心室重構(gòu)與心力衰竭-李新立教授.ppt

1、心室重構(gòu)與心力衰竭芪藶強(qiáng)心膠囊基礎(chǔ)與臨床研究證據(jù),南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 李新立教授,上世紀(jì)末提出心血管事件鏈的概念成為慢性心衰防治的新理念,危險因素 高血壓 糖尿病,動脈粥樣硬化 左室肥厚,心肌梗死,左室重構(gòu),心室擴(kuò)張,終末期心臟病死亡,充血性 心力衰竭,心力衰竭事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€，將心力衰竭危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條；高血壓、糖尿病等危險因素首先引起血管內(nèi)皮損傷，動脈粥樣硬化、左室肥厚，繼而出現(xiàn)心肌梗死，左室重構(gòu)，接著發(fā)生心室擴(kuò)張，心力衰竭，最終導(dǎo)致終末期心臟病甚至死亡。 Prof Victor Dzau USA,心衰發(fā)生發(fā)展 最基本機(jī)制心室重構(gòu),Progress

2、ion of hypertension and other early risk factors for heart failure,Klapholz M Mayo Clin Proc. 2009;84:718-729,Pathophysiology of Heart Failure: Left Ventricular Remodeling,Left-ventricular remodeling is defined as a change in LV geometry, mass and volume that occurs over a period of time.,心 肌 重 構(gòu),心肌

3、重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。其特征為：伴有胚胎基因再表達(dá)的病理性心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮力降低，壽命縮短；心肌細(xì)胞凋亡，心衰從代償走向失代償?shù)霓D(zhuǎn)折點(diǎn)；心肌細(xì)胞外基質(zhì)過度纖維化或降解增加。臨床上可見心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀 心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率,中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12):1076-95,Ventricu

4、lar Remodeling after Infarction and in Diastolic and Systolic Heart Failure,Jessup et al. N Engl J Med 2003;348:2007-2018,Various stages in the growth of the myocardium and the myocardial response to chronic stress,Louis MB, Deborah V. Cardiovascular Pathology, 2008,17(6),:349-374,Neurohormonal mode

5、l of HF,McMurray J, Pfeffer MA.Circulation. 2002;105:2099-106.,從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制： 心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白、能量等 心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡等 心肌微血管障礙: 血管新生等 細(xì)胞外間質(zhì)增加: 纖維化等 炎癥,心肌肥厚和心力衰竭,細(xì)胞死亡,心室重塑、神經(jīng)激素、細(xì)胞因子激活及基因表達(dá)相互作用致心衰的機(jī)制假說,慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革,40-60年代心腎模式 強(qiáng)心、利尿 60-70年代血流動力學(xué) 強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管 受體激動劑 80年代以后心室重構(gòu) 阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子的激活 ACEI 受體阻滯劑 醛固

6、酮受體拮抗劑 現(xiàn)在器械及輔助裝置 ICD CRT/CRTD LVAD 其它 將來基因治療 ; 細(xì)胞植入/ 再生 ; 異種移植？,Primary targets of treatment in HF,Jessup M, Brozena S. N Engl J Med. 2003;348:2007-18.,芪藶強(qiáng)心膠囊,體現(xiàn)慢性心衰治療的重要學(xué)術(shù)進(jìn)展,國家發(fā)改委重大專項(xiàng)支持 國家十一五科技支撐計劃合作項(xiàng)目 國家科技部863計劃,理論創(chuàng)新,組方獨(dú)特,改善心衰癥狀,抑制心室重構(gòu),氣陽虛乏,脈絡(luò)瘀阻,尿少水腫,絡(luò)息成積 心室重構(gòu)、心臟擴(kuò)大,氣虛不能運(yùn)血,陽虛不能化水,“氣分”（神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常）,“水分

7、” （鈉水滁留）,“血分” （血流動力學(xué)異常）,益氣溫陽 黃芪、附子、人參、桂枝,活血通絡(luò) 丹參、紅花,利水消腫 葶藶子、澤瀉、香加皮,標(biāo),本,兼治,強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管 緩解心慌氣短、 不能平臥、尿少水腫癥狀,抑制RASS與交感神經(jīng) 減少心室重構(gòu),與RASS、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活導(dǎo)致心室重構(gòu)為慢性心衰病機(jī)新概念相吻合。,脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo) 慢性心衰病機(jī)、有效組方及作用研究,在脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)下，提出慢性心衰“絡(luò)息成積”的病機(jī)新概念，總結(jié)出“氣血水同治分消” 遣藥組方規(guī)律研制出芪藶強(qiáng)心膠囊。 氣分病變與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常高度相關(guān)；血分病變與血流動力學(xué)障礙及心室重構(gòu)高度相關(guān)；水分病變與鈉水潴留高度相關(guān)。 芪藶強(qiáng)心

8、不僅能強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，改善血流動力學(xué)，顯著緩解心衰癥狀；又能干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、減少心室重構(gòu)，改善慢性心衰發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長期預(yù)后。 顯示出芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢,與洋地黃類藥（地高辛）對照， 強(qiáng)心作用明顯改善犬心衰模型血流動力學(xué) （P0.05）,顯著增加左室心肌收縮力(LVMCF),與速尿?qū)φ?利尿作用明顯增加尿量，減少尿滲量 降低腎臟水通道蛋白2（P 0.01）,尿量,尿滲量,與雷米普利對照 抑制RAAS 明顯抑制AngII （P 0.01）,芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰作用研究,與-受體阻滯劑美托洛爾對照， 抑制心室重構(gòu)明顯降低全心質(zhì)量指數(shù) 及腦鈉肽水平（

9、P 0.05）,通 絡(luò) 干 預(yù),劉建勛, 等, 疑難病雜志,2007,6(3):141-143 宋優(yōu),等.中國免疫學(xué)雜志,2007,23:806-810 李佳等.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2009，13（2）：170-172 李彥紅,等.中國藥物與臨床.,2009，9（8）：705-706,芪藶強(qiáng)心利尿的同時阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活 與速尿加重神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)不同,南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院，許頂立,慢性心衰,神經(jīng)內(nèi)分泌激活，AVP分泌增加,腎臟水通道蛋白過表達(dá),促進(jìn)集合道對水重吸收,尿量減少，尿滲量增加,水鈉潴留,速尿,加重,改善,芪藶強(qiáng)心,抑制,改善,長期單純利尿加重 神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào),芪藶強(qiáng)心利尿的同時阻斷

10、神經(jīng)內(nèi)分泌惡性循環(huán),吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科楊萍,通過抑制血管緊張素II轉(zhuǎn)化生長因子1信號通路減少膠原合成，改善心室重構(gòu),降低血管緊張素II水平的表達(dá)，抑制心室重構(gòu),心衰對照組大鼠與假手術(shù)組比較明顯增加（p0.001）； 與心衰對照組比較，三個治療組均顯著減低心衰鼠的Ang II的水平（P0.01）；大劑量芪藶強(qiáng)心組比雷米普利組降低明顯，差異有顯著性（P0.01）；而小劑量芪藶強(qiáng)心組與雷米普利組下降水平接近，差異無顯著性（P0.05）,吉林大學(xué)第三附屬醫(yī)院 楊萍.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué).2009，13（2）：170172.,（與雷米普利對照 ）,大劑量芪藶強(qiáng)心優(yōu)于雷米普利（P0.01）,明顯抑制血清

11、中血管緊張素II水平的表達(dá),TGF-1 -actin,降低心臟梗塞區(qū)心肌的TGF-1 基因的表達(dá),大劑量芪藶強(qiáng)心與雷米普利相當(dāng)（P0.05）,*p0.05，* p0.01, * p0.001,吉林大學(xué)第三附屬醫(yī)院 楊萍.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué).2009，13（2）：170172.,與雷米普利對照 明顯抑制AngII-TGF1 信號通路激活,大劑量芪藶強(qiáng)心與雷米普利下調(diào)膠原的作用相當(dāng)（P0.05）,collagen-I -actin,心肌膠原I含量,心肌膠原I基因表達(dá),吉林大學(xué)第三附屬醫(yī)院 楊萍.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué).2009，13（2）：170172.,與雷米普利對照 降低心臟梗塞區(qū)心肌的膠原-I含量及基因

12、表達(dá),降低心肌基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制心室重構(gòu),梗死對照組,假手術(shù)組,芪藶強(qiáng)心組,廖玉華，中國分子心臟病學(xué)雜志. 2007，8（7）：201-204,芪藶強(qiáng)心膠囊顯著降低心肌梗死交界區(qū)MMP-2和MMP-9的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解、減輕心臟支撐結(jié)構(gòu)破壞和進(jìn)行性心室擴(kuò)張。* P0.05 vs Sham。 # P0.05 vs MI,明顯降低全心質(zhì)量指數(shù)，減輕心室重構(gòu) 降低腦鈉肽(BNP)水平，干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌激活 與受體阻滯劑美托洛爾對照,與模型組比較，芪藶強(qiáng)心高劑量組與美托洛爾均降低全心質(zhì)量指數(shù)（HW/BW)，p0.05； 與模型組比較，芪藶強(qiáng)心高劑量組BNP水平顯著下降，p0.01，顯著優(yōu)于

13、美托洛爾組，p0.05。,西安交通大學(xué)一附院馬愛群教授,中國首個被國際權(quán)威雜志認(rèn)可具有免疫調(diào)節(jié)、抑制心室重構(gòu)作用的復(fù)方中藥,芪藶強(qiáng)心對缺血性心肌細(xì)胞自分泌細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)結(jié)果顯示 急性心肌梗死時心肌炎癥反應(yīng)介導(dǎo)心室重構(gòu) 芪藶強(qiáng)心改善急性心肌梗死時心肌炎癥介導(dǎo)心室重構(gòu) 芪藶強(qiáng)心對缺血性心肌細(xì)胞自分泌細(xì)胞因子具有免疫調(diào)節(jié)作用,Xiao H,Liao YH,et al. Cell Immunol. 2009;260(1):51-5.,梗死組,芪藶組,假手術(shù)組,改善急性心梗大鼠心肌細(xì)胞炎癥因子表達(dá) 減輕心肌炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的心室重構(gòu),芪藶強(qiáng)心對MI后浸潤心肌組織的淋巴細(xì)胞數(shù)無明顯影響。 芪藶強(qiáng)心（免疫組

14、化染色）顯著降低TNF-蛋白表達(dá)并增加IL-10蛋白表達(dá)。 心肌組織TNF-表達(dá)顯著降低，IL-10表達(dá)顯著增加，TNF-/ IL-10比值下降。,宋優(yōu),廖玉華等.中國免疫學(xué)雜志.2007,23:806-810,動物模型：小鼠壓力超負(fù)荷：壓力升高50mmHg 2周: 心肌肥厚；4周：心力衰竭 干預(yù)方法：芪藶強(qiáng)心灌胃：中等劑量（0.6g/Kg/D） 評價方法：超聲，心導(dǎo)管，組織學(xué)，分子生物學(xué),壓力超負(fù)荷,小動物專用超聲儀,芪藶強(qiáng)心早期干預(yù)研究設(shè)想 芪藶強(qiáng)心在高血壓模型中的作用,復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院，鄒云增,芪藶強(qiáng)心減少壓力超負(fù)荷晚期的心肌細(xì)胞凋亡,復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院，鄒云增,芪藶強(qiáng)心減少壓力超負(fù)荷晚期

15、的心肌細(xì)胞自噬,復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院，鄒云增,結(jié) 論,芪藶強(qiáng)心膠囊： 延緩壓力超負(fù)荷后心室重構(gòu)的發(fā)生； 保護(hù)壓力超負(fù)荷后的心臟收縮功能； 減少壓力超負(fù)荷晚期的心肌細(xì)胞凋亡和自噬； 調(diào)節(jié)壓力超負(fù)荷引起的炎癥反應(yīng)。,復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院，鄒云增,芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰臨床研究,組長單位: 中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院 研究單位：天津中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 天津中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 長春中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 試驗(yàn)方法：隨機(jī)雙盲 陽性藥對照 多中心臨床試驗(yàn) 治療方法：每次4粒，日3次，療程4周 觀察例數(shù)：二期臨床221例，三期臨床489例，共710例。

16、,心功能療效,心臟彩超射血分?jǐn)?shù) 生活質(zhì)量評分,明顯提高心衰患者心臟射血分?jǐn)?shù)，提高患者生活質(zhì)量，療效優(yōu)于對照組（P0.05）。,芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰臨床研究 隨機(jī)雙盲、雙模擬、多中心,芪藶強(qiáng)心治療慢性心力衰竭療效的臨床研究 觀察指標(biāo)：心功能療效分析,治療組和對照組顯效率分別為45.8%和42.9%， 總有效率分別為83.3%和71.5%， 治療組療效高于對照組,遼寧省人民醫(yī)院遼寧省心血管病醫(yī)院，李占全,芪藶強(qiáng)心治療慢性心力衰竭療效的臨床研究 觀察指標(biāo)： Lee氏心力衰竭計分療效,治療組和對照組顯效率分別為41.7%和28.6%， 總有效率分別為87.5%和78.6%； 治療組明顯優(yōu)于對照組（P0

17、.05，P0.01）,根據(jù)Lee氏心力衰竭計分系統(tǒng)對臨床癥狀和體征進(jìn)行計分 顯效：治療后積分減少75%；有效：治療后積分減少在50%-75%； 無效：治療后積分減少不足50%； 加重：治療后積分超過治療前積分。,遼寧省人民醫(yī)院遼寧省心血管病醫(yī)院，李占全,芪藶強(qiáng)心與擴(kuò)心病大鼠心功能、血清因子的影響 體重、心重、心重/體重比值 用心重/體重比值反應(yīng)心室重構(gòu)程度 心功能：LVEDD、LVESD、LVEF、FS BNP：血漿BNP被認(rèn)為其增高水平與充血性心力衰竭 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 用BNP評價DCM大鼠心衰程度。 TNF-：是一種促炎細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)心肌收縮功 能紊亂及促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡 ，進(jìn)而加

18、重心衰。 用TNF-來評價DCM大鼠炎癥因子表達(dá)水平。 李新立等.臨床心血管病雜志，2010，26(2): 112-115,研究結(jié)果：心重、體重及其比值,表1：各組大鼠用藥6周后重量的比較,與正常對照組比較：1)P0.001, 2) P0.05；與心肌病組比較：3)P0.05,表2：芪藶強(qiáng)心不同劑量用藥6周后重量的比較,研究結(jié)果：心重、體重及其比值,與正常對照組比較，1)P0.001，2) P0.05；與心肌病組比較，3) P0.05；與低劑量組比較4)P0.001,研究結(jié)果：病理切片,正常對照組,芪藶強(qiáng)心高劑量組 中劑量組 低劑量組,心肌病組,美托洛爾組,研究總結(jié)：芪藶強(qiáng)心,芪藶強(qiáng)心治療DC

19、M大鼠6周后： 體重、心重顯著增加，心重/體重比值降低 改善心室重構(gòu) 心臟超聲：LVEF、FS明顯改善(P0.05 ) 血清TNF-含量顯著降低(P0.05) 心肌組織HE染色：心肌細(xì)胞為腫脹，少量炎細(xì) 胞浸潤，未觀察到壞死心肌,研究總結(jié),芪藶強(qiáng)心具有增加體重，減輕心室重構(gòu)，改善心功能的作用，且呈劑量依賴性；能夠顯著抑制炎性因子TNF-的表達(dá)。因此我們認(rèn)為芪藶強(qiáng)心減輕炎細(xì)胞對心肌的損害，可能是發(fā)揮保護(hù)心功能、抑制心室重構(gòu)、抗心力衰竭的作用機(jī)制之一。,美托洛爾也能明顯改善體重以及心重，減輕心室重構(gòu)，改善DCM大鼠心功能，降低升高的BNP 含量，對TNF-則無影響。,芪藶強(qiáng)心與美托洛爾減輕心室重構(gòu)

20、的作用相似,美托洛爾逆轉(zhuǎn)無癥狀心臟收縮功能障礙患者的左心室重構(gòu)：琥珀酸美托洛爾控釋片劑逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)（REVERT）試驗(yàn),Circulation.2007;116:49-56.,上市后臨床再評價芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰系統(tǒng)評價Meta分析,資料來源：國內(nèi)外期刊發(fā)表的芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的隨機(jī)對照臨床 研究文章22篇，芪藶強(qiáng)心膠囊組782例，常規(guī)西藥組583例 結(jié)果：臨床有效率檢驗(yàn): OR =3.78 (P 0.01)，顯效率: OR=1.98, (P 0.01) 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)：WMD（fixed）=5.04,(P 0.01) 左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)：WMD（fixed）=-1

21、.49,(P 0.05) 每博量：WMD（fixed）=3.92,(P 0.01) 6min步行距離：WMD（fixed）=33.48,(P 0.01) 報道未發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊明顯副作用。 結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)提示加服芪藶強(qiáng)心膠囊與單純常規(guī)西藥治療療效相似, 且耐受性好、不良反應(yīng)輕。,中山大學(xué)，何穗智,43,芪藶強(qiáng)心的臨床應(yīng)用范圍,適用于高血壓、冠心病引起的慢性心力衰竭； 慢性心衰急性發(fā)作時配合標(biāo)準(zhǔn)化治療更能明顯改善心衰癥狀； 慢性心衰病情穩(wěn)定后的維持治療，改善患者的生活質(zhì)量及長期預(yù)后； 芪藶強(qiáng)心無-受體阻滯劑、ACE-I治療心衰的禁忌癥及使用過程中出現(xiàn)的毒副作用;凡服用B-受體阻滯劑，ACEI患者

22、，癥狀改善不明顯者；或不能耐受上述藥物者，均可服用芪藶強(qiáng)心； 芪藶強(qiáng)心具有良好的利尿作用，無利尿劑的腎毒性及出現(xiàn)的水、電解質(zhì)代謝紊亂。 適用于不能耐受大劑量利尿劑的心衰患者及出現(xiàn)利尿劑抵抗的心衰患者； 適用于長期應(yīng)用利尿劑出現(xiàn)的水、電解質(zhì)代謝紊亂的心衰患者； 無腎毒性，適宜慢性心衰患者長期服用。 慢性心衰的各個階段均可應(yīng)用。,階段A,階段B,階段C,階段D,心衰高?；颊?無結(jié)構(gòu)性心臟病變 無心衰癥狀,有結(jié)構(gòu)性心臟病變 無心衰癥狀或體征,有結(jié)構(gòu)性心臟病變 既往或現(xiàn)在有心衰癥狀,頑固性心衰，需要特殊干預(yù),靜息時有頑固的心衰癥狀,芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治、多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位治療優(yōu)勢 適用于慢性心衰的各個階段 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化治療更有效,干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌激活,減少心室重構(gòu),Therapy for Heart Failure,Symptoms(function