健擇在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中臨床作用-熊建萍要點(diǎn).ppt

1、健擇在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌 治療中的臨床作用,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 熊建萍,乳腺癌的內(nèi)科治療,方式包括： 目的包括：早期病人的根治性治療 復(fù)發(fā)病人的解救性治療 晚期病人的姑息性治療,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療路徑,轉(zhuǎn)移性乳腺癌, ER/PR陰性 內(nèi)分泌治療失敗 有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移, ER/PR陽性 僅限于皮膚、軟組織、淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移 無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,多線內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)展,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療,二線及以上方案解救化療,最佳支持治療,Her-2（+）患者化療合用曲妥珠單抗,繼續(xù)二線內(nèi)分泌治療,緩慢進(jìn)展型,快速進(jìn)展型,健擇治療晚期乳腺癌的適應(yīng)證,2004年（二線治療），美國FDA批準(zhǔn)健擇+紫杉醇治療既往蒽

2、環(huán)類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2010年（一線治療），中國SFDA批準(zhǔn)健擇+紫杉醇治療經(jīng)蒽環(huán)類藥物輔助/新輔助治療后無法切除的、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,美國NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2011年，中國版）,蒽環(huán)類輔助治療失敗后的選擇(一線)： XT：卡培他濱+多西他賽 GT：健擇+紫杉醇 紫杉類治療失敗后的選擇(二線)： 卡培他濱（Capecitabine，Xeloda） 長春瑞濱（Vinorelbine，Navelbine） 吉西他濱（Gemcitabine，健擇 Gemzar） 鉑類 （Cisplatin, Carboplatin）,美國NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（V.2. 201

3、2）： 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌推薦的化療藥物和方案,健擇單藥的療效,6 個II期臨床研究，共183個可評價患者。 健擇:800 1250 mg/m2 ，Day 1, 8, 15 ，q28 一線治療: 部分患者接受過輔助化療 二線治療：患者既往過接受蒽環(huán)類治療 三線治療: 患者既往接受過蒽環(huán)類及紫杉類治療,1. Possinger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62. 2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8. 3. Spielmann et al. Oncology 2001;60(4):303-7.,

4、4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42. 5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7. 6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215-21.,* TTP = TtPD or PFS,健擇與紫杉類的聯(lián)合應(yīng)用,健擇與鉑類的聯(lián)合應(yīng)用,健擇聯(lián)合紫杉類的作用機(jī)制,ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008),健擇與紫杉類： 單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有活性 作用機(jī)制不同 - 對細(xì)胞代謝和細(xì)胞

5、周期分布作用不同 - 沒有交叉耐藥毒性 =聯(lián)合治療有效,紫杉醇通過阻斷細(xì)胞周期中的G2/M有絲分裂期，導(dǎo)致G2/M期停滯和凋亡,紫杉類,有絲分裂,合成有絲分裂所需的成分,形成DNA合成所需的成分,DNA合成,G0,GEZAR 阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展,1 .健擇+紫杉醇 Vs.紫杉醇單藥 治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床研究,研究設(shè)計：,既往接受過一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 具有至少一個在兩維上可測量的病灶 (影像學(xué)：11cm2；體檢： 22cm2)，且在原放射治療野外 KPS評分良好 足夠骨髓儲備，肝腎功能良好，血鈣水平正常 預(yù)期生存12周 既往未接受過健擇和紫杉醇

6、治療 未接受過針對轉(zhuǎn)移病灶的化療 不包括僅有腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者,隨 機(jī) 分 組,健擇+紫杉醇(GT，n=266) 健擇 1250mg/m2，靜滴 30-60分鐘，D1/8 紫杉醇175mg/m23小時的靜脈注射，D1 21天方案,紫杉醇 (T，n=263) 紫杉醇 175mg/m2，3小時靜脈注射，D1 21天方案,主要終點(diǎn)：總生存期 (OS) 次要終點(diǎn)： 至腫瘤進(jìn)展時間 (TTP) 無進(jìn)展生存時間 (PFS) 有效率 (RR) 反應(yīng)持續(xù)時間 不良反應(yīng),Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究結(jié)果：健擇+紫杉醇對于患者生存率

7、的提高持續(xù)到治療后的3年,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,健擇+紫杉醇能在治療后顯著改善總體生活質(zhì)量,Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.,2. 健擇+多西他賽 Vs. 卡培他濱+多西他賽 治療既往接受過蒽環(huán)類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期研究,研究設(shè)計：,GD組,隨 機(jī),CD組,分層因素：,一線或二線 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 KPS 既往輔助紫杉類治療,患者持續(xù)治療直至進(jìn)展；每3個周期評估腫瘤,健擇：1000 mg/m2 d1,8 多西他賽：75 mg/m2 d1 每3

8、周/周期,卡培他濱：1250 mg/m2 bid d1-14 多西他賽：75 mg/m2 d1 每3周/周期,患者中位接受6個周期,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)： 至治療失敗時間 (TTF) 總緩解率 (ORR) 總生存期 (OS),研究結(jié)果-PFS,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究結(jié)果： GD方案的TTF更長,與CD相比具有統(tǒng)計學(xué)差異,TTF：自隨機(jī)之日至出現(xiàn)以下事件的時間：停藥、進(jìn)展、因任何原因的死亡或接受新的

9、抗腫瘤治療方案 根據(jù)研究設(shè)計，p0.1即認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,3 .健擇+多西他賽 Vs. CAPE+多西他賽 并在進(jìn)展后單藥交叉治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期研究,研究設(shè)計：,Doses 健擇: 1000 mg/m2 d1,8 卡培他濱: 1000 mg/m2 BID d1-14 多西紫杉醇: 75 mg/m2 d1 q3w,健擇 多西他賽,N=472,卡培他濱 多西他賽,卡陪他濱,健擇,隨訪,隨訪,轉(zhuǎn)移性乳腺癌 接受一次含蒽環(huán)類治療：新輔助、輔助或轉(zhuǎn)移性疾病的一線治療 如既往接受過紫杉類治療

10、，需是在新輔助/輔助階段，且在入組前6個月已完成治療,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17,進(jìn)展,進(jìn)展,主要終點(diǎn) 至疾病進(jìn)展時間(TTP) 次要終點(diǎn) 總緩解率 (ORR) 總生存期 (OS) 不良反應(yīng),0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Progression-Free Probability,Time to Progressive Disease (Months),研究結(jié)果：兩種方案一線治療階段的TTP無差異,Seidman AD. et al. A

11、nnals of Oncology. 2010; 17,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Progression-Free Probability,Time to Progressive Disease (Months),研究結(jié)果： GDC方案二線治療階段TTP有延長趨勢,Intent-to-treat population,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72,

12、1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Progression-Free Probability,Time to Progressive Disease (Months),研究結(jié)果：GDC方案總TTP有延長趨勢,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17,健擇聯(lián)合紫杉醇一線治療后臨床緩解的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，比較維持治療與觀察對照的多中心、隨機(jī)、III期臨床試驗(yàn)：KCSG-BR0702,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,Korean Cancer Study Group：韓國癌癥研究組,201

13、2 ASCO,研究設(shè)計,前瞻性、多中心、III期隨機(jī)研究 入組期：2007年5月-2010年9月 主要終點(diǎn)：自隨機(jī)的PFS 次要終點(diǎn)：OS、毒性、生活質(zhì)量、緩解持續(xù)時間,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,主要入組條件,經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的乳腺癌 年齡18歲 ECOG PS 0-2 絕經(jīng)前或絕經(jīng)后乳腺癌，有可測量或不可測量的病灶，適合接受化療 預(yù)計生存期3個月 既往未接受針對轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)乳腺癌的化療 允許既往接受針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療 足夠肝、腎、骨髓功能儲備,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,

14、基線特征 (1),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,基線特征 (2),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長PFS (ITT),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長PFS (自隨機(jī)起),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,PFS的探索性亞組分析顯示健擇 + 紫杉醇維持治療使各亞組均有獲益,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 10

15、03.,健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長OS (ITT),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健擇 + 紫杉醇的劑量強(qiáng)度,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,IQR：四分位距 ( 2575) * 2例患者8個周期，1例患者10個周期,健擇1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3w,健擇 + 紫杉醇 維持治療的不良反應(yīng),不良事件 (所有級別),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健擇 + 紫杉醇 維持治療： 毒性可耐受，容易控制,隨機(jī)前與隨

16、機(jī)后不良事件 (3級),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,進(jìn)展后的全身治療,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健擇 + 紫杉醇 維持治療： 沒有觀察到生活質(zhì)量的惡化,生活質(zhì)量分析,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,研究結(jié)論,健擇+紫杉醇維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌較觀察組顯著延長PFS。 健擇+紫杉醇維持治療顯著延長OS。 健擇+紫杉醇維持治療的耐受性好，容易控制。 健擇+紫杉醇維持治療不顯著影響生活質(zhì)量。 激素受體（-）、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷大、年輕(50歲)、絕經(jīng)前的轉(zhuǎn)

17、移性乳腺癌患者，可以在6個周期化療之后考慮健擇+紫杉醇方案維持治療。,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健擇與紫杉類的聯(lián)合應(yīng)用,健擇與鉑類的聯(lián)合應(yīng)用,健擇聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,Heinemann V, et al. Clin Breast Cancer. 2002; 3(Suppl1): 24-29.,健擇+DDP治療既往接受過蒽環(huán)類與紫杉類治療過的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,Wang T, et al. Med Oncol 2011.,研究結(jié)果：GP方案用于MBC,ORR達(dá)到42.1%,Wang T, et al. Med Oncol 2011.,*95% CI=26.4-57.8%,研究結(jié)果：TTP與OS,Wang T, et al. Med Oncol 2011.,中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療選擇的基本原則,紫杉類輔助治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，目前并無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，可以考慮的藥物有健擇 、卡培他濱、長春瑞濱和鉑類藥物，可以考慮單藥或聯(lián)合方案。 健擇+鉑類的GP方案、卡培他濱+長春瑞濱的XN方案、長春瑞濱+鉑類的NP方案，盡管目前臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對較少，但基于其臨床應(yīng)用的有效性和安全性，專家推薦可用于蒽環(huán)和紫杉類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療。,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)