(推薦課件)免疫調(diào)節(jié)異常引起的

1、,免疫調(diào)節(jié)異常引起的 免疫性疾病,1,第一節(jié) 自身免疫病 第二節(jié) Th1/Th2與抗腫瘤免疫 第三節(jié) Th1/Th2與I型糖尿病 第四節(jié) Th1/Th2甲狀腺功能亢進(jìn) 第五節(jié) Th1/Th2與HVGR和GVHR 第六節(jié) Th1/Th2與炎癥性腸病 第七節(jié) 問(wèn)題與展望,免 疫 性 疾 病,2,一、自身免疫?。ˋD） （一）概述： 免疫耐受性(immunological tolerance) ： 機(jī)體對(duì)抗原刺激表現(xiàn)為特異性“免疫不應(yīng)答” 的現(xiàn)象，稱(chēng)為自身免疫耐受。 一旦這種機(jī)制失調(diào)則導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體和致敏淋巴細(xì)胞，稱(chēng)為自身免疫。自身免疫并不一定引起自身免疫病，只有當(dāng)自身

2、免疫出現(xiàn)質(zhì)和量的異常，自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞攻擊自身靶抗原和組織，進(jìn)而導(dǎo)致病理改變和功能障礙時(shí)，才稱(chēng)為自身免疫病（autoimmune disease,AD）。,3,（1）患者血中可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體 和對(duì)自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋 巴細(xì)胞； （2）造成自身靶細(xì)胞或靶組織病理性損 傷和功能障礙； （3）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可復(fù)制出相似的病理 模型，并可被動(dòng)轉(zhuǎn)移； （4）呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延性并有一定 遺傳傾向。,（二）AD 的四大特征：,4,（三）常見(jiàn)AD的分類(lèi) 類(lèi)別 疾病名稱(chēng) 自身抗原 器官 慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎 甲狀腺球蛋白和 特異性 微粒體 型糖尿病 胰島細(xì)胞 潰瘍性結(jié)腸炎 結(jié)腸上皮細(xì)胞 重

3、癥肌無(wú)力 乙酰膽堿受體 原發(fā)性膽汁性肝硬化 小膽管上皮細(xì)胞 慢性萎縮性胃炎 胃壁細(xì)胞 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥 TSH受體 自身免疫性溶血性貧血 紅細(xì)胞 非器官 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 變性IgG 特異性 系統(tǒng)性紅班狼瘡 核DNA,細(xì)胞漿成分 ,5,（四）AD的發(fā)病機(jī)制 較復(fù)雜，根本原因是自身免疫耐受性破壞，發(fā)生持久和過(guò)度的免疫應(yīng)答導(dǎo)致疾病的發(fā)生。目前證實(shí)，Th1/Th2免疫平衡在該病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，對(duì)大多數(shù)AD而言，都有一個(gè)共同的關(guān)鍵步驟，即自身反應(yīng)輔助性T細(xì)胞活化(mobilization of self reactive helper T cell)。,觸發(fā)機(jī)制 隱蔽或隔絕抗原，基因缺失，未知抗

4、原 促使自身反應(yīng)輔助性T細(xì)胞活化 效應(yīng)機(jī)制 Th1型細(xì)胞因子 Th2型細(xì)胞因子 （IL-2，IFN-） （IL-4，5，10） 細(xì)胞免疫反應(yīng) 體液免疫反應(yīng) （自身抗體） （1）激活的細(xì)胞毒T細(xì)胞 （1）溶解和吞噬 （2）激活的巨噬細(xì)胞 （2）免疫復(fù)合物 （3）腫瘤壞死因子-, （3）ADCC作用； 抗受體作用 Fig. 1 自身免疫病的觸發(fā)和效應(yīng)機(jī)制,6,Th1型疾?。杭谞钕傺?、 型糖尿病 發(fā)病機(jī)制： 涉及巨噬細(xì)胞的激活、細(xì)胞毒T細(xì)胞的生成以及釋放可引起細(xì)胞損傷的介質(zhì)如TNF-,。 Th2型疾病：血液病、狼瘡樣疾病 發(fā)病機(jī)制： 為自身抗體與靶細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)介導(dǎo)補(bǔ)體的溶解作用，或通過(guò)調(diào)理作用促進(jìn)

5、細(xì)胞吞噬，是抗體對(duì)靶細(xì)胞的直接效應(yīng)；也可形成免疫復(fù)合物沉積于血管床，激活補(bǔ)體并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起狼瘡樣疾病。,（五）Th1/Th2與AD,7,8,9,10,Th1與Th2細(xì)胞比例的變化與腫瘤免疫的關(guān)系近年引起關(guān)注。正常情況下，Th1/Th2處于相對(duì)平衡狀態(tài)，腫瘤可使 Th1/Th2平衡向Th2漂移，而Th2漂移又會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。 （一）Th1優(yōu)勢(shì)與抗腫瘤免疫 已知細(xì)胞免疫是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要方式，Th1分泌的IL-2，IFN-、TNF- 3種細(xì)胞因子，在機(jī)體的抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。其中：IL-2可刺激NK細(xì)胞或CTL細(xì)胞的殺瘤活性；IFN-具有較強(qiáng)的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用；TNF- 可直

6、接造成腫瘤細(xì)胞的凋亡。,二、Th1/Th2與抗腫瘤免疫,11,另外，由Th1細(xì)胞分泌IL-12能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的發(fā)育并抑制Th2細(xì)胞的分化，在機(jī)體的抗腫瘤免疫中同樣具有重要作用。而IL-4，5，6，10是由Th2細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，具有抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用。由此可見(jiàn)，機(jī)體要處于良好的抗腫瘤狀態(tài)，Th1型細(xì)胞必須占優(yōu)勢(shì)。一旦Th1向Th2漂移，造成免疫抑制則機(jī)體的抗腫瘤免疫受到嚴(yán)重干擾，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,12,Yamamura最先發(fā)現(xiàn)腫瘤病人體內(nèi)Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，之后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)：非小細(xì)胞肺癌、絨癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種類(lèi)型的腫瘤均發(fā)生Th2漂移。

7、除腫瘤病人發(fā)生Th1/Th2漂移外，腫瘤細(xì)胞本身也表現(xiàn)為T(mén)h1Th2的漂移。,（二）不同腫瘤患者的Th1Th2漂移,13,Huang 對(duì)5例非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株檢測(cè)結(jié)果表明，5/5細(xì)胞株表達(dá)IL-10、IL-5，3/5表達(dá)IL-4，未見(jiàn)1株表達(dá)IL-2和IFN-。 Huang 隨后對(duì)5例肺腺癌和5例肺鱗癌的新鮮瘤組織標(biāo)本檢測(cè)獲得類(lèi)似結(jié)果。 Gastl對(duì)48株非造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞株檢測(cè)表明，28/48細(xì)胞株表達(dá)IL-6，15/48表達(dá)IL-10，未發(fā)現(xiàn)有I型細(xì)胞因子的表達(dá)。,14,IL-10和IL-4 是抑制Th1型細(xì)胞因子應(yīng)答和介導(dǎo)Th2型細(xì)胞發(fā)育的主要細(xì)胞因子。 已證實(shí)IL-10具有多種抑制抗腫

8、瘤免疫應(yīng)答的作用，包括抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)、降低其抗原提呈功能、抑制T細(xì)胞的增殖能力等，并認(rèn)為腫瘤患者IL-10的水平高低可作為判斷預(yù)后的一個(gè)參考指標(biāo)。,（三）產(chǎn)生Th1Th2漂移的可能機(jī)制,15,另外，腫瘤侵潤(rùn)的淋巴細(xì)胞TIL可產(chǎn)生大量的IL-4，已知IL-4是IL-10分泌的啟動(dòng)因子之一，大量IL-4可促進(jìn)IL-10進(jìn)一步產(chǎn)生，后者可促使形成新的Th2型的TIL細(xì)胞， 如此形成一個(gè)TILIL-4IL-10的調(diào)節(jié)環(huán)，維持腫瘤細(xì)胞Th2型漂移的模式。 還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的TGF可誘導(dǎo)IL-10的過(guò)表達(dá)。而最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-10水平升高有利于癌變細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。,16,另有報(bào)道，在46例外科

9、手術(shù)后非小細(xì)胞肺癌患者中，Th1/Th2 和Tc1/Tc2 的比值明顯升高，而在腫瘤復(fù)發(fā)患者中比值明顯減少。提示在手術(shù)患者中一個(gè)有利于Th1和Tc1的途徑被誘導(dǎo)，但是隨病情的進(jìn)展，這種Th1和Tc1的優(yōu)勢(shì)可能向Th2和Tc2轉(zhuǎn)換（引起復(fù)發(fā)的機(jī)制？）。,17,（四）Th1/Th2漂移在腫瘤免疫治療中的策略 由于荷瘤機(jī)體主要表現(xiàn)為T(mén)h2細(xì)胞功能占優(yōu)勢(shì)，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，如果能促進(jìn)荷瘤機(jī)體由Th2向Th1逆轉(zhuǎn)，去除免疫抑制，是腫瘤免疫治療有效手段。目前治療策略主要有: (1)直接注射IL-2、IFN或IL-12細(xì)胞因子；(2)利用上述因子進(jìn)行基因治療； (3)用抗Th2型細(xì)胞因子抗體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)；

10、(4)通過(guò)主動(dòng)免疫方式體內(nèi)激活Th1。 上述方法已顯示有良好的治療前景。,18,三、Th1/Th2與I型糖尿病Th1型 （一）概述 I型糖尿病原稱(chēng)胰島素依賴(lài)型糖尿?。╥nsulin dependent diabetes mellitus，IDDM），是有一定遺傳基礎(chǔ)、在多種環(huán)境因子（病毒、細(xì)菌、藥物）觸發(fā)下， 由T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫病。臨床特征為胰島素分泌絕對(duì)不足所致的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥。,19,（二）發(fā)病機(jī)制 正常狀態(tài)下Th1/Th2處于動(dòng)態(tài)平衡，與內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)等共同調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞分泌胰島素功能。而具有遺傳易感性的個(gè)體受到病毒感染等因素刺激時(shí)，會(huì)誘發(fā)上述平衡發(fā)生紊

11、亂，產(chǎn)生針對(duì)胰島細(xì)胞 的自身免疫反應(yīng)，破壞胰島 細(xì)胞，使胰島素分泌絕對(duì)不足，導(dǎo)致I型糖尿病的發(fā)生和 發(fā)展（圖2）。,遺傳易感性 病毒感染等 啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的 自身免疫反應(yīng) 導(dǎo)致胰島細(xì)胞破壞 胰島素分泌絕對(duì)不足 I 型糖尿病發(fā)生 圖 2 I型糖尿病的發(fā)生機(jī)制,20,（三）Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病發(fā) 病中的作用及其防治策略 實(shí)際上臨床I型糖尿病的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，涉及到細(xì)胞和體液免疫均發(fā)生異常（如以CD4、CD8侵潤(rùn)為主的胰島炎，可直接破壞胰島細(xì)胞；胰島素自身抗體的產(chǎn)生也可導(dǎo)致胰島素含量不足。Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病發(fā)病中具有重要作用， Th1型細(xì)胞促進(jìn)該病發(fā)生、發(fā)展，而Th2型

12、細(xì)胞則起保護(hù)作用。Th1/Th2型應(yīng)答主要是通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子起作用。,21,某些胰島細(xì)胞的自身抗原經(jīng)APC處理后，與其膜上的MHCII類(lèi)分子結(jié)合形成MHC復(fù)合物，在共刺激分子（B7）的輔助下，激活Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN，后者進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）、NK細(xì)胞等，這些細(xì)胞和免疫因子均可直接破壞胰島細(xì)胞，導(dǎo)致胰島炎，同時(shí)IFN 可抑制Th2細(xì)胞的產(chǎn)生。上述炎性因子還可誘導(dǎo)胰島細(xì)胞表達(dá)Fas分子，與表達(dá)FasL的 CD4+ T細(xì)胞和 CD8 T細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。,22,返回,23,24,（三）Th1/Th2免疫平衡用于I型糖尿病 的防治策略 鑒于Th1細(xì)胞亞群占

13、優(yōu)勢(shì)是發(fā)生I型糖尿病的原因，若應(yīng)用某些手段使Th2亞群占優(yōu)勢(shì)則可阻斷這種自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。事實(shí)上在動(dòng)物試驗(yàn)中，已經(jīng)應(yīng)用某些微生物制劑、佐劑等免疫刺激劑使機(jī)體產(chǎn)生“致耐受信號(hào)”，激活Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-10等細(xì)胞因子，下調(diào)Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)由于巨噬細(xì)胞分泌的IL-10的升高抑制了IL-12的產(chǎn)生，總的效應(yīng)是抑制了CTL,25,和巨噬細(xì)胞，從而防止了細(xì)胞的損傷和I型糖尿病的發(fā)生。 雖然有關(guān)Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病發(fā)病中的作用尚需深入研究，但是運(yùn)用某些細(xì)胞因子或細(xì)胞因子的抗體使其逆轉(zhuǎn)為T(mén)h2為主的保護(hù)性體液免疫，為預(yù)防和治療I型糖尿病提供了新的思路和策略。,26,四、T

14、h1/Th2與甲狀腺功能亢進(jìn)Th2型 （一）概述 甲亢中最常見(jiàn)的一種是毒性彌漫性甲狀腺腫（hyperthroidism），主要是由于器官特異性自身免疫反應(yīng)引起的甲狀腺激素分泌過(guò)多所致。主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺?gòu)浡阅[大，高代謝癥候群和突眼。由于此病的3個(gè)主要特征是愛(ài)爾蘭醫(yī)生Graves于1835年首先描述的，因而也叫Graves病。,27,（二）發(fā)病機(jī)制 病因尚不十分清楚，近年認(rèn)為，該病是在遺傳基礎(chǔ)上由一些應(yīng)激因素誘發(fā)的自身免疫性疾病，細(xì)胞和體液免疫都參與了本病的發(fā)生。其發(fā)病機(jī)制很可能是Ts細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生大量的促甲狀腺素受體（thyroide-stimulating hor-mone

15、receptor, TSH-R）抗體所致。然而，導(dǎo)致TSH-R抗體產(chǎn)生和形成的初始因素并不清楚，可能與遺傳因素有關(guān)。,28,29,1、Th1/Th2 免疫應(yīng)答與Gravers 雖然，Gravers 患者體內(nèi)存在多種針對(duì)甲狀腺抗原的不同抗體，但目前認(rèn)為在發(fā)病中起重要作用的只有TSH-R抗體，該抗體模擬TSH作用過(guò)渡刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致甲亢。目前發(fā)現(xiàn)，Gra-vers病免疫應(yīng)答以Th2型占優(yōu)勢(shì)，依據(jù)如下： （1）已知TSH-R抗體屬I(mǎi)gG1亞類(lèi)，由于Th2型細(xì)胞因子促進(jìn)IgG1亞類(lèi)的產(chǎn)生，故認(rèn)為，Gravers病可能優(yōu)勢(shì)表達(dá)Th2型細(xì)胞因子，其免疫應(yīng)答應(yīng)以Th2型的免疫應(yīng)答為主。,（三）研究進(jìn)

16、展,30,（2）Kallmann 等研究發(fā)現(xiàn)，Gravers病患者外周血中IL-1、4、10和IFN-等細(xì)胞因子濃度均高于正常人，而血液中Th2型細(xì)胞因子濃度要高于Th1型細(xì)胞因子，總的免疫特征趨向于Th2型優(yōu)勢(shì)。目前認(rèn)為，這些細(xì)胞因子可能源于甲狀腺內(nèi)侵潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞。Heuer等研究發(fā)現(xiàn)，Graves病甲狀腺組織中IL-4、IL-10表達(dá)水平升高，細(xì)胞因子譜呈明顯的Th2型優(yōu)勢(shì)。IL-4和IL-10能促進(jìn)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的功能，使甲狀腺產(chǎn)生大量自身抗體，激發(fā)和維持了體內(nèi)的自身免疫反應(yīng)。,31,（3）新近，Kocjan等測(cè)定了Graves病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中Th1/Th2類(lèi)細(xì)胞因子的表達(dá)，結(jié)

17、果表明，與正常人比較，其PBMC表達(dá)的Th2型細(xì)胞因子明顯升高，而Th1型細(xì)胞因子明顯減少，再次證明，Graves病患者的免疫應(yīng)答以Th2型占優(yōu)勢(shì)。 2、Th1/Th2 免疫應(yīng)答與Gravers病突眼 突眼是Graves病患者的主要表現(xiàn)之一，但同為Graves病，為什么有些患者發(fā)生突眼而另外一些患者不發(fā)生突眼？是否在免疫發(fā)病機(jī)制上存在差異。,32,Aniszewski等研究發(fā)現(xiàn)，該病患者發(fā)病早期（ 2年）是以Th1型克隆占優(yōu)勢(shì)，而晚期則以Th2型克隆占優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)汪新宇等研究表明，Graves病惡性突眼者和非突眼者患者在細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄模式上存在差異，即，通常情況下，Graves病患者呈Th2型細(xì)胞

18、因子表達(dá)，但是由于某種原因，一旦Th1類(lèi)細(xì)胞因子尤其是IFN-過(guò)度表達(dá)，則誘導(dǎo)惡性突眼的發(fā)生。換言之，惡性突眼是在Graves病Th2型基礎(chǔ)上疊加Th1型免疫發(fā)應(yīng)所造成的。,33,（三）Th型細(xì)胞因子與Graves病診治 惡性突眼的治療在臨床上非常棘手，無(wú)論是抗甲狀腺藥物，糖皮質(zhì)激素，還是免疫抑制劑，療效均不令人滿(mǎn)意?，F(xiàn)在的研究表明：（1）甲亢患者血清IL-6與T3、T4呈正相關(guān)，經(jīng)治療緩解后甲亢患者血清IL-6水平顯著低于治療前。提示檢測(cè)血清IL-6水平變化可作為甲亢患者治療效果及預(yù)后判斷的一項(xiàng)指標(biāo)。（2）另外，檢測(cè)血清中IL-2水平可能有助于毒性甲狀腺腫的確定。,34,五、Th1/Th2與

19、宿主抗移植物反應(yīng)和移植物 抗宿主反應(yīng)（HVGR和GVHR） （一）概述 細(xì)胞、組織或器官移植后出現(xiàn)的移植排斥反應(yīng)，一般情況下是宿主對(duì)移植物的免疫性防御反應(yīng)，即宿主抗移植物反應(yīng)（host-versus-graft-reaction, HVGR）。但在一定條件下，當(dāng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p害，供體移植物中免疫活性細(xì)胞也能針對(duì)宿主的抗原誘發(fā)免疫反應(yīng)，稱(chēng)為移植物抗宿主反應(yīng)（graft-versus-host-reaction, GVHR）,嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為移植物抗宿主?。℅VHD），是導(dǎo)致移植失敗的主要障礙。,35,HVGR是宿主體內(nèi)致敏的效應(yīng)T細(xì)胞對(duì) 移植物進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致移植物被排斥。發(fā)生排斥反應(yīng)的免疫

20、效應(yīng)機(jī)制基本相同。大致分為3類(lèi)，即超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)。其中急性排斥反應(yīng)是最常見(jiàn)的一種，且細(xì)胞免疫應(yīng)答在其中發(fā)揮主要作用，而慢性排斥反應(yīng)是其反復(fù)發(fā)作的結(jié)果，故主要介紹Th1/Th2細(xì)胞與急性排斥反應(yīng)的關(guān)系。,（二）宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）,36,近年大量研究表明，同種移植中Th1型細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)抗原特異性的細(xì)胞毒T細(xì)胞和遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH），啟動(dòng)排斥反應(yīng)；而Th2型細(xì)胞則下調(diào)Th1型細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的排斥反應(yīng)而促使移植物耐受。依據(jù)如下: 在發(fā)生排斥反應(yīng)的同種移植物中經(jīng)常檢測(cè)到IL-2、IFN-和CTL水平的升高，而IL-4則較少檢測(cè)到。其機(jī)制可能是IL-2 能刺激T細(xì)胞增殖

21、，激活CTL細(xì)胞毒功能，IFN-具有趨化活性和激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)CTL活性。,37,（三）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR） GVHR是移植物中T細(xì)胞針對(duì)宿主細(xì)胞表面的同種異體抗原發(fā)生的一種排斥反應(yīng)。GVHR一旦發(fā)生，一般難以逆轉(zhuǎn)，不僅導(dǎo)致移植失敗，而且還給受者造成嚴(yán)重后果。 臨床上GVHR主要見(jiàn)于骨髓移植（BMT）后，胸腺、脾臟移植后也可能發(fā)生。 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。主要認(rèn)為是移植物中供者來(lái)源的成熟T細(xì)胞，被宿主內(nèi)異型組織相容性抗原所激活，增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，對(duì)宿主的組織或器官發(fā)動(dòng)免疫攻擊，從而導(dǎo)致GVHD。,38,近年研究表明Th1/Th2型細(xì)胞因子的失衡可能是造成GVHD組織損傷的重要原因。

22、（1）Th1型細(xì)胞因子與GVHD 目前一般認(rèn)為，急性GVHD 以Th1型反應(yīng)為主。在急性GVHD中IL-2水平的升高可刺激Th1細(xì)胞增殖并激活CTL，而誘導(dǎo)排斥反應(yīng)。當(dāng)IL-2缺乏時(shí)，前CTL不能成熟為效應(yīng)性CTL，從而誘導(dǎo)移植耐受。 急性GVHD中升高的IFN-能增加巨噬細(xì)胞的抗原提呈作用，激活CTL并加強(qiáng)其活性。有研究證實(shí)，臨床aGVHD發(fā)生前14d，IFN-水平開(kāi)始逐漸升高，而aGVHD消失時(shí)則降低。,39,（2）Th2型細(xì)胞因子與GVHD IL-4能誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2分化，在IL-2基因不表達(dá)并同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑治療時(shí)，IL-4的出現(xiàn)常標(biāo)志著免疫耐受的產(chǎn)生。有報(bào)道GVHD患者外周血

23、中IL-4 mRNA的表達(dá)增加。 IL-10 在誘導(dǎo)和維持免疫耐受中起重要作用。移植前高水平的IL-10預(yù)示較少發(fā)生包括急、慢性GVHD在內(nèi)的移植相關(guān)并發(fā)癥及早期死亡。,40,Th2型細(xì)胞因子是一類(lèi)免疫調(diào)節(jié)因子，既具有抑制GVHD和移植排斥反應(yīng)，又有誘導(dǎo)移植耐受的作用，是目前移植免疫耐受研究中關(guān)注的熱點(diǎn)。 總之，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，多種細(xì)胞因子的作用具有多向性和多效性。然而，通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)移植物耐受無(wú)疑是目前抗排斥反應(yīng)的主要策略之一。,41,六、Th1/Th2與炎癥性腸病 （一）概述 近年研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2亞群的免疫調(diào)節(jié)失衡不僅與自身免疫病、免疫缺陷癥等多種疾病

24、相關(guān)， 而且在炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用。IBD是指病因不明的非特異性腸道炎性疾病。潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative disease，UD）和克羅恩氏?。–rohns disease，CD）均屬I(mǎi)BD。近10余年隨著病例數(shù)增多，已成為我國(guó)消化道疾病研究的熱點(diǎn)。最近有關(guān)Th1/Th2亞群在該病中的作用受到特別關(guān)注。,42,（二）發(fā)病機(jī)制 IBD 病因?qū)W研究一直是該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，該病的發(fā)病多與環(huán)境、遺傳、免疫學(xué)因素有關(guān)。目前證實(shí)免疫學(xué)因素在其發(fā)病過(guò)程中起至關(guān)重要的作用。最近認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)紊亂是發(fā)病的關(guān)鍵因素，腸

25、道菌群失調(diào)是導(dǎo)致免疫損傷和免疫失調(diào)的重要始動(dòng)因素。 在IBD 致病的免疫學(xué)因素中，近年來(lái)研究表明，以Th1和Th2亞群以及炎癥細(xì)胞因子在其中的作用最為重要和最受重視。,43,研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎患者固有層中CD4+ T細(xì)胞（LPT）的增殖反應(yīng)較正常人為低，表現(xiàn)在經(jīng)TCR/CD3應(yīng)答途徑的增殖信號(hào)反應(yīng)下降，IL-4、IL-5表達(dá)均有所下降，而IFN-明顯增加，因而被認(rèn)為與分泌IFN-的Th1細(xì)胞比例增高有關(guān)。 對(duì)來(lái)源于UC患者LPT細(xì)胞的分析表明，主要是IL-5的表達(dá)增高，IL-13 mRNA的表達(dá)也明顯增加，已知IL-13與IL-4共用同一受體，且二者在結(jié)構(gòu)和功能上有許多共同之處，因而認(rèn)為UC與T

26、h2細(xì)胞關(guān)系更為密切。,（三）Th1/Th2亞群在IBD中的作用,44,有關(guān)結(jié)腸炎動(dòng)物模型的研究也表明，由三硝基苯磺酸（TNBs）誘發(fā)的腸道炎癥部位中，可檢測(cè)到IFN-和IL-12表達(dá)增高，而IL-4的表達(dá)降低。若此時(shí)給動(dòng)物注射抗IL-12或抗IFN-抗體，則可阻止結(jié)腸炎的發(fā)生，抗IL-12抗體還可減輕結(jié)腸炎病變的程度。 另一組實(shí)驗(yàn)表明，若調(diào)節(jié)與Th1功能相拮抗的Th2水平，干預(yù)或中和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用，則可緩解或減輕結(jié)腸炎的癥狀和病變程度。,45,新近有關(guān)用抗IL-12抗體對(duì)72例活動(dòng)性CD治療的臨床結(jié)果顯示，CD患者在臨床癥狀改善的同時(shí)，其結(jié)腸黏膜固有層單核細(xì)胞分泌的IL-12, I

27、FN-，TNF-均有所減少，提示抗IL-12抗體的應(yīng)用可能減少了Th1細(xì)胞的比例，導(dǎo)致IFN-等優(yōu)勢(shì)細(xì)胞因子的減少。 因而，目前不少學(xué)者把研究黏膜炎癥的焦點(diǎn)集中在Th1和Th2細(xì)胞亞群的比值上，他們認(rèn)為，IFN-和TGF-的平衡和失調(diào)對(duì)粘膜特發(fā)性炎癥的發(fā)生和發(fā)展具有至關(guān)重要的作用。,46,CD患者的異常免疫反應(yīng)以Th1反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在其腸道組織中的IL-12 和IFN-的表達(dá)增高，而IL-4、IL-5未見(jiàn)增加。還發(fā)現(xiàn)結(jié)腸組織中含有IL-12的巨噬細(xì)胞大量增加，因而認(rèn)為，CD是由IL-12驅(qū)動(dòng)的Th1占優(yōu)勢(shì)的疾病。,（四） Th1/Th2型優(yōu)勢(shì)應(yīng)答與IBD,47,此外，CD患者中的抗體以IgG2型升高 為主，而IgG2型的分泌受IFN-的影響，進(jìn)一步支持CD是以Th1型反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)的疾病。 而關(guān)于UC異常免疫反應(yīng)研究中，多數(shù)認(rèn)為以Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，即UC患者腸黏膜的IL-4、IL-10 mRNA表達(dá)水平升高，CD30（活化）優(yōu)先表達(dá)在Th2細(xì)胞上。,48,（五）IBD的治療策略 綜上看出，Th1/Th2的失衡在IBD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。已知傳統(tǒng)的治療IBD的效果較差，故通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2的失衡有可能成為治療IBD的一個(gè)新思路。 已知Th1/Th2細(xì)胞亞群的分型是以它們分泌的優(yōu)勢(shì)細(xì)胞因子譜來(lái)表述的，而且已經(jīng)明確