呼吸系統(tǒng)藥理

呼吸系統(tǒng)藥理

第一節(jié)平喘藥抑制氣道炎癥及炎癥介質(zhì)是哮喘治療的根本。

平喘藥能緩解和預(yù)防喘息病癥的藥物，主要適應(yīng)證為支氣管哮喘。

1.〔一〕變態(tài)反響已被公認(rèn)的主要Ⅰ型變態(tài)反響?；颊叨酁樘貞?yīng)性體質(zhì)，常伴有其他過(guò)敏性疾病，當(dāng)變應(yīng)原進(jìn)入體內(nèi)刺激機(jī)體后，可合成高滴度的特異性IgE，并結(jié)合于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞外表的高親和性Fcε受體〔FcεR1〕；也能結(jié)合于某些B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、NK細(xì)胞及血小板外表的低親和性Fcε受體〔FcεR2〕。如果過(guò)敏原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與結(jié)合在FcεR上的IgE交聯(lián)，合成并釋放多種活性介質(zhì)，致使支氣管平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。而且炎癥細(xì)胞在介質(zhì)的作用下又可釋放多種介質(zhì)，使氣道炎癥加重。2.根據(jù)過(guò)敏原吸入后哮喘發(fā)生的時(shí)間，可分為速發(fā)型哮喘反響〔IAR〕、遲發(fā)型哮喘反響〔LAR〕和雙相型哮喘反響〔DAR〕。IAR幾乎在吸入過(guò)敏原的同時(shí)立即發(fā)生反響，15～30分鐘達(dá)頂峰，在2小時(shí)左右逐漸恢復(fù)正常。LAR那么起病遲，約6小時(shí)左右發(fā)生，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)天。某些較嚴(yán)重的哮喘患者與遲發(fā)型反響有密切關(guān)系，其臨床病癥重，肺功能受損明顯而持久，常需吸入糖皮質(zhì)激素藥物等治療后恢復(fù)。3.近年來(lái)，LAR的臨床重要性已引起人們的高度重視。有研究說(shuō)明，肥大細(xì)胞脫顆粒反響不是免疫機(jī)制所特有，非免疫性刺激例如運(yùn)動(dòng)、冷空氣、吸入二氧化硫等都可激活肥大細(xì)胞而釋放顆粒?，F(xiàn)認(rèn)為哮喘是一種涉及多種炎癥細(xì)胞相互作用、許多介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的一種慢性炎癥疾病，LAR是由于氣道炎癥反響的結(jié)果，肥大細(xì)胞那么為原發(fā)效應(yīng)細(xì)胞，而嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板等為繼發(fā)效應(yīng)系統(tǒng)，這些細(xì)胞又可釋放大量炎性介質(zhì)，激活氣道靶器官，引起支氣管平滑肌痙攣、微血管滲漏、粘膜水腫、粘液分泌亢進(jìn)的神經(jīng)反響興奮，患者的氣道反響性明顯增高。臨床上單用一般支氣管擴(kuò)張劑不易緩解，而應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和色甘酸鈉吸入治療可預(yù)防LAR的發(fā)生。4.〔二〕氣道炎癥氣道炎癥是近年來(lái)哮喘發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展。支氣管哮喘患者的氣道炎癥是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與，并有50多種炎癥介質(zhì)和25種以上的細(xì)胞因子相互作用的一種氣道慢性非特異性炎癥。氣道炎癥是哮喘患者氣道可逆性阻塞和非特異性支氣管高反響性的重要決定因素。5.肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都有產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的能力，根據(jù)介質(zhì)產(chǎn)生的先后可分為快速釋放性介質(zhì)〔如組胺〕、繼發(fā)產(chǎn)生性介質(zhì)〔PG、LT、PAF等〕和顆粒衍生介質(zhì)〔如肝素〕三類。

6.肥大細(xì)胞是氣道炎癥的主要原發(fā)效應(yīng)細(xì)胞，肥大細(xì)胞激活后，可釋放組胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子〔ECF-A〕、中性粒細(xì)胞趨化因子〔NCF-A〕、LT等介質(zhì)。肺泡巨噬細(xì)胞在始動(dòng)哮喘炎癥中也可能起重要作用，其激活后可釋放TX、PG和血小板活因子〔PAF〕等介質(zhì)。PAF可收縮支氣管和趨化、激活嗜酸粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，誘發(fā)微血管滲出增多，是重要的哮喘炎癥介之一。7.〔三〕氣道高反響性氣道反響性是指氣道對(duì)各種化學(xué)、物理或藥物刺激的收縮反響。氣道高反響性〔AHR〕是指氣道對(duì)正常不引起或僅引起輕度應(yīng)答反響的非抗原性刺激物出現(xiàn)過(guò)度的氣道收縮反響。氣道高反響性是哮喘的重要特征之一。AHR常有家族傾向，受遺傳因素影響，但外因性的作用更為重要。目前普遍認(rèn)為氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反響性最重要的機(jī)制之一。8.〔四〕神經(jīng)因素支氣管的植物神經(jīng)支配很復(fù)雜，除以前所了解的膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外，還存在非腎上腺素能非膽堿能〔NANC〕神經(jīng)系統(tǒng)。支氣管哮喘與β腎上腺素能受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進(jìn)有關(guān)，并可能存在有α-腎上腺素能神經(jīng)的反響性增加。9.NANC抑制神經(jīng)系統(tǒng)是產(chǎn)生氣道平滑肌松弛的主要神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)遞質(zhì)尚未完全說(shuō)明，可能是血管活性腸肽〔VIP〕和〔或〕肽組胺酸甲硫胺酸，而氣道平滑肌的收縮可能與該系統(tǒng)的功能受損有關(guān)。NANC興奮神經(jīng)系統(tǒng)是一種無(wú)髓鞘感覺神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)遞質(zhì)是P物質(zhì)，而該物質(zhì)存在于氣道迷走神經(jīng)化學(xué)敏感性的C類傳入纖維中。當(dāng)氣道上皮損傷后暴露出C纖維傳入神經(jīng)末梢，受炎癥介質(zhì)的刺激，引起局部軸突反射，沿傳入神經(jīng)側(cè)索逆向傳導(dǎo)，并釋放感覺神經(jīng)肽，如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽、降鈣素基因相關(guān)肽，結(jié)果引起支氣管平滑肌收縮、血管通透性增強(qiáng)、粘液分泌增多等。10.近年的研究證明，一氧化氮〔NO〕是人類NANC的主要神經(jīng)遞質(zhì)，而內(nèi)源性NO對(duì)氣道有雙重作用，一方面它可以松弛氣道平滑肌和殺傷病原微生物，在氣道平滑肌張力調(diào)節(jié)和肺部免疫防御中發(fā)揮重要作用；另一方面局部大量NO產(chǎn)生又可加重氣道組織損害而誘發(fā)AHR，其作用可因局部組織濃度及靶部位不同而異，調(diào)節(jié)氣道NO的生成可能有益于哮喘治療。11.氣道的根本病理改變?yōu)榉蚀蠹?xì)胞、肺巨噬細(xì)胞、啫酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。氣道粘膜上組織水腫，微血管通透性增加，支氣管內(nèi)分泌物貯留，支氣管平滑肌痙攣，纖毛上皮剝離，基底膜露出，杯狀細(xì)胞增殖及支氣管分泌物增加等病理改變，稱之為慢性剝脫性嗜酸細(xì)胞性支氣管炎。上述的改變可隨氣道炎癥的程度而發(fā)生變化。假設(shè)哮喘長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，那么可進(jìn)入氣道不可逆性狹窄階段，主要表現(xiàn)為支氣管平滑肌的肌層肥厚，氣道上皮細(xì)胞下的纖維化等的致氣道重建，及周圍肺組織對(duì)氣道的支持作用消失12.臨床表現(xiàn)典型的支氣管哮喘，發(fā)作前有先兆病癥如打噴嚏、流涕、咳嗽、胸悶等，如不及時(shí)處理，可因支氣管阻塞加重而出現(xiàn)哮喘，嚴(yán)重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出現(xiàn)紫紺等。但一般可自行或用自行或用平喘藥物等治療后緩解。某些患者在緩解數(shù)小時(shí)后可再次發(fā)作，甚至導(dǎo)致哮喘持續(xù)狀態(tài)。13.此外，在臨床上還存在非典型表現(xiàn)的哮喘。如咳嗽變異型哮喘，患者在無(wú)明顯誘因咳嗽2個(gè)月以上，夜間及凌晨常發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、冷空氣等誘發(fā)加重，氣道反響性測(cè)定存在有高反響性，抗生素或鎮(zhèn)咳、祛痰藥治療無(wú)效，使用支氣管解痙劑或皮質(zhì)激素有效，但需排除引起咳嗽的其他疾病。14.1β腎上腺素受體沖動(dòng)藥〔非選擇性；β2受體沖動(dòng)藥〕2茶堿類3M-膽堿受體拮抗藥4過(guò)敏介質(zhì)阻釋劑5糖皮質(zhì)激素15.一、腎上腺素受體沖動(dòng)藥本類藥物因沖動(dòng)?受體，激活腺苷酸環(huán)化酶而增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度．從而使平滑肌松弛。對(duì)各種刺激引起支氣管平滑肌痙攣有強(qiáng)大的舒張作用。也能抑制肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏介質(zhì)，可預(yù)防過(guò)敏性哮喘的發(fā)作。還能抑制中性粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，減少滲出，減輕水腫，促進(jìn)粘液分解和纖毛運(yùn)動(dòng)，有利于哮喘的治療。16.長(zhǎng)期應(yīng)用可使支氣管平滑肌細(xì)胞?2受體減少，對(duì)各種刺激反響性增高，發(fā)作加重。目前主要開展對(duì)?2受體有高度選擇性的藥物，并以吸入給藥，用于哮喘急性發(fā)作治療和發(fā)作前預(yù)防用17.?2受體沖動(dòng)劑本類藥物對(duì)?2受體有較強(qiáng)選擇性，對(duì)?1受體無(wú)作用?？诜行?。采用吸入給藥法幾乎無(wú)心血管系統(tǒng)不良反響。但劑量過(guò)大．仍可引起心悸、頭暈、手指震顫等。臨床常用的有：沙丁胺醇(salbutamol，舒喘靈)對(duì)?2受體作用強(qiáng)于?1受體，有較高的呼吸道選擇性，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素的1／10。適用于夜間哮喘發(fā)作。18.克倫特羅(clenbuterol，氨哮素)為強(qiáng)效選擇性?2受體沖動(dòng)劑．松弛支氣管平滑肌作用為沙丁胺醇的100倍，哮喘患者每次口服本品30ug，可明顯增加每秒肺活量和最大呼氣流速，降低氣道阻力。本品對(duì)心血管系統(tǒng)影響較少，尚有增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)痰液排出以及較強(qiáng)的抗過(guò)敏作用。19.福莫特羅(formoterol)和沙美特羅(salmeterol)均為長(zhǎng)效選擇性?2受體沖動(dòng)藥，作用強(qiáng)而持久。在具有優(yōu)良的呼吸道選擇性的同時(shí)，還具有抗炎、抗過(guò)敏作用及肺水腫抑制作用〔抑制毛細(xì)血管通透性的增加〕，用于治療支氣管哮喘等慢性閉塞性肺部疾病。20.特布他林(tertaline，叔丁喘寧)

作用與沙丁胺醇相似，既可口服，又可注射，是選擇作用于?2受體藥中唯一能作皮下注射的藥物。21.非選擇性?受體沖動(dòng)藥腎上腺素(adrenaline)對(duì)ɑ和?受體都有強(qiáng)大沖動(dòng)作用。舒張支氣管主要由于沖動(dòng)?受體。ɑ受體沖動(dòng)可使支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫，有利氣道暢通。但ɑ受體沖動(dòng)也收縮氣道平滑肌，并使肥大細(xì)胞釋放活性物質(zhì)，有不利影響。本藥僅作皮下注射，以緩解支氣管哮喘急性發(fā)作。22.異丙腎上腺素(isoprenaline，喘息定)選擇作用于?受體，對(duì)?1和?2受體無(wú)選擇性。平喘作用強(qiáng)大，可吸入給藥。但心率增快、心悸、肌震顫等不良反響較多。對(duì)有嚴(yán)重缺氧或劑量太大的易致心律失常，甚至心室顫抖、突然死亡。麻黃堿(ephedrine)作用與腎上腺素相似，但緩慢、溫和、持久。輕癥哮喘和預(yù)防哮喘發(fā)作。23.二、茶堿類茶堿(theophylline)能松弛平滑肌，興奮心肌，興奮中樞，并有利尿作用。其松弛平滑肌的作用對(duì)處于痙攣狀態(tài)的支氣管更為突出。對(duì)急、慢性哮喘，不管口服、注射或直腸給藥，均有療效。對(duì)喘息型支氣管炎，由于它能興奮骨骼肌，可增強(qiáng)呼吸肌收縮力和減輕患者呼吸肌疲勞的感覺。24.松弛呼吸道平滑的作用機(jī)制：抑制磷酸二酯酶，提高cAMP的含量；抑制過(guò)敏性介質(zhì)釋放，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+，減輕炎性反響；促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素類物質(zhì)的釋放4阻斷腺苷受體。25.近年研究證明茶堿抑制白介素-5(IL-5)介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞聚積，能降低抗原和絲裂原刺激T細(xì)胞增殖，可減少炎癥細(xì)胞向支氣管浸潤(rùn)，具有抗炎作用。茶堿的平安范圍較小，尤其是靜脈注射太快易引起心律失常、血壓驟降、興奮不安甚至驚厥。

26.茶堿難溶于水，為提高水活性，制成復(fù)鹽為氨茶堿(aminophylline)、膽茶堿〔chonophylline〕或衍生物二羥丙茶堿〔diprophylline，喘定〕等供臨床應(yīng)用。27.三、M膽堿受體阻斷藥各種刺激引起內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放在誘發(fā)哮喘中有重要作用。M膽堿受體阻斷那么能阻斷乙酰膽堿作用，可用于治療哮喘。異丙基阿托品(ipratropium)，吸入給藥很少吸收。有明顯擴(kuò)張支氣管作用。主要用于喘息型慢性支氣管炎。28.四、過(guò)敏介質(zhì)阻釋劑1.肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥色甘酸鈉(sodiumcromoglicate，咽泰)無(wú)松弛支氣管及其他平滑肌的作用，也沒有對(duì)抗組胺或白三烯等過(guò)敏介質(zhì)的作用。但在接觸抗原前用藥，可預(yù)防I型變態(tài)反響所致的哮喘，也能預(yù)防運(yùn)動(dòng)或其他刺激所致的哮喘。29.作用機(jī)制A穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，阻釋過(guò)敏介質(zhì)；B抑制P物質(zhì)、神經(jīng)激肽誘導(dǎo)的氣管平滑肌痙攣；C降低哮喘病人的敏感性。

30.體內(nèi)過(guò)程：口服吸收僅1％，治療支氣管哮喘主要用其微粒粉末吸入給藥。臨床應(yīng)用：主要用于支氣管哮喘的預(yù)防性治療。能防止變態(tài)反響或運(yùn)動(dòng)引起的速發(fā)和遲發(fā)性哮喘反響。不良反響：毒性很低。少數(shù)患者因粉末的刺激可引起嗆咳、氣急，甚至誘發(fā)哮喘。31.H1受體拮抗藥酮替酚〔ketotifen〕作用：拮抗組胺、5-HT等過(guò)敏物質(zhì)引起的支氣管平滑肌痙孿、小血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加、局限性水腫；H1受體阻斷作用。

32.3.白三烯調(diào)節(jié)藥CysLT1拮抗劑扎魯司特(zafirlukast)/孟魯司特(montelukast)/普侖司特(pranlukast)5-LOX抑制劑齊留通〔zileuton〕輕、中度慢性哮喘的預(yù)防及治療,嚴(yán)重哮喘病人的輔助治療。

33.五、腎上腺皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。這一作用與其抗炎和抗過(guò)敏作用有關(guān)。

34.倍氯米松(beclomethasone，必可酮)地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松強(qiáng)百倍。氣霧吸入，直接作用于氣道發(fā)生作用．能取得滿意療效，且無(wú)全身不良反響。長(zhǎng)期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)功能。本品起效較慢，故不能用于急性發(fā)作的搶救。長(zhǎng)期吸入，可發(fā)生口腔霉菌感染，宜多漱口。35.

第二節(jié)祛痰藥

能使痰液變稀易于排出的藥物稱祛痰藥。乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，痰易凈)

性質(zhì)不穩(wěn)定，吸入后能與粘蛋白雙硫鍵結(jié)合，使之裂解,從而降低痰的粘滯性，易于咳出。

36.本卷須知：1．本品可與異丙基腎上腺素等支氣管擴(kuò)張藥合用，不但對(duì)抗副作用，還能增強(qiáng)療效，并有利于痰液排2．不宜與抗菌素類混合使用，因其可使后者失效；也不可與大多數(shù)金屬、橡皮及氧氣與氧化劑等配伍3．有嚴(yán)重呼吸功能不全的老年患者或哮喘病患者4．有嗆咳、惡心，嘔吐、支氣管痙攣等，偶可引起咯血。37.溴己新〔bromhexine，溴己胺，必消痰，必嗽平〕

粘液調(diào)節(jié)劑，其粘痰溶解作用較弱，主要作用于氣管、支氣管粘膜腺體的粘液產(chǎn)生細(xì)胞，使之分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，并因此使氣管、支氣管分泌的流變學(xué)特性恢復(fù)正常，粘痰減少，痰液稀釋易于咯出。其祛痰作用尚與促進(jìn)次呼吸道粘膜的纖毛運(yùn)動(dòng)及具有惡心性祛痰作用有關(guān)。主要用于慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、矽肺等有白色粘痰又不易咯出的串者。膿性痰患者需加用抗生素控制感染。

38.氯化銨(ammoniumchoride)口服對(duì)胃粘膜產(chǎn)生局部刺激作用，反射性地引起呼吸道腺體的分泌，使痰液變稀，易于咳出。酸化體液、尿液，利尿。同時(shí)氯離子置換重碳酸離子，中和體內(nèi)過(guò)量的堿從而糾正代謝性堿血癥。

39.

第三節(jié)鎮(zhèn)

咳

藥

鎮(zhèn)咳藥可作用于中樞，抑制延腦咳嗽中樞；也可作用于外周，抑制咳嗽反射中的感受器和傳入神經(jīng)纖維的末梢。40.可待因(codeine)

為阿片生物堿之一。與嗎啡相似，