第8章 細胞通信

第八章細胞通信CELLCOMMUNICATIONGenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponsesFUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION第一節(jié)基本概念一、幾個容易混淆的概念細胞信號發(fā)放（cellsignaling）細胞通訊（cellcommunication）細胞識別（cellrecognition）信號轉導（signaltransduction）二、細胞信號分子成分：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。特點：①特異；②高效；③可被滅活。類別：脂溶性、水溶性信號分子。Somesignalmolecules第一信使：水溶性信號分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過靶細胞膜，只能經(jīng)膜上的信號轉換機制實現(xiàn)信號傳遞，稱第一信使。第二信使：起信號轉換和放大的作用，如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+。三、受體（receptor）能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子），多為糖蛋白，分子上具有配體結合區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。特點：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。類別：細胞內(nèi)受體和細胞表面受體。細胞對信號的反應不僅取決于其受體的特異性，而且與細胞的固有特征有關。相同信號可產(chǎn)生不同效應：如Ach可引起骨骼肌收縮、心肌收縮頻率降低，唾腺細胞分泌。不同信號可產(chǎn)生相同效應：如腎上腺素、胰高血糖素，促進肝糖原降解而升高血糖。四、蛋白激酶是一類磷酸轉移酶，將ATP的γ磷酸基轉移到底物特定氨基酸殘基上，使蛋白磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。作用：通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性。Proteinkinases五、胞間通信的主要類型（一）細胞間隙連接連接子中央為直徑1.5nm的親水性孔道，允許小分子如Ca2+、cAMP通過。作用：協(xié)同相鄰細胞對外界信號的反應，如可興奮細胞的電耦聯(lián)現(xiàn)象(電緊張突觸)。connexon（二）膜表面分子接觸通訊即細胞識別，如：精子和卵子之間的識別，T與B淋巴細胞間的識別。（三）化學通訊細胞分泌一些化學物質(zhì)（如激素）至細胞外，作為信號分子作用于靶細胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為4類。內(nèi)分泌：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細胞。特點：①低濃度（10-8-10-12M

），②全身性，③長時效。旁分泌：信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：①各類細胞因子；②氣體信號分子。突觸信號發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于靶細胞。自分泌：信號發(fā)放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞。第二節(jié)膜表面受體介導的信號轉導①離子通道型受體；②G蛋白耦聯(lián)型受體；③酶耦聯(lián)的受體。第一類存在于可興奮細胞，后兩類存在于大多數(shù)細胞。Cellsurfacereceptors一、離子通道型受體受體本身為離子通道，即配體門通道。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細胞，信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。分為：陽離子通道，如乙酰膽堿受體；陰離子通道，如γ－氨基丁酸受體。ChemicalsynapseAcetylcholinereceptorThreeconformationoftheacetylcholinereceptorIon-channellinkedreceptorsinneurotransmission二、G蛋白耦聯(lián)型受體7次跨膜蛋白，胞外結構域識別信號分子，胞內(nèi)結構域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。相關信號途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。G-proteinlinkedreceptor三聚體GTP結合蛋白，即，G蛋白：組成：αβγ，α和γ屬脂錨定蛋白。作用：分子開關。α亞基結合GDP失活，結合GTP活化。α也是GTP酶，催化結合的ATP水解，恢復無活性狀態(tài)，其GTP酶活性可被GAP增強。（一）cAMP信號途徑通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP的濃度，將細胞外信號轉變?yōu)榧毎麅?nèi)信號。主要組分：①受體：Rs、Ri②G蛋白：Gs、Gi③腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，終止信號。DegredationofcAMPGs調(diào)節(jié)模型:激素與Rs結合，Rs構象改變，與Gs結合，Gs的α亞基排斥GDP，結合GTP而活化，Gs解離出α和βγ。α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉化為cAMP。βγ亞基復合物可直接激活某些胞內(nèi)靶分子。GTP-bindingregulatoryproteincAMP信號途徑可表示為：激素→受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉錄?；魜y毒素能催化ADP核糖基共價結合到Gs的α亞基上，使α亞基持續(xù)活化，導致患者細胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴重腹瀉而脫水。不同細胞對cAMP信號途徑的反應：在肌肉細胞，1秒鐘內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細胞，需要幾個小時，激活的PKA進入細胞核，將CRE（cAMPresponseelement）結合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關基因的表達。CRE是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。GlycogenbreakdowninskeletalmusclecAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5'TGACGTCA3'Gi調(diào)節(jié)模型①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復合物與游離Gs的α亞基結合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。百日咳毒素抑制Gi的活性。（二）磷脂酰肌醇途徑又稱雙信使途徑。信號分子與G蛋白耦聯(lián)受體結合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成IP3和DAG。InositolphospholipidsignalingMimickedbyionomycinPIP2HydrolysisIP3開啟胞內(nèi)IP3門控鈣通道：Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白，CaM將靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。DAG激活蛋白激酶C：PKC位于細胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時PKC轉位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化。信號的終止：IP3信號：去磷酸化為IP2；磷酸化為IP4

。Ca2+信號：被鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細胞，或被泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DAG信號：被DAG激酶磷酸化為磷脂酸；或被DAG酯酶水解成單酯酰甘油。ControlsonCytosolicCalcium（三）其它G蛋白偶聯(lián)型受體1．化學感受器中的G蛋白氣味分子與受體結合，激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道，引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，形成嗅覺或味覺。2004年Axel和Buck因發(fā)現(xiàn)氣味受體和化學感受器系統(tǒng)的組成而獲諾貝爾生理與醫(yī)學獎。RichardAxelLindaB.Buck2．視覺感受器中的G蛋白黑暗時視桿細胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉通道開放，鈉內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。有光時視紫紅質(zhì)作用于G蛋白，激活磷酸二酯酶，cGMP濃度下降，形成光感受。cGMPinPhotoreception視紫紅質(zhì)為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成。其信號途徑為：光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應。G蛋白偶聯(lián)型受體的鈍化細胞通過受體鈍化適應持續(xù)刺激：①受體失活（receptorinactivation）；②受體隱蔽（receptorsequestration）；③受體下行調(diào)節(jié)（receptordown-regulation）。（四）小G蛋白（SmallGProtein）特點：分子量小，為單體。功能：與Gα類似，起分子開關的作用。類型：Ras、Rho、微管蛋白β亞基。調(diào)節(jié)因子：GEF、GDI、GAP等。三、酶耦聯(lián)型受體

enzymelinkedreceptor定義：本身具有激酶活性；或者可以連接非受體酪氨酸激酶。類別：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④酪氨酸激酶連接的受體、⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑥組氨酸激酶連接的受體（與細菌的趨化性有關）。特點：①單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化和自磷酸化，起動下游信號轉導。（一）受體酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶①胞質(zhì)酪氨酸激酶：如Src、JAK；②核內(nèi)酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；③受體酪氨酸激酶：如EGF受體。相關信號途徑：RAS途徑、PI3K途徑、磷脂酰肌醇途徑。ReceptortyrosinekinasesReceptortyrosinekinases2、信號分子間的識別結構域SH2結構域：介導信號分子與含磷酸酪氨酸的蛋白結合。SH3結構域：介導信號分子與富含脯氨酸的蛋白結合。PH結構域：與PIP2、PIP3、IP3等結合。3、RAS信