安維汀療效和安全性研究回顧和進展

1、羅氏醫(yī)學部 醫(yī)學科學聯(lián)絡團隊,抗血管生成治療在NSCLC中 的研究回顧和進展,一線（盡早）應用,目 錄,貝伐珠單抗療效數(shù)據(jù)回顧和進展 貝伐珠單抗的安全性數(shù)據(jù)和適用人群,一線（盡早）應用,一線治療,一線化療到達“瓶頸”期，如何突破？,Schiller et al, NEJM, 2002(346):92,E4599研究：貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇,主要研究終點: OS 其他研究終點: PFS, ORR, 耐受性等,Sandler et al. NEJM 2006,*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,開放性/多中心/隨機對照/III期臨床研究

2、 (美國等，2001-2005),貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLCE4599研究,Sandler, et al. NEJM 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,06121824303642,生存期 (月),總生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個事件) 卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個事件),E4599研究：OS首次超過12個月,主要研究終點：PFS；次要研究終點：OS、ORR等 AVAiL研究中入組亞洲患者105例,國際多中心/雙盲/隨機對照/III

3、期臨床研究 (20個國家和地區(qū)，2005-2007),AVAiL研究：貝伐珠單抗+順鉑/吉西他濱,貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLCAVAiL研究,Reck, et al. JCO 2009,*CP: 順鉑 80mg/m2 d1, 吉西他濱 1250 mg/m2, d1, 8, q3w, 共6周期,AVAiL研究：總體和亞洲人群均有獲益,* 各組計入總緩解率統(tǒng)計的患者數(shù)分別為324, 323和332,Reck, et al. JCO 2009,主要終點：安全性 次要終點：疾病進展時間(TTP)、OS、六個月內發(fā)生CNS轉移患者的安全性 單組、大樣本量研究，更接近于臨床應用的真實環(huán)境,SAiL研究

4、:貝伐珠單抗 + 一線化療,國際多中心/單組/IV期臨床研究 (40個國家和地區(qū)，2006-2008),貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLCSAiL研究,1. Dansin, et al. ECCO ESMO 2009; 2. Laskin, et al. WCLC 2009,化療最多不超過6周期,SAiL研究: 聯(lián)合雙鉑化療方案OS超過14個月,1. Dansin, et al. ECCO ESMO 2009; 2. Laskin, et al. WCLC 2009,Median OS (months),20 15 10 5 0,OverallSAiLpopulation1,14.6,n=2,1

5、72,總體緩解率（）,E45991,貝伐珠單抗15mg/kg+ CP (n=381),CP (n=392),p0.001,40 30 20 10 0,15,35,貝伐珠單抗 7.5mg/kg+ CG (n=323),貝伐珠單抗 15mg/kg+ CG (n=332),安慰劑+ CG (n=324),AVAiL2,p=0.0023,p0.0001,21,35,38,總體緩解率（）,40 30 20 10 0,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009,總結：貝伐珠單抗一線療效明確的一致性、可重復性,貝伐珠單抗一線聯(lián)合標準化療方案治

6、療晚期非鱗 NSCLC顯著提高客觀緩解率被E4599和AVAiL多個大型 III期臨床研究反復證實,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009 3. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009,中位 PFS (月),10 5 0,6.2,6.5,6.7,AVAiL2 (7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),中位 OS (月),15 10 5 0,12.3,13.4,13.6,14.6,SAiL4,AVAiL3(7.5mg/kg),E459

7、91,AVAiL3(15mg/kg),7.8,SAiL4,貝伐珠單抗一線聯(lián)合標準化療方案治療晚期非鱗 NSCLC的PFS和OS獲益被E4599、AVAiL、SAiL等多個大型 III、IV 期臨床研究反復證實,總結：貝伐珠單抗一線治療明確的一致性、可重復性,NCCN v2012.2英文版推薦貝伐珠單抗+化療 作為非鱗NSCLC的一線標準治療,NCCN v2011中文版推薦貝伐珠單抗+化療 作為非鱗NSCLC的一線標準治療,貝伐維持應用，效能更佳,維持治療,Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005

8、,腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長的全過程，VEGF是已知唯一在整個腫瘤生命周期中維持過度表達的血管生成因子，因此，維持應用貝伐抗血管生成治療，以達到最大的臨床獲益具有合理性。,腫瘤血管生長貫穿腫瘤生長全過程,AVAPERL: 研究設計a,a隨機、開放、III期研究; b貝伐劑量 = 7.5 mg/kg; 培美曲塞劑量 = 500 mg/m2; 順鉑劑量 = 75 mg/m2.,主要終點： PFS 次要終點：OS、ORR等,F. Barlesi et al. EMCC 2011,AVAPERL: 自誘導階段的PFSa,F. Barlesi et al. EMCC 2011,AVAPERL: 自誘導階

9、段的OSa,F. Barlesi et al. EMCC 2011,一線安維汀培美曲塞順鉑之后的維持治療 安維汀培美曲塞 安維汀 安維汀培美曲塞安維汀,安維汀培美曲塞培美曲塞？,貝伐珠單抗+標準化療（至多6個周期）,ARIES (Bevacizumab Registry: Investigation of Effectiveness and Safety),一線晚期非鱗型NSCLC (n=2,172),貝伐珠單抗 (7.5mg/kg or 15mg/kg) 每三周一次+ 標準化療（至多6個周期）,SAiL (Safety of bevacizumab in Lung),PD,貝伐珠單抗治療到疾

10、病進展,一線晚期非鱗型NSCLC (n2,000),PD,貝伐珠單抗治療到疾病進展,SAiL和ARIES研究：驗證貝伐維持應用的價值,SAiL研究：貝伐維持治療療效和安全性,Dansin, et al. ESMO 2010,貝伐維持治療后TTP和OS顯著延長,ARIES研究: 貝伐維持治療結果,分析表明：無論PFS還是OS，貝伐維持治療較不維持治療組均有顯著延長。 注：PFS和OS均為維持開始計算的值，如果加上誘導治療的時間，那就是加上18周， 也就是4.1個月。,Kosty et al. EMCC 2011,2011年EMCC中，Kosty壁報分析ARIES研究。探索一線誘導治療后貝伐珠單抗

11、暴露量與生存的關系 結果貝伐珠單抗維持治療周期數(shù)增加則死亡風險下降，同時給出另一個明確的量化概念，那就是每增加一個貝伐珠單抗治療周期，死亡風險下降4.5%,Kosty et al. EMCC 2011,ARIES研究: 貝伐維持治療結果,Kosty, et al. EMCC 2011. Sandler, et al. WCLC 2011. Dansin, et al. ESMO 2010,總結：貝伐珠單抗維持治療明確的一致性、可重復性,貝伐2線的應用？,二線治療,美國Anderson癌癥中心的II期臨床研究:,一線鉑類為基礎的化療 多中心，隨機試驗 2004-2005年 n=122 PS=0-

12、2（99.2% PS=0-1),Dox: 75mg/m2 Pem:500mg/m2 Bev:15mg/kg Erolotinib: 150mg/day,Roy S. Herbst, 2007 ASCO JCO, 2007, 25(30):4743-50.,PD / 52weeks,研究結果：二線治療仍可獲益,Roy S. Herbst, 2007 ASCO JCO, 2007, 25(30):4743-50.,不良反應：,Roy S. Herbst, 2007 ASCO JCO, 2007, 25(30):4743-50.,與之前的臨床研究比較，屬可控范圍,安維汀劑量 = 15 mg/kg;

13、培美曲塞劑量 = 500 mg/m2; 奧沙利鉑劑量 = 120mg/m2.,主要終點：ORR 次要終點：PFS、OS,Rebecca SH, et al. J Thorac Oncol, 2008;3: 11538.,馬薩諸塞州的II期臨床研究:,PD,研究結果：,PFS： 5.8 months (95% condence interval 4.17.8 months),OS： 12.5 months (95% condence interval 7.317 months),ORR：27%，DCR：71%,Rebecca SH, et al. J Thorac Oncol, 2008;3:

14、11538.,不良反應：,與之前的臨床研究比較，屬可控范圍,Rebecca SH, et al. J Thorac Oncol, 2008;3: 11538.,總 結,一線,二線,目 錄,貝伐珠單抗療效數(shù)據(jù)回顧和進展 貝伐珠單抗的安全性數(shù)據(jù)和適用人群,貝伐珠單抗安全性概況,迄今為止，全球已有1,000,000例患者接受過貝伐珠單抗的治療。 貝伐珠單抗治療轉移性結直腸癌的安全性已經(jīng)得到多個大型臨床研究的證實。 貝伐珠單抗副反應大多數(shù)與VEGF抑制有關，因此副反應是可以預見、預防和有效管理的。 總的說來，貝伐珠單抗引起的相關嚴重不良事件的發(fā)生率較低，只要臨床選擇合適的患者，做好不良事件的預防，就可

15、以有效地避免及減少不良事件的發(fā)生。,肺出血 中央型腫瘤/基線空洞/抗凝治療 CNS轉移 老年患者,哪些患者適合貝伐珠單抗的治療？,？,10 5 0,無中央腫瘤 (n=1,633),0.7%,0.7%,有中央腫瘤 (n=578),SAiL*,10 5 0,無中央腫瘤 (n=758),0.5%,1.2%,有中央腫瘤 (n=731),ARIES,3級肺出血(%),Griesinger, et al. ESMO 2010; Kumar, et al. ASCO 2010,*SAiL 研究排除了腫瘤侵犯或者鄰近大血管,3級肺出血(%),貝伐珠單抗并未增加中央型腫瘤患者嚴重肺出血的發(fā)生率 SAiL和ARI

16、ES研究,C,A,B,D,E,F,沒有大血管鄰近、浸潤和包繞的中央型腫瘤 適合接受貝伐珠單抗治療,案例由德國 Grosshansdoff醫(yī)院 Martin Reck教授提供,貝伐珠單抗并未增加基線空洞患者嚴重肺出血的發(fā)生率ARIES研究,基線空洞不是嚴重肺出血的危險因素目前已經(jīng)達成專家共識， 但治療過程中有空洞形成是否與嚴重肺出血相關尚有爭議，應謹慎使用,10 5 0,無基線空洞 (n=1,257),0.8%,0.9%,SPH (%),有基線空洞 (n=213),Kumar, et al. ELCC 2010; Spigel, et al. ELCC 2010,基線空洞 與嚴重肺出血(p0.9

17、99),治療過程中空洞 與嚴重肺出血,不同腫瘤類型中的3個隨機臨床實驗Meta分析,Leighl, et al. Br J Cancer 2011,PH = pulmonary haemorrhage,貝伐珠單抗并未增加抗凝治療患者的出血發(fā)生率 Meta分析,Griesinger, et al. ASCO 2008; Wozniak, et al. ASCO 2010,10 5 0,無抗凝治療,0.2%,0.7%,Grade 3 haemoptysis/PH (%),有抗凝治療,SAiL,SAiL,ARIES,ARIES,*Anticoagulation usedincluded hepari

18、n and warfarin,n=1,547,n=1,875,n=152,n=92,0.9%,0%,貝伐珠單抗并未增加抗凝治療患者的嚴重肺出血發(fā)生率 SAiL和ARIES研究,NSCLC患者本身肺出血的發(fā)生率有升高風險，主要原因是疾病本身因素。 貝伐和其他抗VEGF藥物治療NSCLC過程中，肺出血的發(fā)生率是很少的，但是可能是比較嚴重的，確切的發(fā)生機制還不明確。 以鱗狀細胞癌為主的肺癌和/或大于2度的肺出血史（定義為3個月曾經(jīng)出現(xiàn)過=2.5ml的鮮血）患者不應接受貝伐治療 研究顯示，沒有臨床或影像學特征（包括空腔形成和中央腫瘤位置）為接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生重度肺出血的可靠預測因素。大血管浸

19、潤及支氣管血管浸潤、腫瘤包繞或臨近血管可預測肺出血。 能否接受貝伐治療并不受到患者年齡、體力狀況、服用抗凝或抗血小板藥物的影響。 目前最佳的NSCLC患者肺出血處理方法尚未建立，在這個過程中，介入科和外科可能在挽救過程中有重要作用。 將來的主要研究方向是肺出血發(fā)生的病理生理機制以及與抗VEGF藥物的相互關系，肺出血發(fā)生的危險因素等。,M. Reck et al. Annals of Oncology November 4, 2011,預防和管理貝伐珠單抗治療NSCLC患者可能引起的肺出血風險專家共識,肺出血 中央型腫瘤/基線空洞/抗凝治療 CNS轉移 老年患者,哪些患者適合貝伐珠單抗的治療？,？,Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78,CNS轉移是入組時排除標準 組織專家核查病例資料，發(fā)現(xiàn)基線隱匿性的或治療過程中發(fā)生的CNS轉移,分析CNS轉移病人的腦出血情況,2項貝伐珠單抗治療的單組安全性研究 (SAiL, ATHENA), 4,382例,2項入組經(jīng)治CNS轉移患者的前瞻性臨床研究 (PASSPORT, ATLAS), 845例,A,B,C,貝伐珠單抗治療并未增加CNS轉移患者2級以上腦出血發(fā)生率 回顧性Meta分析,CNS轉移患者接受貝伐治療后腦出血非常罕見基于在多種腫瘤中