藥物新劑型與新技術(shù)

藥物新劑型與新技術(shù)

1藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024第三章膠束、納米乳、亞微乳與復(fù)乳的制備技術(shù)

第一節(jié)常用乳化劑、助乳化劑與乳化設(shè)備

第二節(jié)膠束

第三節(jié)納米乳與亞微乳的制備技術(shù)

第四節(jié)復(fù)乳

第五節(jié)其它

2藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024常用乳化劑、助乳化劑與乳化設(shè)備一、常用乳化劑二、常用助乳化劑三、乳化設(shè)備3藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024第一節(jié)常用乳化劑、助乳化劑與乳化設(shè)備天然乳化劑合成乳化劑混合乳化劑常用助乳化劑4藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024天然乳化劑 天然乳化劑包括糖類的阿拉伯膠，明膠，白蛋白和酪蛋白，大豆磷脂，軟磷脂及膽固醇等。這些天然乳化劑降低界面張力的能力不強(qiáng)，但他們易行成高分子膜而使乳滴穩(wěn)定。明膠及其他蛋白質(zhì)類乳化劑的帶電狀況受溶液pH影響，在其等電點(diǎn)時(shí)穩(wěn)定性最小。5藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024天然乳化劑 天然乳化劑的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)毒，價(jià)廉，缺點(diǎn)是一般都存在批與批之間的差異，對(duì)大量生產(chǎn)很不利，其產(chǎn)品的差異可能在生產(chǎn)的時(shí)候不顯著，但幾個(gè)月之后進(jìn)明顯了。 豬制品不被某些宗教信仰者所接受，牛制品可能有瘋牛病的危險(xiǎn)，另外有許多都可能受微生物的污染。6藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024合成乳化劑合成乳化劑品種較多，分為離子型和非離子型兩大類，藥劑學(xué)中常用非離子型乳化劑，因其毒性較低。7藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024非離子型乳化劑脂肪酸山梨坦與聚山梨酯聚氧乙烯脂肪醇醚類聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物脂肪酸山梨坦80與據(jù)山梨酯80已用于制備胰島素復(fù)乳和氟尿嘧啶復(fù)乳等。此類共聚物中聚氧乙烯部分增加，則其水溶性增加，聚氧丙烯部分增加，則其水溶性下降，隨聚氧乙烯和聚丙乙烯聚合度不同，可分為液態(tài)，半固態(tài)和固態(tài)，分別用字母L、P、F來(lái)表示。商品名為Brij，親水性，該類中的平平加，系非離子型O/W型乳化劑，為白色膏狀物，易溶于水，有良好的乳化、分散性能，性質(zhì)穩(wěn)定，耐酸、堿、熱、硬水、金屬鹽。其用量一般為油相重量的5%-10%（一般攪拌）2%-5%（高速攪拌），不宜與某些羥基酸或羧酸類藥物配伍。8藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024混合乳化劑為了調(diào)整乳化劑的HLB值，常用混合乳化劑，混合乳化劑的HLB值有加合性。將質(zhì)量為Wa的乳化劑a與質(zhì)量為Wb的乳化劑b組成混合型乳化劑，則由下式可求得：

HLBab=（HLBaWa+HLBbWb）/(Wa+Wb)9藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024混合乳化劑 如果混合乳化劑是由兩種以上的乳化劑組成，其HLB值亦可由類似上式的計(jì)算方法得到，這種方法還可用于配制一定HLB值的混合型乳化劑，以適應(yīng)特定乳劑的需要。10藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024混合乳化劑

HLB值僅是確定乳化劑的親水、親油作用相對(duì)大小的一種經(jīng)驗(yàn)方法，用來(lái)指導(dǎo)乳化劑的制備，石油一定局限性的。乳化劑的其他性質(zhì)，加在界面上的分子締合反應(yīng)，與溶液中其他組分的締合作用等，也會(huì)影響乳化劑的形成。11藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024常用助乳化劑

助乳化劑可以調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴。 常用的助乳化劑有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸單辛酯的鈉鹽、甘氨膽酸鈉、脂肪鈉等。12藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024乳化設(shè)備 乳化時(shí)通常必須靠外力作用，然后乳化劑再使乳滴穩(wěn)定。使用不同的設(shè)備可以得到粒徑不同的乳劑，粒徑還會(huì)因操作不同而變化。13藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024乳化設(shè)備不同乳化設(shè)備可以制成不同粒徑的乳劑1攪拌2膠體磨3超聲波4高速攪拌器5兩部高壓乳化劑

14藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024乳化設(shè)備超聲波乳化器以超聲波作為乳化能源，乳化時(shí)間短，但因能量大，可引起藥物的分散失效，也可能帶來(lái)金屬污染。電動(dòng)攪拌器轉(zhuǎn)速一般為1000r/min以下，制得的普通乳徑范圍較寬。高壓乳勻機(jī)高速攪拌器利用產(chǎn)生的剪切力與與擊碎力使液滴分散，在一定范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速越高，攪拌時(shí)間越長(zhǎng)，乳滴越小。操作室應(yīng)盡量避免起泡。膠體磨依靠轉(zhuǎn)子與定子之間產(chǎn)生的高速剪切力使液滴分散，可用于制備粘度較大的乳劑。使液體通過(guò)狹縫產(chǎn)生較為均勻的分散力，形成較小的乳滴，制得的乳滴粒徑較為均勻。15藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024膠束概述膠束的形成膠束的增溶作用膠束的一般制備方法作為藥物載體的聚合物膠束16藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024膠束膠束是膠體分散體中的一種，屬于締合膠體，自20世紀(jì)70年代以來(lái)，由于膠束在石油工業(yè)，紡織業(yè)和農(nóng)業(yè)方面的廣泛應(yīng)用，研究逐漸增多。膠束在藥學(xué)中起初用于藥物的增溶，近年也用于給藥系統(tǒng)的載體。17藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024概論

膠束可以作為給藥系統(tǒng)，用于提高穩(wěn)定性，延緩釋放，和具有靶向性。 表面活性劑分子締合形成膠束時(shí)的最低濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）。

在一定溫度下，不同表面活性劑的CMC不同，形成膠束的分子締合數(shù)也不同。 形成膠束的最低的溫度稱為臨界膠束溫度（CMT），高于此溫度膠束將解締合成為單體。18藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024概論影響臨界膠束濃度的因素 表面活性劑的結(jié)構(gòu)不同，溶液的CMC值就不同，通常結(jié)構(gòu)相似的表面活性劑，烴基的碳鏈增長(zhǎng)，CMC值明顯降低，親水基鏈增長(zhǎng)CMC值僅略有增加，親水/疏水比例固定時(shí)，三嵌段比二嵌段共聚物的CMC值高。19藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024概論

當(dāng)兩親性分子遇到選擇性溶劑時(shí)，便可能形成膠束。通常使用的選擇性溶劑是水，當(dāng)表面活性劑在水溶液中的溶解度很小時(shí)，基本上進(jìn)分布在表面，溶液內(nèi)部?jī)H有個(gè)別分子，濃度達(dá)到CMC后表面分子飽和，濃度大于CMC時(shí)，表面活性劑分子急劇進(jìn)入溶液內(nèi)部，由于水分子間強(qiáng)大的偶極引力，使表面活性劑受到排斥，而其疏水部分相互靠近，吸引產(chǎn)生締合，自發(fā)形成膠束。20藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024膠束的增溶作用

形成膠束能增加難溶性物質(zhì)的溶解度而產(chǎn)生的膠束增溶作用，是表面活性劑水溶液濃度達(dá)到CMC后的重要特性，能夠產(chǎn)生增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑。

21藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024膠束添加物的影響增溶劑的種類增溶質(zhì)的性質(zhì)溫度的影響種類、用量及加入方法影響增溶量的因素22藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024影響增溶量的因素增溶劑的種類 一般規(guī)律是CMC值越小及膠束分子締合數(shù)越大，則增溶效果越強(qiáng)，同系物碳鏈越長(zhǎng)，其膠束體積越大，其增溶量也越大。疏水鏈有分枝的和有不飽和結(jié)構(gòu)的，其增溶效果越弱。23藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024影響增溶量的因素增溶質(zhì)的性質(zhì) 用于藥物的增溶時(shí)，增溶質(zhì)即是藥物。在增溶劑種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量越大，增溶量越小。分子量越大，體積也越大，膠束所能容納的藥物量自然也越少。但總的來(lái)說(shuō)，對(duì)藥物的增溶作用的普遍適用的規(guī)律還不多。24藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024影響增溶量的因素溫度的影響 一般溫度的影響，因增溶劑種類及藥物的不同而異。對(duì)非離子型表面活性劑，通常升高溫度使膠束的體積增大，可明顯的增大非極性或弱極性藥物的增溶量。對(duì)離子型表面活性劑，溫度升高非極性或弱極性藥物的增溶量也略微增大，但溫度高過(guò)Krafft點(diǎn)后溶解度急劇增加而不利于膠束的形成。25藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024影響增溶量的因素增溶劑的種類、用量及加入方法 增長(zhǎng)表面活性劑疏水段的長(zhǎng)度將提高疏水藥物的增溶量。增溶系統(tǒng)是溶劑、增溶劑和增溶質(zhì)組成的三元系統(tǒng)，三者的用量比例適當(dāng)，可得澄明水溶液，加水稀釋仍保持澄明，否則相反。 而實(shí)際增溶時(shí)，增溶劑的加入方法不同，增溶的效果也不同。26藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024影響增溶量的因素添加物的影響 各種類型的添加物都能改變膠束的增溶作用，由于存在共溶質(zhì)效應(yīng)，及同時(shí)加入膠束系統(tǒng)的各種溶質(zhì)之間的相互作用的效應(yīng)，競(jìng)爭(zhēng)膠束中增溶位點(diǎn)是其中的主要影響因素。分為無(wú)機(jī)物和有機(jī)物兩種。27藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024膠束的一般制備法物理包裹法此法較為常用主要分為自組裝溶劑蒸發(fā)法、透析法、和乳化法。化學(xué)結(jié)合法 利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所制得藥物膠束，可以有效避免腎排泄及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，提高生物利用度。28藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024概述納米乳的制備靜脈注射用納米乳的制備藥物的分配、釋放與吸收質(zhì)量評(píng)價(jià)納米乳與亞微乳的制備技術(shù)29藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024概述 納米乳通常是粒徑為10-100nm

的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，呈透明或半透明，其乳滴多為球形，大小比較均勻，經(jīng)熱壓滅菌或離心液不能使之分層，通常屬于熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。膠束的疏水核芯可以包裹藥物，這種膠束有時(shí)又稱為納米乳或納米粒。30藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024概述納米乳與亞微乳都可以作為藥物的載體，目前在藥劑學(xué)的臨床應(yīng)用還不太多，但研究工作已相當(dāng)深入和廣泛。納米乳由于需要乳化劑的乳化劑的量比較大，如何選擇毒性低的乳化劑、降低乳化劑的用量，從而降低納米乳的毒性，是目前探討的問(wèn)題之一。在利用相圖研究納米乳的組成時(shí)，采用改良三角形相圖法，找出最佳組成比，可以減少乳化劑的用量。31藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024概述納米乳近年愈來(lái)愈收到重視，主演作用于藥物的膠體性載體。其主要優(yōu)點(diǎn)是毒性小、安全性高，高壓乳化法易于大生產(chǎn)。其他優(yōu)點(diǎn)還有課增大難溶于水的藥物的增溶性、提高易水解藥物的穩(wěn)定性，也可作為緩釋藥物給藥系統(tǒng)或靶向給藥系統(tǒng)。32藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024納米乳的制備形成條件 需要大量的乳化劑：納米乳的乳滴小，界面大，需要更多的乳化劑才能成乳。 需要加入助乳化劑：助乳化劑可以插入到乳化劑界面中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。33藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024納米乳的制備制備納米乳的步驟

確定處方配制納米乳34藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024靜脈注射用納米乳的制備作為胃腸外給藥的載體，亞微乳的特點(diǎn)包括：提高藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收、使藥物緩釋、控制或具有靶向性。35藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024靜脈注射用納米乳的制備溶入水相或油相用組織搗碎機(jī)值得粗乳冷卻至20℃以下，再用兩部高壓乳勻機(jī)乳化調(diào)節(jié)pH值，過(guò)濾除粗乳滴與碎片，進(jìn)一步保證靜注用亞微乳的質(zhì)量制備過(guò)程36藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024藥物的分配、釋放與吸收藥物在油、水兩相中有一定的分配系數(shù)，因此在納米乳或亞微乳的兩相中也有一定的分配。了解藥物的分配對(duì)其制備和藥物的釋放，均有一定意義。要測(cè)定藥物在油相和水相中的分配系數(shù)D,可以將藥物至于水、油兩相混合系統(tǒng)中，經(jīng)振蕩達(dá)到平衡，由兩相的藥物濃度比，即可求得D.37藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024藥物的吸收ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.Textinhere納米乳從中央室向周邊室注射慢的多，而其從中央室往周邊室的運(yùn)轉(zhuǎn)很快，在中央室的濃度很低，消除也較少，納米乳的AU較大而CL較小，說(shuō)明延長(zhǎng)了體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。注射用釋藥及吸收特性藥物的精辟吸收收到對(duì)擴(kuò)散起障礙作用的角質(zhì)層的限制，納米乳因其透氣性強(qiáng)，其制劑常用于經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮吸收納米乳溶液服用后吸收較快，通常12h服用一次，血藥濃度低谷時(shí)器官的排斥的可能性增大，加大藥量又會(huì)帶來(lái)毒性?？诜?8藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024質(zhì)量評(píng)價(jià)乳滴粒徑及其分布 乳滴粒徑是靜脈注射用納米乳或亞微乳的重要質(zhì)量指標(biāo)之一。通常，靜脈注射用亞微乳的乳滴應(yīng)不造成毛細(xì)血管阻塞或肺栓塞。39藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024質(zhì)量評(píng)價(jià)測(cè)定乳滴粒徑的方法（1）電鏡法：透射電鏡（TEM）法 掃描電鏡（SEM）法

TEM冷凍碎裂法（2）其它方法：光子相關(guān)光譜法 激光衍射測(cè)定法40藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024質(zhì)量評(píng)價(jià)藥物的含量 納米乳或亞微乳中藥物含量的測(cè)定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則，主要是使藥物最大限度的溶解在其中，而最少溶解其它材料，溶劑本身也不應(yīng)干擾測(cè)定。41藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024質(zhì)量評(píng)價(jià)穩(wěn)定性 目前還沒(méi)有評(píng)價(jià)納米乳或亞微乳穩(wěn)定性的完善的方法。 亞微乳在熱力學(xué)上通常是不穩(wěn)定的，在制備過(guò)程及貯存中乳滴都有增大的傾向。評(píng)價(jià)器穩(wěn)定性事決定其貯存期的基本因素。42藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024質(zhì)量評(píng)價(jià)物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性的高低主要通過(guò)粒徑的變化來(lái)考察，除直接測(cè)定粒徑變化外，還有以下方法：濁度法離心分光光度計(jì)法計(jì)算法43藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024質(zhì)量評(píng)價(jià)化學(xué)穩(wěn)定性 目前尚無(wú)完善標(biāo)準(zhǔn)，大致應(yīng)包括： （1）pH值：亞微乳的主要降解途徑是其中的磷脂及甘油三酯的水解，從而引起的pH降低。 （2）藥物含量：藥物可因氧化、水解、光解等化學(xué)反應(yīng)而變化，也因乳化劑形成膠束的催化作用而加速分解。

44藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024復(fù)乳概述復(fù)乳的形成以及類型復(fù)乳的制備技術(shù)復(fù)乳的物理性質(zhì)藥物的釋放質(zhì)量評(píng)價(jià)45藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024一、概述（一）定義復(fù)乳也稱二級(jí)乳是由初乳進(jìn)一步乳化而成的復(fù)合型乳劑，通常有W/O/W型和W/O型復(fù)合乳滴粒徑一般在50μm以下。（二）應(yīng)用進(jìn)展復(fù)乳的特點(diǎn)是具有兩層或多層液體乳膜結(jié)構(gòu)，故可更有效的控制藥物的擴(kuò)散速率，因此藥物做成復(fù)乳后，可以緩釋或控釋，起到藥庫(kù)的作用復(fù)乳可以口服也可注射，通常外水相得W/O/W型復(fù)乳可用于肌肉內(nèi)注射或靜脈注射，外油相的O/W/O型復(fù)乳只可用于肌內(nèi)、皮下或腹腔注射，此外復(fù)乳還用于微囊化工藝中，如復(fù)乳包囊法。46藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024二、復(fù)乳的形成及類型

初乳進(jìn)一步乳化，可形成W/O/W型（O/W/O型）的復(fù)乳，形成的油滴中有一個(gè)或多個(gè)微水珠，水珠和油滴外都各有一層乳化膜，見右圖，因此，復(fù)乳形成的過(guò)程就是兩次普通乳形成的過(guò)程。47藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024二、復(fù)乳的形成及類型

W/O/W依次叫內(nèi)水相、油相和外水相，內(nèi)外水相的組成可以相同，叫二組份二級(jí)乳，如組成不同則叫三組份二級(jí)乳,可用W1/O/W2表示，同樣，也可有O/W/O型的二組份二級(jí)乳及O1/W/O2型的三組份二級(jí)乳，目前研究較多的是W/O/W型復(fù)乳。 W/O/W型復(fù)乳又可分為3種類型，即A型、B型、C型。 A型，油滴中基本只含一個(gè)較大的水珠，這種油滴較?。籅型，油滴基本都含有數(shù)目不太多的微水珠，這種油滴較大，而其中的水珠比A型的小，水珠之間有明顯距離；C型，油滴基本都含較多的、大小不等的水珠他們擁擠在一起二無(wú)法分辨，通常僅能對(duì)油滴進(jìn)行研究。三種類型中以B型穩(wěn)定性最好。48藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)（一）制備條件和方法 對(duì)復(fù)乳進(jìn)行有目的的制備和研究開始于20世紀(jì)60年代中期，同時(shí)或分步加入兩種乳化劑（分別為親油性及親水性），乳化劑的用量和比例恰當(dāng)，且采用適當(dāng)?shù)娜榛夹g(shù)，可以或直接得到W/O/W型復(fù)乳，此為一步法，一步法操作簡(jiǎn)但不易控制，通常多用二步法。 文獻(xiàn)常引用的是Matsumoto等（1976）的經(jīng)典方法，即用油溶性的非離子型乳化劑Ⅰ先制得W/O初乳，再用水溶性的非離子型乳化劑Ⅱ的水溶液與初乳制得W/O/W型初乳。由二步法制得的復(fù)乳不僅比較穩(wěn)定，而且W1與W2中的藥物含量可根據(jù)釋藥要求進(jìn)行調(diào)整，用相反的操作可制備O/W/O型復(fù)乳。49藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)

(二）影響成乳的因素1.油相的選擇 在藥劑學(xué)中常用的油均可用于制備復(fù)乳，如液狀石蠟、長(zhǎng)鏈脂肪酸、橄欖油、精制豆油、花生油、芝麻油等植物油，還可用于它們的混合物。 油相對(duì)復(fù)乳的穩(wěn)定性及釋藥特性關(guān)系很大，尤其是油相的黏度，黏度太高或太低均不能得到理想的復(fù)乳。油的黏度在0.05～0.12Pa·s范圍內(nèi)可制得粒徑適宜、具塑性流體性質(zhì)、穩(wěn)定性高的復(fù)乳。液狀石蠟（黏度0.05Pa·s）無(wú)臭、價(jià)廉，形成的復(fù)乳易傾倒，作口服復(fù)乳的油相比較適宜。注射用油（黏度0.12Pa·s）也可做成復(fù)乳。50藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)

2.乳化劑的影響 離子型或非離子型的乳化劑雖都可以使用，但非離子型乳化劑通常毒性都較小，且非離子型乳化劑比離子型乳化劑有較高的產(chǎn)率，它們有不易與離子化合物反應(yīng)，故非離子型乳化劑常用于制備復(fù)乳。

(1)HLB值的影響 在制備水/肉豆蔻酸異丙酯/水復(fù)乳時(shí)，研究了乳化劑Ⅰ和Ⅱ的HLB值的影響。初乳由油47.5%和HLB值為2～8、由脂肪酸山梨坦85（HLB1.8）+脂肪酸山梨坦20（HLB8.6）以不同比例混合成的六組乳化劑Ⅰ2.5%組成，以分層的程度作為不穩(wěn)定的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)混合乳化劑HLB值為4.5時(shí)，所得的初乳最穩(wěn)定，故用HLB值為4.5的乳化劑Ⅰ制備初乳。再用HLB值為6～16、由脂肪酸山梨坦80（HLB4.3）和聚山梨酯80（HLB15.0）以不同比例混合成的8組乳化劑Ⅱ（做成外水相，體積與初乳相等）制備W/O/W型復(fù)乳，發(fā)現(xiàn)HLB值為6.5最穩(wěn)定。51藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)（2）復(fù)乳乳滴的結(jié)構(gòu) Florence等（1982）實(shí)驗(yàn)表明，W/O/W型復(fù)乳乳滴結(jié)構(gòu)取決于乳化劑Ⅱ的性質(zhì)。用乳化劑Ⅰ脂肪酸山梨坦802.5%、水50%、肉豆蔻酸異丙酯47.5%作為初乳出發(fā)，用不同的非離子型親水性表面活性劑作為乳化劑Ⅱ，制得A、B、C三種類型的W/O/W型復(fù)乳。這三類復(fù)乳的結(jié)構(gòu)是：A型復(fù)乳由小復(fù)乳滴組成（平均直徑8.6μm），其中82%僅含一個(gè)微水珠（平均直徑3.3μm）；B型復(fù)乳由較大的復(fù)乳滴組成（平均粒徑19μm），其中含較小但更多的微水珠（平均粒徑2.2μm）；C型復(fù)乳由很大的復(fù)乳滴組成（平均粒徑25μm），其中含數(shù)目眾多的、靠近成團(tuán)而難以分辨的微水珠，可認(rèn)為，C型復(fù)乳中的乳滴（初乳）是絮凝狀的W/O型乳劑。52藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)

(3)乳化劑的用量所用乳化劑在該相中一般占1%～10%，太少乳劑的穩(wěn)定性差，增大乳化劑Ⅰ的用量雖可增大黏度，增大乳化劑Ⅱ的用量也可減少分層，但增大乳化劑的用量都會(huì)提高毒性。在固定相種類和相體積分?jǐn)?shù)（如50%）的條件下，可繪制水-乳化劑Ⅰ-乳化劑Ⅱ三元相圖，初步確定乳化劑用量，見右圖。53藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)

3.相體積分?jǐn)?shù)Davis等（1983）在油相中有12%乳化劑Ⅰ（由10%脂肪酸山梨坦80與2%聚山梨酯80組成)的條件下發(fā)現(xiàn)，W/O型初乳中水的相體積分?jǐn)?shù)φW/O愈大，復(fù)乳的產(chǎn)率愈低；二而復(fù)乳中初乳占的相體積分?jǐn)?shù)φW/O/W增大時(shí)，復(fù)乳的產(chǎn)率開始有不同程度的提高，到φW/O/W為0.3-0.7時(shí)，產(chǎn)率保持基本不變。Matsumoto等（1976）發(fā)現(xiàn)，在乳化劑Ⅰ的用量很高的實(shí)驗(yàn)條件下，φW/O增大，對(duì)W/O/W型復(fù)乳的產(chǎn)率影響不大，但當(dāng)φW/O0.64且φW/O/W從0.1增大至0.5時(shí)，復(fù)乳的產(chǎn)率從57%升高至95%（即內(nèi)水相得外溢減少），此后相體積分?jǐn)?shù)在增大，產(chǎn)率基本不變，所以內(nèi)水相的外溢不是由于油滴的合并鎖引起的，而是由于微水珠外的油膜破裂，因?yàn)槿绻怯捎谟偷蔚暮喜?，則產(chǎn)率應(yīng)隨φW/O/W的增大而降低。54藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)

4.攪拌速率和攪拌時(shí)間采用二步法制備W/O/W型復(fù)乳，成乳時(shí)應(yīng)注意攪拌速率及攪拌時(shí)間。第一步加入溶液宜慢，攪拌速率應(yīng)稍大于第二步，但也不應(yīng)激烈，否則會(huì)引起乳滴的破裂。第一步制備W/O型初乳較容易，如將水相加到含有油溶性乳化劑的油相中并適當(dāng)攪拌即得。但第二步由W/O型初乳制備W/O/W型復(fù)乳可能會(huì)遇到問(wèn)題，當(dāng)把W/O型初乳加到含有水溶性乳化劑的水相并加以攪拌時(shí)，W/O型乳滴（即含微水珠的油滴）分散到水相中去的同時(shí)，油滴可能部分破裂，內(nèi)外水相就會(huì)合并，這樣有的油滴中就會(huì)減少內(nèi)水相，攪拌過(guò)久或過(guò)猛，這種情況就更嚴(yán)重。因此，第二步時(shí)應(yīng)避免使用高速或長(zhǎng)時(shí)間的攪拌，即使僅用手搖動(dòng)，也難完全避免內(nèi)水相的外溢損失。55藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)

5.超聲的影響超聲處理容易破壞復(fù)乳，通常僅用于制備初乳。如鹽酸川芎嗪的W/O/W型復(fù)乳，見下圖，第一步用超聲5min制成初乳（a），第二步由初乳攪拌制成復(fù)乳（b），再經(jīng)超聲處理1min，復(fù)乳乳滴多數(shù)被破壞（c）。56藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)6.包封的藥物性質(zhì) 表面活性的或能與表面活性劑反應(yīng)的藥物可降低復(fù)乳的穩(wěn)定性，藥物還可能引起內(nèi)外水相間的滲透壓差，從而影響乳劑的穩(wěn)定性。（三）復(fù)乳產(chǎn)率的測(cè)定 W/O/W型復(fù)乳易發(fā)生內(nèi)水相外溢而使產(chǎn)率降低，故常需測(cè)定其產(chǎn)率以評(píng)價(jià)其制備工藝與問(wèn)穩(wěn)定性，復(fù)乳產(chǎn)率是復(fù)乳形成的百分率或包封率，即內(nèi)水相所含藥量占總藥量的百分率。1.電導(dǎo)法 用1g/LNaCl4.75mL（作指示物）為內(nèi)水相，加明膠溶液、液狀石蠟和脂肪酸山梨坦80作為W/O型初乳10mL，加含聚山梨酯80的外水相10mL，制成W/O/W型復(fù)乳20mL.用水代替指示物溶液制備空白復(fù)乳。用電導(dǎo)儀測(cè)得1g/LNaCl溶液、復(fù)乳、空白復(fù)乳的電導(dǎo)分別為S1、S2、S3,則復(fù)乳的產(chǎn)率為：Y（%）=100「S1-20(S2-S3)/4.75」/S157藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024三、復(fù)乳的制備技術(shù)

2.透析法 內(nèi)水相中用葡萄糖作指示物，制得W/O/W型復(fù)乳后，立即將一定量復(fù)乳對(duì)一定量純水進(jìn)行透析直至達(dá)到透析平衡。一般約20h達(dá)到透析平衡，也有人僅用4h透析來(lái)計(jì)算的，但若未達(dá)到平衡，則計(jì)算的產(chǎn)率會(huì)偏高，但過(guò)長(zhǎng)時(shí)間透析，有的物質(zhì)可能變性。對(duì)透析液中的指示物定量得C（g/L），如原內(nèi)水相中有指示物W(g），復(fù)乳中已外溢的內(nèi)水相體積，外水相體積和透析用的純水體積分別為V1、V2、V3（L），則復(fù)乳的產(chǎn)率為： Y(%)=100-100C/「W/(V1+V2+V3)」式中C、W、V2、V3是已知的，又已知內(nèi)水相的體積V內(nèi)，故上式中已外溢的內(nèi)水相體積V1可由下式求得：V1=C(V2+V3)/(W/V內(nèi)-C)58藥物新劑型與新技術(shù)5/9/2024四、復(fù)乳的物理性質(zhì)（一）流變性液體的流變性大小用黏度表示，乳劑如易于流動(dòng)，即黏度小，在放置過(guò)程中不穩(wěn)定，易于分層，一般要求制備的乳劑應(yīng)有適宜的黏度，否則難以保證穩(wěn)定性。放置時(shí)希望乳劑的黏度大，而使用時(shí)往往希望它的黏度變小，易于流動(dòng)。乳劑的流變性可以表現(xiàn)為多種類型，通常分為牛頓型和非牛頓型，非牛頓型又分為塑性型、假塑性型、觸變型等。乳劑的流變性往往同它的相體積分?jǐn)?shù)有關(guān)，相體積分?jǐn)?shù)小于5%時(shí)，乳劑的流動(dòng)往往屬牛頓型，即在一定溫度下有固定的黏度值。隨著相體積分?jǐn)?shù)的增加，對(duì)流動(dòng)的阻力增大而表現(xiàn)為假塑性流動(dòng)的特性，即流動(dòng)愈快顯得愈稀。相體積分?jǐn)?shù)很高時(shí)則成為塑性流動(dòng)，即切應(yīng)力小時(shí)不流動(dòng)，僅發(fā)生彈性變形，而當(dāng)切應(yīng)力超過(guò)一個(gè)臨界值時(shí)，它開始變形而流動(dòng)，且形狀不再?gòu)?fù)原。當(dāng)相體積分?jǐn)?shù)接近74%時(shí)，乳劑可因發(fā)生相轉(zhuǎn)變而黏度發(fā)生明顯變化。而相體積分?jǐn)?shù)超過(guò)74%的乳劑外觀常似凝膠，這時(shí)乳劑的流動(dòng)呈觸變性，即切應(yīng)力作用時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)其流變性有影響，靜止時(shí)呈凝膠狀，經(jīng)震動(dòng)或攪拌一定時(shí)間成為可流動(dòng)的液態(tài)，一放置，又逐漸