乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南#內(nèi)容清晰

1、乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南2013年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的主要診斷依據(jù)是HBsAg陽性。母嬰傳播是我國慢性HBV感染的主要原因，故強(qiáng)調(diào)對嬰幼兒的預(yù)防。所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物（俗稱乙肝兩對半），如果孕婦HBsAg陽性，其新生兒是感染HBV的高危人群，除接種乙型肝炎疫苗外，必須在出生后12h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)。為規(guī)范我國HBV母嬰傳播的預(yù)防措施，合理預(yù)防新生兒HBV感染，傳染病學(xué)與產(chǎn)科學(xué)專家根據(jù)國內(nèi)外公認(rèn)的研究結(jié)果，參考其他國家相關(guān)

2、資料，共同制訂本指南。一、HBV感染的臨床診斷慢性HBV感染是指HBsAg陽性持續(xù)6個月以上。如果肝功能正常，稱為慢性HBV攜帶；如果肝功能異常，且排除其他原因，則診斷為慢性乙型肝炎，慢性HBV攜帶者每612個月需復(fù)查肝功能和其他必要檢查。HBV母嬰傳播，即HBsAg陽性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代，主要發(fā)生在分娩過程中和分娩后，而垂直傳播（分娩前的宮內(nèi)感染）感染率3%1，多見于HBeAg陽性孕婦。檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物，即HBsAg、乙型肝炎表面抗體（抗-HBs）、HBeAg、乙型肝炎e抗體（抗-HBe）以及乙型肝炎核心抗體（抗-HBc），可判斷有無感染或有無免疫力，其臨床診斷的意義見表1。表1

3、 HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc臨床意義+-+-+/-HBV感染、傳染性強(qiáng)+-+/-+HBV感染、有傳染性+-+-HBV感染、有傳染性+/-+/-+/-HBV感染、有傳染性、HBV可能有變異+-HBV感染潛伏期、有傳染性既往-+-+/-+HBV感染已恢復(fù)、有保護(hù)力既往-+-+-HBV感染已恢復(fù)、有保護(hù)力接種疫苗或既往-+-HBV感染已恢復(fù)、有保護(hù)力既往-+/-+HBV感染已恢復(fù)、無保護(hù)力既往-+-HBV感染已恢復(fù)、無保護(hù)力既往無-HBV感染、易感人群HBsAg陽性，表明病毒在復(fù)制，有傳染性；HBeAg陽性是病毒復(fù)制活躍、病毒載量高的標(biāo)志，傳

4、染性強(qiáng)。抗-HB。是中和抗體，血清抗-HBs水平lO mIU/ml即具有保護(hù)力。熒光實(shí)時定量PCR技術(shù)檢測HBV DNA水平，可反映病毒載量的高低。然而，30%左右的孕婦HBsAg陽性而HBeAg陰性者（俗稱小三陽），甚至少數(shù)HBeAg陽性者（俗稱大三陽），HBV DNA低于檢測下限，即所謂“HBV DNA陰性”，但血液中仍有HBV，具有傳染性。因此，孕婦HBsAg陽性時，無論其HBV DNA水平高低，甚至是“陰性”，其新生兒如不采取免疫預(yù)防，均有感染的可能性。二、慢性HBV感染者的孕期管理妊娠時機(jī)：慢性HBV感染婦女計(jì)劃妊娠前，最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評估肝臟功能。肝功能始終正常的感染者

5、可正常妊娠；肝功能異常者，如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常，且停藥后6個月以上復(fù)查正常則可妊娠?？共《局委熎陂g妊娠必須慎重。干擾素能抑制胎兒生長，使用期間必須避孕。核苷（酸）類似物中，阿德福韋和恩替卡韋對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用2，妊娠前6個月和妊娠期間忌用。替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類藥2，孕中晚期使用對胎兒無明顯影響。拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預(yù)防HIV母嬰傳播時，不增加新生兒出生缺陷3。盡管如此，如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風(fēng)險(xiǎn)，同時請相關(guān)醫(yī)師會診，以決定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。2孕婦隨訪：慢性HBV感染者妊娠后，必須定期復(fù)查肝功能，尤

6、其在妊娠早期和晚期。首次檢測肝功能正常者，如無肝炎臨床癥狀，每l2個月復(fù)查1次；如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高但不超過正常值2倍(80U/L)，或膽紅素水平升高，需請相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會診，必要時住院治療，嚴(yán)重時需終止妊娠。3孕晚期應(yīng)用HBIG無預(yù)防母嬰傳播的作用：有學(xué)者提出，HBV感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBIG可預(yù)防胎兒的宮內(nèi)感染，但相關(guān)研究存在以下問題：(1)對照組新生兒免疫預(yù)防后的保護(hù)率僅55%85%，明顯低于公認(rèn)的保護(hù)率，提示對照組沒有正規(guī)預(yù)防；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)不正確，夸大了宮內(nèi)感染率；(3)部分研究自身前后的結(jié)果存在矛盾。另外，孕婦使用HBIG后，新生兒體內(nèi)并無抗-HBS4；大猩猩實(shí)驗(yàn)和HBV感

7、染者肝移植后預(yù)防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200400U的HBIG不可能降低HBV病毒量5；我國也有報(bào)道指出該方案并不能減少母嬰傳播6-7。因此，對HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用HBIG。4孕期抗病毒治療的問題：孕婦體內(nèi)高水平HBV是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，降低病毒量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，保護(hù)率已達(dá)98%100%7-9。因此，對HBeAg陰性的感染孕婦，無需使用抗病毒治療以預(yù)防母嬰傳播。HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，仍有5%15%發(fā)生慢性HBV感染7-9。雖然，有報(bào)道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治療可減少母嬰傳播

8、10-12，但這些研究有的病例數(shù)很少IO，有的對照組新生兒可能沒有正規(guī)預(yù)防11，也有經(jīng)治療后仍發(fā)生母嬰傳播的情況10-11,13。因此，目前尚不能將孕婦HBeAg陽性進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療手段以作為減少母嬰傳播的適應(yīng)證。以下因素也是孕婦抗HBV治療需要慎重的理由：(1)核苷（酸）類似物不能清除病毒，停用后病毒將回復(fù)到原有水平，甚至更高，甚至誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損害；(2)長期服藥，會加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且使病毒變異而產(chǎn)生耐藥以及其他副作用；(3)85%95%的HBeAg陽性孕婦即使不抗HBV治療，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護(hù)；(4)抗HBV治療通常從孕中、晚期開始，對孕早中期的宮內(nèi)感染無效?？傊瑢Be

9、Ag陽性孕婦是否需抗HBV治療以降低母嬰傳播，還有待于更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)格對照的大樣本、多中心研究。此外，HBV感染者孕期肝功異常并不增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)8-9，分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復(fù)正常。因此，不能對肝功能異常者進(jìn)行常規(guī)抗HBV治療，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗HBV治療的適應(yīng)證。三、剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播既往認(rèn)為，自然分娩時因子宮收縮“擠壓”胎盤，促使母體內(nèi)病毒進(jìn)入胎兒，引起官內(nèi)感染，故而理論上剖宮產(chǎn)能減少HBV的母罌傳播14。但近期的研究證明，慢性感染孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，刮宮產(chǎn)與自然分娩的新生兒HBV感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)15，說明刮宮產(chǎn)并不能降低HBV的母嬰傳播。因

10、此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩16。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的措施，乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg，誘導(dǎo)人體主動產(chǎn)生抗-HBs而發(fā)揮作用。接種第1針疫苗后，多數(shù)抗-HBs仍為陰性或低于檢測值下限；接種第2針后l周左右，抗-HBs才轉(zhuǎn)為陽性17，即開始接種后3540d對HBV有免疫力；按種第3針可使抗-HBs水平明顯升高，延長保護(hù)年限。新生兒全程接種后抗-HBs陽轉(zhuǎn)率高達(dá)95%100%8,18，保護(hù)期可達(dá)22年以上19。人體主動產(chǎn)生抗-HBs后，具有免疫記憶，即使抗-HBs轉(zhuǎn)陰，再次接觸HBV，機(jī)體也能在短時間內(nèi)產(chǎn)生抗-HBs19，

11、因此，非高危人群無需加強(qiáng)接種乙型肝炎疫苗。l足月新生兒的HBV預(yù)防：孕婦HBsAg陰性時，無論HBV相關(guān)抗體如何，新生兒按“0、1、6個月”方案接種疫苗，不必使用HBIG。見表2。表2 新生兒乙型肝炎免疫預(yù)防方案類別疫苗種類劑量容積接種方案隨訪足月新生兒孕婦HBsAg(-)酵母5g或0.5 ml3針方案：即0、1、6個月各注射1次無需隨訪10gCHO10g1 ml孕婦HBsAg(+)酵母10g1 ml注射HBIG 100200U；行3針方案：即0、1、6個月各注射1次712月齡隨訪早產(chǎn)新生兒且出生體質(zhì)量2000g孕婦HBsAg(-)酵母5g0.5 ml4針方案：即出生體質(zhì)量2000g時12、2

12、3、67個月各注射1次可不隨訪或最后1針后16個月CHO10g或1 ml孕婦HBsAg(+)酵母10g1 ml出生12h內(nèi)注射HBIG100200U，34周后重復(fù)1次；疫苗行4針方案；即出生24h內(nèi)、34周、23個月、67個月注射1次最后1針后16個月CHO20g1 ml注：GBIG：乙型免疫球蛋白；CHO中國倉鼠卵母細(xì)胞孕婦HBsAg陽性時，無論HBeAg是陽性還是陰性，新生兒必須及時注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗（0、1、6個月3針方案）。HBIG需要在出生后12h內(nèi)（理論上越早越好）使用，其有效成分是抗-HBs，肌內(nèi)注射后1530min即開始發(fā)揮作用，保護(hù)性抗-HBs至少可以維持42

13、63d，此時體內(nèi)已主動產(chǎn)生抗-HBs，故無需第2次注射HBIG。如果孕婦HBsAg結(jié)果不明，有條件者最好給新生兒注射HBIG。采取上述正規(guī)預(yù)防措施后，對HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護(hù)率為98%100%，對HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護(hù)率為850/095%7-9，如果不使用HBIG，僅應(yīng)用疫苗預(yù)防，總體保護(hù)率僅為55%85%。2早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防：早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，通常需要接種4針乙型肝炎疫苗。HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒，如果生命體征穩(wěn)定，出生體質(zhì)量2000g時，即可按O、1、6個月3針方案接種，最好在12歲再加強(qiáng)l針；如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定，應(yīng)首先處理相關(guān)

14、疾病，待穩(wěn)定后再按上述方案接種。如果早產(chǎn)兒100 mUml，說明預(yù)防成功，應(yīng)答反應(yīng)良好，無需特別處理；(2)HBsAg陰性，抗HBs陽性，但100 mUml，表明預(yù)防成功，但對疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱，可在23歲加強(qiáng)接種1針，以延長保護(hù)年限；(3)HBsAg和抗HBs均陰性(或10 mUm1)，說明沒有感染HBV，但對疫苗無應(yīng)答，需再次全程接種(3針方案)，然后再復(fù)查；(4)HBsAg陽性，抗一HBs陰性，高度提示免疫預(yù)防失??；6個月后復(fù)查HBsAg仍陽性，可確定預(yù)防失敗，已為慢性HBV感染。預(yù)防成功后，無需每年隨訪。對HBeAg陽性母親的子女，隔23年復(fù)查；如果抗一HBs降至10 mUml以下，最好

15、加強(qiáng)接種l針疫苗；10歲后一般無需隨訪。5預(yù)防HBV母嬰傳播的其他事項(xiàng)：如果育齡婦女孕前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物均陰性，最好在孕前接種乙型肝炎疫苗(10斗g或20斗g)。若在接種期間妊娠，無需特別處理，且可完成全程接種，因?yàn)橐倚透窝滓呙鐚υ袐D和胎兒均無明顯的不良影響。241。對孕期沒有篩查HBsAg，或無法確定孕婦HBsAg陽性還是陰性時，最好對新生兒注射HBIG；如有乙型肝炎家族史，強(qiáng)烈建議對新生兒注射HBIG。孕婦HBsAg陰性，但新生兒父親HBsAg陽性時，通常因照料新生兒而與其密切接觸，增加其感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此，新生兒最好注射HBIG；精液不能引起胎兒感染HBV。同樣，其他家庭成員HBs

16、Ag陽性，如果與新生兒密切接觸，新生兒最好注射HBIG。HBIG為血制品，最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名，避免延誤使用。婦產(chǎn)科病房最好能備有HBIG，使夜間、周末或節(jié)假13出生的高危新生兒能及時獲得正規(guī)預(yù)防。HBV感染孕產(chǎn)婦的新生兒皮膚表面很可能存在HBV，在進(jìn)行任何有損皮膚的處理前，務(wù)必清洗、充分消毒皮膚，并先注射HBIG，再進(jìn)行其他注射治療等。HBV感染孕婦羊水穿刺，若HBeAg陰性，并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)陋蚓，若HBeAg陽性，是否增加胎兒感染的風(fēng)險(xiǎn)研究較少，還有待進(jìn)一步研究。五、新生兒乙型肝炎免疫預(yù)防要點(diǎn)1孕婦產(chǎn)前都需要檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg陽性，說明已經(jīng)

17、HBV感染，有傳染性；HBeAg陽性，傳染性強(qiáng)；抗一HBs陽性，對乙型肝炎有免疫力。2孕婦HBsAg陰性：新生兒按0、1、6個月3針方案接種乙型肝炎疫苗，即出生24 h內(nèi)1個月和6個月分別接種1針；不必再注射HBIG。3孕婦HBsAg陽性：新生兒出生12 h內(nèi)，肌內(nèi)注射1針HBIG；同時按0、1、6個月3針方案接種乙型肝炎疫苗。4HBsAg陽性孕婦的母乳喂養(yǎng)：新生兒正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陰性還是陽性，均可行母乳喂養(yǎng)。5分娩方式與母嬰傳播：剖宮產(chǎn)分娩不能降低HBV的母嬰傳播率。6早產(chǎn)兒：出生體質(zhì)量2000 g時，無需特別處理。體質(zhì)量2000 g時，待體質(zhì)量達(dá)到2000 g后注射第一針疫苗，然后間隔12個月后再按0、1、6個月3針方案執(zhí)行。孕婦HBsAg陰性，早產(chǎn)兒健康狀況良好時，按上述處理；身體狀況不好時，先處理相關(guān)疾病，待恢復(fù)后再行疫苗注射。孕婦HBsAg陽性，無論早產(chǎn)兒身體狀況如何，12 h內(nèi)肌內(nèi)注射1針HBIG，間隔34周后需再注射1次；出生24 h內(nèi)、34周、23個月、67個月分別行疫苗注射，并隨訪。7其他家庭成員HBsAg陽性：如果新生兒與HBsAg陽性成員密切接觸，就必須注射HBIG；不密切接觸，不必注射。8HBsAg陽性孕婦的新生兒隨訪：712個月時，檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物。若HBsAg陰性，抗一HBs陽性，預(yù)防成功，有抵抗力；