狼瘡性腎炎幻燈.ppt

1、狼瘡性腎炎,山東大學齊魯醫(yī)院（青島）,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,SLE是一類臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損傷及血清中存在一種或多種自身抗體尤其抗ds-DNA抗體為特征的彌漫性結(jié)締組織病。腎臟損害最常見(LN) 。 育齡期女性多發(fā)。,蝶形紅斑,網(wǎng)狀青斑,甲周紅斑,盤狀紅斑,光過敏,“狼瘡”發(fā),【病 因】,遺傳傾向 同一地區(qū)不同人種患病率不同 同卵孿生發(fā)病率5-10倍于異卵孿生 自身抗體易感基因。有HLA -III類C2或C4的缺損，HLA-II類的DR2、DR3頻率異常，它們的異常又和自身抗體種類和癥狀有關。,人類免疫缺陷病毒（HIV-1）、致癌RNA病毒及某些細菌脂多糖,紫外線 某些藥物（如普魯卡因酰胺、肼苯

2、噠嗪） 及食物（如苜蓿類、魚油）,育齡期女性 妊娠,遺傳因素,雌激素,環(huán)境因素,感染因素,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 診 斷,下述11項中，如有4項陽性（包括在病程中任何時侯發(fā)生的），則可確診，其特異性、敏感性均達96%。,2009 SLICC（國際協(xié)作組）修改的ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標準,臨床標準1.急性或亞急性皮膚狼瘡2.慢性皮膚狼瘡3.口腔/鼻潰瘍4.不留瘢痕的脫發(fā)5.炎癥性滑膜炎，內(nèi)科醫(yī)生觀察到的兩個或兩個以上關節(jié)腫脹或伴晨僵的關節(jié)觸痛6.漿膜炎7.腎臟：用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型8.神經(jīng)系統(tǒng)：癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，脊髓炎，

3、外周或顱神經(jīng)病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài)9.溶血性貧血10.白細胞減少（至少一次 4000/mm3） 或淋巴細胞減少（至少一次 1000/mm3）11.至少一次血小板減少(100,000/mm3),免疫學標準 1.ANA高于實驗室參考值范圍2.抗ds-DNA高于實驗室參考值范圍（ELISA法另外，用此法檢測，需兩次高于實驗室參考值范圍）3.抗sm陽性4.抗磷脂抗體 狼瘡抗凝物陽性梅毒血清學試驗假陽性 抗心磷脂抗體-至少兩倍正常值或中高滴度 抗2 糖蛋白1陽性5.低補體低C3低C4低CH506.在無溶血性貧血者，直接coombs試驗陽性,2009 SLICC（國際協(xié)作組）修改的ACR系統(tǒng)性紅斑狼

4、瘡分類標準,2009 SLICC（國際協(xié)作組）修改的ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標準 患者如果滿足下列條件至少一條，則歸類于系統(tǒng)性紅斑狼瘡：1.有活檢證實的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或抗ds-DNA陽性；2.患者滿足分類標準中的4條，其中包括至少一條臨床標準和一條免疫學標準 。,SLE活動度的判斷：SLEDAI (1)抽搐，8分； (2)精神異常，8分； (3)器質(zhì)性腦病，8分； (4)視力障礙，8分； (5)顱神經(jīng)損害，8分； (6)狼瘡性頭痛，8分； (7)腦血管意外，8分； (8)血管炎，8分； (9)關節(jié)炎，4分； (10)肌炎，4分； (11)尿沉渣有紅細胞或顆粒管型，4分； (12)血尿

5、(5個RBC/HP)，4分； (13)蛋白尿，4分； (14) 膿尿(5WBC/HP)，4分 (15)新皮疹，2分； (16)脫發(fā)，2分； (17)粘膜潰瘍，2分； (18)胸膜炎，2分； (19)心包炎，2分； (20)低補體血癥，2分； (21)抗ds-DNA抗體滴度升高，2分； (22)發(fā)熱(38)，1分； (23)血小板減少(15分 重度活動,狼瘡性腎炎(lupus nephritis LN),LN:是SLE累及腎臟的表現(xiàn) 1. SLE 患者中 5080 有LN的臨床表現(xiàn) 2. SLE 患者中 90100 有LN的病理表現(xiàn) 3. LN是繼發(fā)腎臟疾病常見的一種 4.腎衰竭是SLE的常見死

6、因,狼瘡性腎炎（LN）診斷標準,持續(xù)蛋白尿0.5g/24h 或3+ 細胞管型包括：紅細胞、血紅蛋白、顆粒型、管型、混合型 最佳標準是腎病理證實免疫復合物介導的腎小球腎炎符合LN。,尿蛋白/肌酐0.5,尿沉渣5個RBC或5個WBC/hpf缺乏感染情況下,LN 臨床表現(xiàn),腎臟表現(xiàn),單純尿檢異常：即臨床上僅表現(xiàn)為蛋白尿和鏡下血尿，腎功能正常。腎臟病理改變較輕。 急性腎炎綜合征或急進性腎炎綜合征：此類患者的腎臟表現(xiàn)通常為彌漫增殖性改變且伴有明顯的狼瘡活動性變化，臨床應予重視。 腎病綜合征：表現(xiàn)為大量蛋白尿及明顯的浮腫，通常是膜性腎病或彌漫增殖性改變。 慢性腎功能不全：在狼瘡性腎炎的晚期，患者常表現(xiàn)為尿

7、毒癥。既往活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的表現(xiàn)往往趨于靜止，如抗體效價降低，狼瘡的癥狀改善，臨床上?？赡芎鲆暲钳彽拇嬖?。,關節(jié)炎或關節(jié)痛； 皮疹，如蝶形紅斑、盤狀紅斑、指趾末斷充血疹、類似藥疹的全身性充血性皮疹； 貧血、白細胞減少及血小板減少； 多漿膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征； 年輕女性患者或孕齡婦女出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿等； 原因不明的發(fā)熱； 脫發(fā)、乏力； 血清補體水平降低。,腎活檢的指征和意義（ACR）,所有存在活動性LN臨床證據(jù)、先前未治療的患者均應接受腎臟活檢（除非有嚴格禁忌）。以 下幾種情況更應行腎臟活組織檢查： 無明顯誘因( 敗血癥、低容量、藥物等因素) 的血肌酐升高 24 h尿蛋白定

8、量 1. 0 g 連續(xù) 2 次以上尿蛋白0. 5 g d，合并血尿( 5 紅細胞 高倍視野) 或細胞管型,腎活檢的指征（EULAR）,LN 腎臟穿刺 指征應放寬，所有腎臟受累的征象。尤其尤其是反復24 h 尿蛋白0. 5 g，以及腎小球源性血尿和( 或) 細 胞管型等。 腎 小 球 濾 過 率 ( glomerular filtration rate， GFR ) 30 ml min 的患者： 成人腎臟須 大于 9 cm 才可考慮。 穿刺最好在發(fā)病后的 1 個月 內(nèi)、使用免疫抑制劑之前進行。,I型 輕微病變性狼瘡性腎炎 II型 系膜增殖性狼瘡性腎炎 III型 局灶性狼瘡性腎炎 III（A）：活

9、動性病變局灶增殖性LN III（A/C）：活動和慢性化病變局灶增殖和硬化性LN III（C）：慢性非活動性病變局灶硬化性LN IV型 彌漫性狼瘡性腎炎 IV-S（A）節(jié)段增殖性 IV-G（A）球性增值性 IV-S（A/C）節(jié)段增殖和硬化性 型 膜性狼瘡性腎炎（可以合并III、IV 、VI型） 型 終末硬化性狼瘡性腎炎 (Weening,JJ, et al . Kidney Int 2004; 65: 521-530),狼瘡性腎炎的病理組織學分類 （ISN國際腎臟病學會/RPS腎臟病理學會 2003）,IV-G（A/C） IV-S（C） IV-G（C）,狼瘡性腎炎治療,狼瘡性腎炎治療目標,最終目

10、標為長期保護腎臟功能，預防 疾病復發(fā)，避免治療相關的損害，改善生活質(zhì)量，提 高生存率。 應盡量達到完全緩解：即尿蛋白肌酐比 50 mg mmol( 尿蛋白 0. 5 g d) ，且腎功能正?；蚪?近正常( GFR 在正常范圍 10% 以內(nèi)) 。 部分緩解：為蛋白尿降低50% 和腎功能正?；蚪咏！?治療目標最好在治療開始后 6 個月內(nèi)達到，最遲不能超 過 12 個月。,狼瘡性腎炎治療策略（ACR/EULAR）,治療可分兩階段進行 ACR 稱為誘導緩解和維 持緩解 EULAR 命名為初始治療和后續(xù)治療。,狼瘡性腎炎基礎治療 ACR指南（ 2012 ）,考慮到有數(shù)據(jù)表明HCQ可減少遠期腎臟損害，

11、因此讓所有患者接受HCQ治療的建議很重要。 建議所有蛋白尿0.5 g/d或蛋白/肌酐比率相當?shù)幕颊呓邮蹵CEI或ARB治療。 建議維持血壓在130/80 mmHg。 低密度脂蛋白膽固醇水平100 mg/dL的患者用他汀治療。 EULAR 還對一些治療細節(jié)做出陳述，如鈣劑和 維生素 D 的補充，預防接種需采用死疫苗，血白蛋白 20 g L 或抗磷脂抗體綜合征患者需抗凝治療等。,LN分型治療 I 型及 II型LN,ACR: 和型不需要免疫抑制劑治療 EULAR:尿蛋白 1 g d 的型LN 患者若存在腎小球源性血尿，可單用低到中劑量 激素( 潑尼松 0. 25 0. 5 mgkg 1 d 1 )

12、或聯(lián)合應用 硫唑嘌呤( azatharaprine，AZA) 1 2 mgkg 1 d 1 。,LN分型治療 型和型 LN (ACR),ACR: 推薦誘導緩解期均可 予 0. 5 1 g/ d 的大劑量激素沖擊治療 3 d，之后行序貫 潑尼松 0. 5 1 mg/kg d 治療，幾周后逐漸減量至 最 小 有 效 維 持 量。 同 時 選 擇 環(huán) 磷 酰 胺 ( cyclophosphamide，CTX) 或霉酚酸酯 ( mycophenolate mofetil，MMF) 治療 CTX 劑量可采用 500 1 000 mg /m2 體表面積，1 次/月 靜脈輸注，共 6 個月; 或 500 m

13、g， 每 2 周 1 次靜脈輸注，共 12 次。 MMF 使用劑量則根 據(jù)人種不同進行選擇，2 3 g d 口服( 亞洲人劑量為 2 g d) ，治療 6 個月。 6 個月后評估療效.如病情改善， 則可改為 MMF 1 2 g /d 或 AZA 2 mg/kg .d 維持 治療。如病情未改善，則可行第 2 輪大劑量激素沖擊 治療、重新序貫和減量，同時將 CTX 及 MMF 方案互 換，劑量同上，再治療 6 個月; 如仍未緩解，可考慮 應用利妥昔 ( 抗 CD20 ) 單抗、貝利單抗 ( belimumab， anti-BLyS BAFF) 或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑( 如環(huán)孢素 A 或他克莫司等) 等

14、二線治療方案。,LN分型治療 型和型 LN (EULAR),初始治療：建議甲潑尼龍 500 750 mg/ d 治療 3 d，之后 序貫潑尼松 0. 5 mg/kg .d 共 4 周，在之后的 4 6 個月期間，將激素用量減至10 mg d 維持。部分嚴 重的腎病或腎外狼瘡序貫劑量可提高至 0. 7 1 mg/kg .d ，前 3 個月治療無改善者推薦再次激素沖 擊治療。 MMF 的推薦劑量為 3 g d，CTX 則采取小劑量用法( 每2 周 500 mg 靜脈輸注 1 次) 。 AZA 2 mg/kg.d也可用于有 MMF 和 CTX 禁忌的患者作為初始治療，但復發(fā)率往往更高。 后續(xù)治療：經(jīng)

15、初始 治療 6 個月如患者病情改善，則進入后續(xù)治療階段， 可改為 MMF 2 g /d 或 AZA 2 mg/kg d 聯(lián)合小劑 量潑尼松 5 7. 5 mg /d 治療，維持至少 3 年。隨后如 病情持續(xù)穩(wěn)定，可首先考慮停用激素。 對于初始治療 無改善者，可將 MMF 和 CTX 方案互換，或直接給予 利妥昔單抗。EULAR 還指出，MMF 對非洲裔患者更 加有效，且可以用于 GFR 30 ml ( min1. 73 m2 ) 的 患者。 在部分有不良預后因素 ( 如急性腎功能惡化，病理提示有嚴重細胞性新月體 及纖維素樣壞死等) 的患者，可加大 CTX 使用劑量， 如靜脈用 0. 75 1

16、g /m2 體表面積共 6 個月或口服 2 2. 5 mg/kg d 共 3 個月。,LN分型治療 V 型 LN,對于合并型或型的型 LN，治療推薦與單 純的型或型一致。,LN分型治療 V 型 LN,對于單純的型 LN，ACR 和 EULAR 一致認為誘 導緩解治療首選 MMF( 2 3 g d) + 潑尼松( 0. 5 mg/kg d) ，6 個月后如改善則改用 MMF 1 2 g /d 或AZA 2 mg/kg d 維持治療，如無改善改用 CTX、 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或利妥昔單抗。,LN分型治療 VI 型 LN,以替代治療為主，不推薦積極應用激素和免疫抑制劑治療，激素和免疫抑制劑依照患者其他

17、臟器受累情況使用。（ACR/EULAR） EULAR 指南中提及了替代治療方式的選擇: 仍在使用免疫抑制劑的患者盡量避免腹膜透析，以避免增加感染發(fā)生率。 對于抗磷脂抗體陽性的患者，如采取血液透析應警惕血管通路血栓形成。 如考慮行腎移植術，需選擇患者狼瘡活動度在較低水平至少 3 6 個月的時機進行。,LN其他治療,EULAR：對于抗磷脂抗體綜合征相關腎病( APS-associated nephropathy) 患者，需給予羥氯喹( hydroxychloroquine，HCQ) 和( 或) 抗凝、抗血小板治療。 ACR ：提 出 血 栓 性 微 血 管 病 ( thromboticmicroangiopathy，TMA) 患者首選血漿置換治療。,LN隨診和預后,活動性 LN 在治療期間應規(guī)律隨診，初治或復發(fā)2 4 個月內(nèi)應 2 4 周隨診 1 次，之后根據(jù)治療反應調(diào)整隨診間隔。每次隨診需監(jiān)測體重、血壓、血肌酐、白蛋白、GFR、尿蛋白、尿沉渣、補體、抗雙鏈DNA、抗磷脂抗體、血脂等。其中血肌酐( 或 GFR) 、尿蛋白、血紅蛋白和血壓是 LN 長期預后的預測因素。每 3 6 個月全面評估全身狼