特發(fā)性膜性腎病的診治進(jìn)展

1、.,1,特發(fā)性膜性腎病的診治進(jìn)展,.,2,特發(fā)性膜性腎病的診治進(jìn)展,概述 發(fā)病機(jī)制 臨床病理表現(xiàn)與診斷 治療策略 預(yù)后 小結(jié),.,3,定 義,膜性腎病(membranous nephropathy, MN) 是臨床上以無癥狀蛋白尿或腎病綜合癥為主要表現(xiàn)、病理上以腎小球基底膜上皮下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜增厚為特點的一組疾病，膜性腎病是導(dǎo)致ESRD常見的腎小球疾病之一。,.,4,流行病學(xué),Analysis based on 13,519 renal biopsies. LEI-SHI LI. Kidney International, Vol. 66 (2004), pp. 920923,.

2、,5,流行病學(xué)特點,MN是成人腎病綜合癥常見的病理類型之一,.,6,膜性腎病分類,特發(fā)性(原發(fā)性)膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy, IMN) 繼發(fā)性膜性腎病(Secondary MN) 自身免疫性疾?。篠LE、過敏性紫癜、 自身免疫性甲狀腺炎 感染：乙型、丙型肝炎、結(jié)核 藥物：青霉胺、金制劑 惡性腫瘤：結(jié)腸癌、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤 代謝及變性性疾病：糖尿病、淀粉樣變,.,7,特發(fā)性膜性腎病的診治進(jìn)展,概述 發(fā)病機(jī)制 臨床病理表現(xiàn)與診斷 治療策略 預(yù)后 小結(jié),.,8,足細(xì)胞受損機(jī)制,上皮下免疫復(fù)合物的形成 補體激活 C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成 足細(xì)胞受

3、損及病理改變,B細(xì)胞的增殖及活化,特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制,.,9,補體激活途徑以及C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成,Contrasting Roles of Complement Activation and Its Regulation in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 16: 12141222, 2005,.,10,C5b-9活化足細(xì)胞致組織損傷機(jī)制,釋放氧自由基 釋放蛋白水解酶，致GBM降解破壞 釋放細(xì)胞因子,TGF-1,PDGF 活化PLA2，產(chǎn)生花生四稀酸，前列環(huán)素 細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，增厚，“釘突”形成 C5b-9破壞足細(xì)胞骨架蛋白復(fù)

4、合體的錨定組合 C5b-9抑制足細(xì)胞細(xì)胞周期蛋白活性，DNA損傷，細(xì)胞增殖受抑，凋亡加速,.,11,上皮下免疫復(fù)合物的形成機(jī)制,局限在上皮下的免疫復(fù)合物,上皮細(xì)胞表面抗原成份，致原位(in situ)免疫復(fù)合物形成 外源性抗原(分子量小，帶正電荷)種 植在上皮下，致原位(in situ) 免疫 復(fù)合物形成 循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮側(cè)解離，穿過GBM，再次在上皮下形成免疫沉積物,.,12,上皮側(cè)免疫復(fù)合物的研究歷程,1956年Mellors和Ortega首次報道了通過免疫熒光及電鏡在膜性腎病中發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物出現(xiàn)在腎小球基底膜上皮下 1959年Heymann等用近端腎小管刷狀緣的組織成分

5、免疫大鼠建立了近似人類膜性腎病病理表現(xiàn)的Heymann腎病模型，發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞膜蛋白megalin的自身抗體,.,13,上皮側(cè)免疫復(fù)合物的研究歷程,2002年Ronco等發(fā)現(xiàn)新生兒膜性腎病靶抗原為中性內(nèi)切肽酶，其表達(dá)于足細(xì)胞 2009年Laurence等發(fā)表了存在于正常足細(xì)胞表面的膜性腎病的靶抗原-M型磷脂酶A2受體（PLA2R），血中PLA2R自身抗體是IMN的重要發(fā)病機(jī)制,.,14,N Engl J Med. 2009 July 2; 361(1): 1121. doi:10.1056/NEJMoa0810457,.,15,上皮側(cè)免疫復(fù)合物的研究歷程,2010年Marco Prunotto等報

6、道醛糖還原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)也是導(dǎo)致人IMN的抗原成分,.,16,特發(fā)性膜性腎病的診治進(jìn)展,概述 發(fā)病機(jī)制 臨床病理表現(xiàn)與診斷 治療策略 預(yù)后 小結(jié),.,17,臨床表現(xiàn),腎綜： 70%-80% 高血壓： 13%-55% 腎靜脈血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、腎功能異常 腎功能突然惡化：低血容量，腎靜脈 血栓形成,.,18,膜性腎病病理（I 期）,光鏡無明顯變化 少量上皮下電子致密物沉積，足突上皮廣泛融合,.,19,膜性腎病病理（II期）,基底膜增厚,“釘突”形成 可見較多中等大小的上皮下電子致密物沉積,.,20,膜性腎病病理（III期）,基底膜高度增厚,“鏈環(huán)狀”結(jié)構(gòu)

7、形成 電子致密物在基底膜內(nèi)沉積,成“鏈環(huán)狀”增厚,.,21,膜性腎病病理（IV期）,基底膜極度增厚,系膜增生,腎小球硬化 基底膜內(nèi)有“蟲嗜狀”空白區(qū), 內(nèi)含少量電子致密物,.,22,特發(fā)性膜性腎病免疫病理鑒別,原發(fā)性：原位形成的免疫復(fù)合物，不分布在系膜區(qū)，只分布在毛細(xì)血管襻 繼發(fā)性：循環(huán)免疫復(fù)合物，分布在系膜區(qū)和周圍毛細(xì)血管襻，因此，在系膜區(qū)有電子致密物沉積，提示繼發(fā)性膜性腎病,.,23,診 斷,膜性腎病的診斷是一個病理診斷 診斷特發(fā)性膜性腎病需排除繼發(fā)性膜性腎病 自身免疫性疾?。篠LE、過敏性紫癜、 自身免疫性甲狀腺炎 感染：乙型、丙型肝炎、結(jié)核 藥物：青霉胺、金制劑 惡性腫瘤：結(jié)腸癌、肺癌

8、、多發(fā)性骨髓瘤 代謝及變性性疾?。禾悄虿?、淀粉樣變,.,24,PLA2R抗體在特發(fā)性膜性腎病中的診斷價值,Copyright 2011 by the American Society of Nephrology,Western blot assay,.,25,PLA2R抗體在特發(fā)性膜性腎病中的診斷價值,N ENGL J MED, 2011,.,26,PLA2R抗體的檢測方法-IIFT,PLA2R自身抗體的檢測可能為膜性腎病的診斷、活動性的判斷、治療時機(jī)的把握、藥物的選擇及療效判斷提供了一個理想的標(biāo)志物。,.,27,特發(fā)性膜性腎病的診治進(jìn)展,概述 發(fā)病機(jī)制 臨床病理表現(xiàn)與診斷 治療策略 預(yù)后 小

9、結(jié),.,28,特發(fā)性膜性腎病的治療策略,治療策略 對癥治療 并發(fā)癥治療 危險分級治療 免疫抑制劑,.,29,膜性腎病自然病程,蛋白尿持續(xù) 腎功能穩(wěn)定,1/3,1/3,1/3,自發(fā)緩解,進(jìn)行性發(fā)展 腎功能不全,.,30,特發(fā)性膜性腎病的治療策略,治療策略 對癥治療 并發(fā)癥治療 危險分級治療 免疫抑制劑,.,31,對癥治療,1. 飲食 腎功能正常時，蛋白質(zhì)攝入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白質(zhì)的攝入限制,能否提高緩解率還未得到證實 2. 降壓 ACEI和ARB類藥物 降低蛋白尿 保護(hù)腎功能 鈣拮抗劑降血壓、輔助ACEI降尿蛋白 血壓控制目標(biāo) 12575 mmHg,.,32,對癥治療(續(xù)),3.

10、治療水腫 限制鈉鹽、臥床 利尿 對有效循環(huán)血容量不足的患者（體位性低血壓、頸靜脈充盈差）應(yīng)先擴(kuò)容，糾正容量不足后再利尿 擴(kuò)容 可選用右旋糖酐、血漿、白蛋白等,.,33,對癥治療（續(xù)）,利尿劑的選用： 輕度水腫可選用噻嗪類利尿 中重度水腫選用速尿等袢利尿劑，速尿20120mg/次，利尿治療不可過快，防止血栓形成 聯(lián)合用藥 部分病人因低蛋白血癥重、限鹽不足等原因，應(yīng)改變給藥途徑，聯(lián)合兩種利尿藥物；重度水腫病人采用單超脫水治療,.,34,特發(fā)性膜性腎病的治療策略,治療策略 對癥治療 并發(fā)癥治療 危險分級治療 免疫抑制劑,.,35,高脂血癥,NS患者多伴有血膽固醇和甘油三酯水平升高 可致動脈粥樣硬化，

11、還能促進(jìn)腎小球硬化 甘油三酯增高為主選用貝特類 非諾貝特0.1 g，3/d, 苯扎貝特0.2g，3/d 膽固醇增高為主者選用他汀類,.,36,血栓形成及栓塞,膜性腎病肺栓塞發(fā)生率11, 腎靜脈血栓形成發(fā)生率35 血漿白蛋白20gL的高?；颊邞?yīng)常規(guī)應(yīng)用抗凝藥:潘生丁0.1g, 3/日, 或阿司匹林2030mg，3/日 高粘血癥和高凝血癥患者：低分子肝素5000 IU, IH，1 2/d 尿激酶 5萬U， 1/d, 靜脈滴注, 20-30d (但需監(jiān)測抗Xa或凝血酶原時間),.,37,減少因治療所致的合并癥：骨病,糖皮質(zhì)激素通過增加鈣、磷的代謝, 影響腸道對鈣的重吸收, 易引起骨質(zhì)疏松、骨折, 與

12、激素的劑量、療程相關(guān), 長期小劑量激素也可引起骨密度降低 在激素治療的同時應(yīng)補充鈣劑和維生素D， 二磷酸鹽類藥物如依替磷酸鈉、阿倫磷酸鈉可治 療激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松 使用鈣劑時要預(yù)防發(fā)生腎結(jié)石和腎功能不全,.,38,減少因治療所致的合并癥：感染,IMN病人存在低蛋白血癥，低免疫球蛋白血癥，低補體血癥，免疫功能低下 細(xì)菌感染：血行播散性肺結(jié)核最嚴(yán)重，卡氏囊蟲性肺(PCP)易誤診，可使用TMP-SMZ治療 真菌感染：IMN病人長期使用免疫抑制藥物，深部真菌感染可能性大，早期治療是降低病死率的關(guān)鍵 出現(xiàn)感染后應(yīng)迅速調(diào)整激素用量；丙種球蛋白，靜滴，1次/23周,.,39,特發(fā)性膜性腎病的治療策略,治療策

13、略 對癥治療 并發(fā)癥治療 危險分級治療 免疫抑制劑,.,40,IMN患者危險分級及治療,低度危險患者：腎功能正常，6個月內(nèi)蛋白尿4g/24h 治療：ACEI, ARB 隨訪：腎功能、血壓、蛋白尿、評估危險度 中度危險患者：腎功能正常，6個月內(nèi)蛋白尿4g/24h但8g/24h 治療：激素+ 細(xì)胞毒藥物或CsA 高度危險患者：腎功能不全（SCr265.2 umol/L）或腎萎縮，蛋白尿8g/24h 治療：視情應(yīng)用免疫抑制劑，非透析療法,.,41,激素治療IMN,1.Collaborative study of theAdult Idiopathic Nephrotic .N Engl J Ned,

14、1979 301(24):1301-1306 2.Cattran,et al. N Engl JNed, 1989,320(4):210-250 3.Cameron,et al.Q JNed.1990.74(274):133-156 4. Hogan,et al.Am J k,1995,25 (6):862-875,結(jié)論：激素并不能提高治療IMN的療效 治療組與非治療組在 5、10、15年存活率無明顯差別,.,42,中度危險IMN患者的治療,前瞻性RCT研究 MP+CH方案 治療組（n42）: 第1、3、5個 月靜注MP 1g/d x3d, 隨后口服潑尼松04 mg（kgd）27d；第2、4、

15、6個月口服CH 0.2 mg（kgd） 對照組（n39）：對癥治療 總療程半年,隨訪10年,Ponticelli ,the Kindey Int,1995,48(5)：1600-1604,.,43,治療效果評價,完全緩解（complete remession，CR) UPRO0.2（g/d） 部分緩解(partial remission，PR ) 0.21UPRO2.0（g/d） 腎功能不全 SCr上升超過標(biāo)準(zhǔn)值50,.,44,腎病綜合癥緩解率,CR+PR 1.虛線： 治療組(n=42) 35人, 2.實線：對照組(n=39) 15人,( P=0.0000),校正后數(shù)據(jù)，緩解率僅與治療相關(guān),.

16、,45,腎臟（非透析）存活率,P=0.0038, 治療組，對照組 治療組（42）：2人; 對照組（39）：9人, 接受透析治療,.,46,結(jié) 論,6個月療程的MP+CH 方案在很長一段時間里，提高了蛋白尿的緩解率，保護(hù)了腎功能，這一治療方案使1/3的膜性腎病患者在10年內(nèi)避免了死亡和透析。,.,47,中度危險IMN患者的治療,MP+CTX 組：n43 MP+CH 組：n44，腎功均能正常 第 1、3、5月，MP lgd， 3天靜滴, 接著口服強(qiáng)的松 0.4mg/（kg d）27天 第2、4、6個月口服CTX2.5mg/（kgd）或CH 0.2mg/（kgd）30天,Ponticelli C,

17、et al. J Am S Nephrol, 1998,.,48,兩組治療結(jié)果比較,療效無明顯差異，均有保護(hù)腎功能的作用,Ponticelli C, et al. J Am S Nephrol, 1998,.,49,兩組治療結(jié)果比較,注：實線： 環(huán)磷酰胺 虛線： 苯丁酸氮芥,兩組患者緩解率（CR+PR) 無明顯差異 兩組患者完全緩解率（CR）無明顯差異,.,50,副 作 用,MP+CH（44 ） MP+CTX（43） 放棄治療4人 放棄治療2人 粒細(xì)胞下降2人 腦缺血發(fā)作1人 貧血、血小板減少1人 惡心 1人 嘔吐1人 帶狀皰疹4人 喉癌 1人 發(fā)現(xiàn)前列腺癌1人 閉經(jīng)1人（年齡40y ),.,

18、51,結(jié) 論,使用MP+CTX或MP+CH方案治療IMN, 都能緩解腎病綜合癥，減少蛋白尿，具有保腎功能的作用，兩者療效之間無明顯差異; 但副 作 用MP+CTX組比MP+CH組輕。,.,52,高危IMN患者的治療,TORRES的研究， 入圍標(biāo)準(zhǔn)：cSr1.5mg/dl和Ccr60ml/min 治療組:pred 1mg/kg/d,減至0.5mg/kg/d(6m) CH 0.15mg/kg/d,14周 對照組:保守治療 隨訪：4y,TorresA,Kidney,2002,隨訪終點時病人臨床特點,.,53,結(jié)果及結(jié)論,血肌酐與尿蛋白在治療開始與隨訪結(jié)束時的兩組的比較,免疫抑制劑治療腎功能不全的IM

19、N患者，在腎功能出現(xiàn)下降、腎功能惡化早期會有較好的治療效果，而如果不治療，這類患者會不可避免的出現(xiàn)腎功能衰竭,TorresA,Kidney,2002,.,54,激素細(xì)胞毒藥物,實線：duBuf ; 虛線：Torres,1.TorresA,Kidney,2002 2.du Buf,NephrolDialTransplant,2004,.,55,Membranous nephropathy: When and how to treat. Kidney International (2007) 71, 841843,.,56,特發(fā)性膜性腎病的治療策略,治療策略 對癥治療 并發(fā)癥治療 危險分級治療 免

20、疫抑制劑,.,57,(1) 35mg/kg/d，分二次口服，612個月 根據(jù)谷濃度120200 ng/ml調(diào)整藥物劑量 (2) 加服強(qiáng)的松 12mg/kg，1/隔日 一旦有效，逐漸減量,環(huán)孢素A (CsA),.,58,環(huán)孢素 (CsA),動物實驗證明CsA可以降低腎小球濾過率, 很多短期隨訪臨床研究證實了其降低尿蛋白的作用 CsA發(fā)揮降尿蛋白的作用局限在開始治療的3個月內(nèi), 超過4月不再有效. Ponticelli建議: Ccr60ml/min 和/或嚴(yán)重腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮的患者不推薦使用。,.,59,霉酚酸酯治療IMN,Miller等人的研究 治療組( n16): 15例激素抵抗、6例

21、CTX治療失敗, 5例CsA治療失敗 , Scr1.5 mg/dL有11例 治療方法： MMF:0.5-2.0g/d 8m 緩解標(biāo)準(zhǔn) CR: Upro0.3g/24h，腎功能穩(wěn)定 PR: Upro減少50%,Upro3.0g/24h，腎功能穩(wěn)定,Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256,.,60,霉酚酸酯治療IMN,結(jié)果 CR:2例, 尿蛋白減半6例,另外4例尿蛋白無顯著減少,4例中途停止治療，血漿白蛋白、血清肌酐與治療前相比無明顯差異 MMF主要副作用 1例因胃腸道反應(yīng),1例白細(xì)胞暫時性減少,1例帶狀皰疹感染而停止治療，1例因自身原因放棄治

22、療 結(jié)論 MMF對于治療既往有激素、細(xì)胞毒藥物、環(huán)孢素抵抗IMN患者有較好的降低尿蛋白作用,.,61,他克莫司(FK-506),抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性,抑制T輔助細(xì)胞合成及分泌IL-2 抑制IL-2 對T細(xì)胞激活、增殖及T細(xì)胞依賴性抗體的生成 特異性高、副作用少 治療狼瘡性腎炎、難治性原發(fā)性NS有效,.,62,他克莫司(FK-506),25例 IMN蛋白尿6.0g/d 3-6個月觀察期 12例激素他克莫司48ng/mL 24w 13例激素CTX 750 mg/m2，每2周一次，共8周；每4周一次，共16周,J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.,.,63,結(jié)果

23、：24周 完全緩解他克莫司8例（66.7） CTX4例（30.8） 部分緩解他克莫司3例（25） CTX7例（53.8）,他克莫司(FK-506),結(jié)論：中國成人大量蛋白尿的IMN患者， 激素他克莫司治療緩解較高、較快,J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.,.,64,多中心、隨機(jī)、對照研究 73例 NSIMN患者 39例激素他克莫司 0.1 mg/kg/d 濃度：510ng/mL 6個月 25 ng/mL 3個月 34例激素CTX,他克莫司(FK-506)中國膜性腎病研究組,Am J Med Sci. 2010 Mar;339(3):233-8.,.,65

24、,結(jié)果：6個月 緩解率他克莫司：CTX85：65（P0.05） 他克莫司組蛋白尿下降顯著 他克莫司組：易發(fā)生糖耐量異常、感染、高血壓 再次腎活檢未發(fā)現(xiàn)明顯腎毒性,他克莫司(FK-506)中國膜性腎病研究組,Am J Med Sci. 2010 Mar;339(3):233-8.,結(jié)論：IMN的治療中激素他克莫司是另一種選擇，短期療效優(yōu)于激素CTX,.,66,抗CD20單克隆抗體,Ritumximab是針對B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體,CD20抗原是信號傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長和分化 Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡,.,67,利妥

25、昔單抗治療IMN療效評價,14例患者，第 1 、15天Rituximab 1.0g 靜滴，隨訪12個月,該研究表明利妥昔單抗能顯著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高總體緩解率（57.1%），能否提高遠(yuǎn)期腎臟存活率有待證實。,Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney International (2008) 73, 117125,.,68,抗C5抗體（Eculizumab）,補體C5b-9導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，形成蛋白尿 Eculizumab是一種單克隆抗體，阻止補體C5分解生成炎癥因子C5a和C5b-9膜攻擊復(fù)

26、合物 臨床試驗中未得出治療IMN的有意義結(jié)論 完善的治療方法需要進(jìn)一步研究,.,69,促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）,Clin Nephrol. 2009 Jun;71(6):637-42.,4例患者，平均年齡50歲 NS，平均蛋白尿9.6g/d 病理證實膜性腎病，診斷IMN 平均GFR 39.5ml/min 已用過激素、CsA，CTX, MMF或AZA IM合成ACTH ，0.252.25mg/w,平均8個月 隨訪2482個月,.,70,結(jié)果： 第一年，2例完全緩解，2例部分緩解 隨訪期間3例蛋白尿較少，1例有波動 所有患者GFR穩(wěn)定 副作用：輕微 體重增加、血壓升高、高脂血癥,促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）,Clin Nephrol. 2009 Jun;71(6):637-42.,結(jié)論：4例IMN在應(yīng)用ACTH后能保持長期緩解，且副作用較小,.,71,21例患者，其中11例IMN,10例非膜性腎病 ACTH治療6個月，