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文檔簡介

1、青霉素的結(jié)構(gòu)改造,藥物化學教研室: 田海英,1,1、青霉素結(jié)構(gòu)特點和作用機制,四氫噻唑環(huán) Thiazolidine Ring,6-氨基青霉烷酸 6-Aminapenicillanic Acind 6-APA,酰胺側(cè)鏈 Acyl side chain,-內(nèi)酰胺環(huán) -Lactam Ring,1、青霉素結(jié)構(gòu)特點和作用機制,-內(nèi)酰胺環(huán)的作用: 四元環(huán)張力較大,其化學性質(zhì)不穩(wěn)定,易發(fā)生開環(huán)導致失活; -內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?;饔?,抑制細菌的生長。,2、青霉素使用缺點及不良反應,對酸不穩(wěn)定 只能注射給藥,不能口服; 抗菌譜窄 對G+的活性比較高 產(chǎn)生耐藥性 體內(nèi)作用時間短 ,每天至少注射兩次;肌注疼痛

2、。 對某些病人引起過敏反應,嚴重時會死亡,4,3、半合成抗生素,通過結(jié)構(gòu)改造 增加穩(wěn)定性 降低毒副作用 擴大抗菌譜 減少耐藥性 改善生物利用度 提高治療效力 改變用藥途徑,5,天然青霉素:發(fā)酵制得 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核,引入適當?shù)膫?cè)鏈而獲得的穩(wěn)定性更好,抗菌譜更廣,耐酸、耐酶,1,2,4,6,6,3.1 延長作用時間的方法,與分子較大的胺制成難溶性鹽,作用時間延長。普魯卡因青霉素、芐星西林;,普魯卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,芐星青霉素 benzathine benzylpenicillin,羧基酯化,延長作用時間醋甲西林。

3、,3.2 耐酸青霉素,設計合成了在酰胺基位引入吸電子基團的化合物,如非奈西林、丙匹西林和阿度西林,口服吸收良好。,青霉素V,非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin,3.3 耐酶青霉素,最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶,由于三苯甲基的空間位阻,阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。,甲氧西林,第一個用于臨床的耐酶青霉素。,10,3.3 耐酶青霉素,苯唑西林:第一個耐酶、耐酸的青霉素,可口服、注射,引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進展。,在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基上引入較大空間位阻的基團,阻止藥物與酶的活性中心作用,保護藥物分子中的-內(nèi)酰胺酶。,3.4 廣譜

4、青霉素,從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比青霉素弱,但是對G-菌作用強于青霉素; 其6位有D-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈,側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對G-菌活性的重要基團。,3.4 廣譜青霉素,在青霉素?;灰霕O性親水性基團-NH2、-COOH、-SO3H等,發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。,阿莫西林,阿莫西林(Amoxicillin),有一個手性C 臨床用右旋體,構(gòu)型為R-構(gòu)型,廣譜的半合成青霉素,對羥基苯甘氨酸,14,(3)DCC法,(2)酸酐法,(1)酰氯法,4、半合成青霉素衍生物的化學合成方法,以Penicillin G為原料,經(jīng)青霉素?;?Penicillin acylase)進行酶解,生成6-氨基青霉烷酸(6-APA),是半合成青霉素的主要中間體。 得到6-AP

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