第十五章抗腫瘤藥ppt課件

1、.,1,第十五章 抗腫瘤藥,(Antineoplastic Agents),.,2,分類：良性（瘤）和惡性（癌） 病因： . 化學(xué)因素（多環(huán)芳烴 、亞硝胺類 、黃曲霉素等其他化學(xué)物質(zhì) ） . 物理因素（放射線） . 生物因素（真菌、病毒等病原體） . 環(huán)境污染 高發(fā)性 治療方法：手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療,概 述,.,3,抗腫瘤藥物分類,細(xì) 胞 增 殖 周 期,.,4,1、直接作用于DNA的藥物 2、干擾DNA和核酸合成的藥物 3、抗有絲分裂的藥物,根據(jù)作用原理,.,5,第一節(jié) 直接作用于DNA的藥物,DNA 生物大分子合成的信息 設(shè)計(jì)出發(fā)點(diǎn)：直接作用于DNA 分類：烷化劑、金屬鉑配合物、D

2、NA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,.,6,生物烷化劑：利用分子中的親電中心，與生物大分子的親核中心共價(jià)結(jié)合。 生物大分子的豐富電子基團(tuán)：氨基、巰基、羥基、羧基和磷酸基。 烷化劑以烷基取代上述基團(tuán)中的氫原子，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿基配對(duì)錯(cuò)碼，DNA鏈斷裂。,一、烷化劑（Alkylating agents）,.,7,由于該類藥物對(duì)其他增生較快的正常細(xì)胞如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞同樣有作用，又稱細(xì)胞毒類藥物。 細(xì)胞周期非特異性藥物,.,8,氮芥類 氮丙啶類（乙撐亞胺類） 甲磺酸酯類 亞硝基脲類 三氮烯咪唑類 其它,分類,.,9,（一）氮芥類,1、發(fā)現(xiàn) 該類藥物的起源可能是從第一次世界大戰(zhàn)中觀

3、察到的芥子氣。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高濃度的芥子氣破壞骨髓，對(duì)淋巴肉瘤有效，毒性大。,.,10,2、基本結(jié)構(gòu),脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 雜環(huán)氮芥 甾類氮芥,R,.,11,3、作用機(jī)制,.,12,1）脂肪氮芥,鹽酸氮芥,鹽酸氧氮芥,4、主要藥物,.,13,2）芳香氮芥,n=3,.,14,3）氨基酸氮芥,由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖過(guò)程中需要更多的原料合成蛋白質(zhì)和核酸，所以可以用氨基酸作為載體，（可增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性），常見(jiàn)的如苯丙氨酸,.,15,.,16,氮甲（N-甲酰溶肉瘤素）,1、左旋體作用強(qiáng)于右旋體（機(jī)體對(duì)L-苯丙氨酸是主動(dòng)吸收的），臨床上用消旋體 2、對(duì)睪丸精原細(xì)胞癌療效特

4、別顯著，可以口服，毒性較溶肉瘤素低,.,17,4）雜環(huán)氮芥,嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體,烏拉莫司汀,多潘,.,18,運(yùn)用潛效概念設(shè)計(jì)化合物,環(huán)狀的雙-（-氯乙基）磷酰胺脂類藥物,.,19,環(huán)磷酰胺 （Prodrug）,異環(huán)磷酰胺,.,20,環(huán)磷酰胺的作用方式,.,21,5）甾類氮芥,設(shè)計(jì)思路： 某些腫瘤細(xì)胞中存在甾體激素受體 以甾體為載體 烷化劑和激素雙重作用,磷酸雌莫司汀 前列腺癌、胰腺癌,潑尼莫司汀 淋巴瘤 選擇性好,.,22,環(huán)磷酰胺的合成,.,23,三乙蜜胺,六甲嘧胺,替哌（治療白血?。?噻替哌（前藥，被P-450轉(zhuǎn)化，治療實(shí)體腫瘤的首選藥物，如膀胱癌）

5、,提高作用，減少毒副作用,均三嗪,1.氮芥類產(chǎn)生活性的過(guò)程是先生成氮丙啶,2. 磷酰胺衍生物,（二）氮丙啶類(乙撐亞胺類),.,24,亞胺醌,三亞胺醌,卡波醌,3.苯醌類化合物,干擾酶系統(tǒng)的氧化-還原過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。 該類藥物毒性較低，可能是由于苯醌吸電子作用影響，N上的電子云密度降低所致。 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫醌后產(chǎn)生活性,.,25,.,26,絲裂霉素C,放線菌 抗生素 功能：與DNA的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶結(jié)合DNA交聯(lián)； 能抑制DNA的合成和功能。 對(duì)各種腺癌有效。,.,27,水溶液不穩(wěn)定，酸、堿、高溫加速其分解,.,28,（三）甲磺酸酯類,非氮芥類烷化劑 特點(diǎn)： 甲磺酸酯基是良好的離去

6、基團(tuán)，生成碳正離子； 代表藥物白消安 慢性粒細(xì)胞白血病,.,29,（四）亞硝基脲類,特點(diǎn)：易通過(guò)血腦屏障，可治療腦瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，對(duì)骨髓有抑制 性質(zhì)：對(duì)酸穩(wěn)定，堿性條件下分解成CO2, -氯乙基亞硝基脲,.,30,3. 作用機(jī)制：亞硝基使N原子與鄰近羰基之間的鍵不穩(wěn)定，易分解成親電性基團(tuán)，使DNA烷基化,亞硝基脲的作用機(jī)制,.,31,卡莫司汀,4. 典型藥物,.,32,對(duì)腦瘤療效略低 能緩解腦瘤、惡性淋巴瘤和 慢性白血病 骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)較輕,.,33,以糖為載體，增加水溶性，降低毒性,.,34,卡莫司汀的合成,.,35,（五）三氮烯咪唑類,達(dá)卡巴嗪,.,36,二、金屬鉑配合物,19

7、61年 密西根州立大學(xué)物理學(xué)家Rosenberg 順-二氯二氨合鉑(1)和順-四氯二氨合鉑(2),(1),(2),.,37,順鉑,反式異構(gòu)體無(wú)效 1971年進(jìn)入期臨床試驗(yàn) 1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物 全球三大廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額為$5億。,.,38,作用機(jī)理,活潑離子與DNA分子兩個(gè)嘌呤堿基絡(luò)合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA斷裂。,.,39,結(jié)構(gòu)改造,卡鉑,第二代 1，1-環(huán)丁二羧酸 毒性低，改善水溶性 全球,奈達(dá)鉑,順乙醇酸 毒性譜不同于順鉑 日本,.,40,奧沙利鉑,第一個(gè)手性 與其他抗腫瘤藥有協(xié)同作用 歐洲,.,41,構(gòu)效關(guān)系,.,42,三、博來(lái)霉素

8、、放線菌素D和高三尖衫酯堿,放線菌 水溶性的堿性糖肽類抗生素 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雙糖、氨基酸和二噻唑平面 細(xì)胞周期非特異性藥物（G2期，M期） 混合物,博來(lái)霉素,.,43,放線菌素D,放線菌素是鏈霉菌屬和小單孢菌屬產(chǎn)生的一類含有發(fā)色基團(tuán)的淡橙紅色抗腫瘤抗生素。1940年瓦克斯曼從土壤微生物中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)有抗菌活性的放線菌素類化合物。,.,44,四、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶：核酶，在許多與DNA有關(guān)的遺傳功能中顯示重要作用 DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄：,ToPo 作用于單鏈 ToPo 作用于雙鏈,抗腫瘤藥物重要靶點(diǎn),.,45,（一）作用于Topo的藥物（抗腫瘤生物堿）,1966年從中國(guó)珙桐科

9、喜樹(shù)堿樹(shù)提取分離得到。,.,46,喜 樹(shù) 堿 的 體 內(nèi) 水 解,特點(diǎn)：喜樹(shù)堿難溶于水，口服吸收差，在體內(nèi)很不穩(wěn)定，內(nèi)酯環(huán)容易水解產(chǎn)生低活性、有毒的開(kāi)環(huán)酸性化合物。 盡管在動(dòng)物中喜樹(shù)堿的研究結(jié)果十分可喜，但它在臨床中的嚴(yán)重毒副作用令人失望。,.,47,結(jié)構(gòu)修飾,前藥 水溶性,.,48,（二）作用于Topo的藥物（抗腫瘤抗生素）,對(duì)DNA有2種作用方式 嵌入型 非嵌入型,.,49,阿霉素 柔紅霉素 表柔比星,1. 嵌入型（阿霉素類）,可全合成 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：蒽醌+氨基糖 化學(xué)性質(zhì)：兩性 溶于水 用途：抗瘤譜廣（心臟毒性）,.,50,作用機(jī)理： 蒽醌嵌入DNA堿基對(duì)，使堿基對(duì)之間的距離由0.34nm增

10、大到0.68nm，DNA斷裂 構(gòu)效關(guān)系： A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)活性至關(guān)重要，C-13羰基、C-9羥基 C-9和C-7的手性碳 分子中O-O-N的三角形結(jié)構(gòu),.,51,米托蒽醌,以三角形結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成藥物,作用強(qiáng)5倍 心臟毒性小,.,52,2. 非嵌入型,作用于ToPo，只切斷DNA雙鏈，不嵌入,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從喜馬拉雅鬼臼、美鬼臼中提取出的生物堿。 是一種古老的民間藥物（主要用于治療痛風(fēng)、止瀉），毒性大不能用于臨床,.,53,臨床應(yīng)用,R= CH3,R=,替尼泊苷（Teniposide ) 活性高,依托泊苷（Etoposide） 毒性低，治療指數(shù)高,.,54,第

11、二節(jié) 干擾DNA合成的藥物 （Antimetabolite agents）,.,55,概述,抗代謝物是一類干擾細(xì)胞正常代謝過(guò)程的藥物，一般是干擾DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 抗代謝物的設(shè)計(jì)原理代謝拮抗原理 將正常代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微變化（電子等排體原理），將蒙騙基團(tuán)引入，得到代謝拮抗物 代替正常代謝物摻入生物大分子，形成非功能的偽生物大分子，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，稱 “致死合成”。 該類藥物是細(xì)胞周期特異性藥物，常作用于S期。但有些也可抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，故對(duì)G1、G2期也有作用。,.,56,抗代謝物：,嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物 嘌呤類抗代謝物 葉酸類抗代謝物,.,57,細(xì)胞合成所需的堿

12、基原料,DNA：腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶 RNA：腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶,.,58,一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶類抗代謝物,尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧啶入手。 設(shè)計(jì)思路： 5-氟尿嘧啶 用電子等排的概念，F(xiàn)原子的半徑、氟化物的體積、C-F鍵穩(wěn)定， 實(shí)體腫瘤首選，副作用嚴(yán)重 作用位點(diǎn)：胸苷酸合成酶,.,59,化學(xué)性質(zhì),在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉、強(qiáng)堿水溶液中不穩(wěn)定,.,60,結(jié)構(gòu)改造,毒性低，1/5-1/6,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，毒性更低,前藥,.,61,去氧氟尿苷,尿嘧啶核苷磷?；复呋D(zhuǎn) 化為5-FU 具選擇性,.,62,氟尿嘧啶的合成,.,63,（二）胞

13、嘧啶類抗代謝物,設(shè)計(jì)思路： 1、正常代謝物為胞苷形式 2、可以修飾的部分有胞嘧啶、核糖 利用核糖的差向異構(gòu)體,.,64,鹽酸阿糖胞苷,鹽酸阿糖胞苷及衍生物,轉(zhuǎn)化為三磷酸阿糖胞苷起效 抑制DNA多聚酶 適應(yīng)癥：急性粒細(xì)胞白血病 缺點(diǎn)：連續(xù)靜脈滴注,.,65,環(huán)胞苷,結(jié)構(gòu)修飾,吉西他濱,二磷酸化產(chǎn)物-核苷酸還原酶抑制劑 三磷酸化產(chǎn)物- DNA鏈終止劑,.,66,二、嘌呤拮抗物,設(shè)計(jì)思路： 1）腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤是DNA、RNA的重要組分 2）次黃嘌呤是合成的重要中間體,次黃嘌呤,巰嘌呤,磺巰嘌呤鈉,.,67,鳥(niǎo)嘌呤,噴司他丁 抑制腺苷酸脫氨酶，阻斷DNA合成,硫鳥(niǎo)嘌呤 作用于S期 影響DNA和RNA的

14、合成，復(fù)制,.,68,三、葉酸拮抗物,葉酸缺乏，白細(xì)胞減少，設(shè)計(jì)葉酸拮抗劑治療白血病 葉酸代謝過(guò)程及拮抗劑作用靶點(diǎn),.,69,葉酸4-位用NH2取代，10-位多一甲基，增加對(duì)二氫葉酸還原酶親和力 在強(qiáng)酸性條件下不穩(wěn)定,二氫葉酸還原酶抑制劑,.,70,第三節(jié)抗有絲分裂的藥物,.,71,M期后期：微管使染色體向兩極的中心體移動(dòng) 抗有絲分裂藥物微管 微管蛋白：絲狀結(jié)構(gòu)、亞基 作用：有絲分裂、維持形態(tài)、位移活動(dòng)、運(yùn)輸,.,72,一、一個(gè)結(jié)合位點(diǎn),C環(huán)作用位點(diǎn) 7位手性原子，7S-（-） 2，10位OCH3，9位羰基是活性必須的 乳腺癌、宮頸癌 毒性大 抗痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,秋水仙堿 （Colchici

15、ne）,.,73,二、兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn),長(zhǎng)春花分離的生物堿 與微管蛋白的生長(zhǎng)末端有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期 長(zhǎng)春堿：骨髓抑制、神經(jīng)毒性 長(zhǎng)春地辛：活性增大，毒性大,.,74,長(zhǎng)春瑞賓：較低的神經(jīng)毒性,.,75,三、作用在聚合狀態(tài)微管,美國(guó)西海岸的短葉紅豆衫 促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖 結(jié)合位點(diǎn)：聚合狀態(tài)的微管,.,76,紫杉醇及衍生物,紫杉烯環(huán)二萜類 卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌 缺點(diǎn)： 來(lái)源有限 水溶性差 改造：10-去乙?；?.,77,紫杉醇研發(fā)過(guò)程,NCI稱其為過(guò)去15年中開(kāi)發(fā)的最好的抗癌藥物 20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一 湯姆森科技桂冠獎(jiǎng),.,78,紫杉醇類抗腫瘤藥構(gòu)效關(guān)系,.,79,重點(diǎn)提示,掌握抗腫瘤藥物的分類（按作用原理）； 掌握直接作用于DN