青霉素的結(jié)構(gòu)改造.ppt

1、青霉素的結(jié)構(gòu)改造,藥物化學(xué)教研室: 田海英,1,1、青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制,四氫噻唑環(huán) Thiazolidine Ring,6-氨基青霉烷酸 6-Aminapenicillanic Acind 6-APA,酰胺側(cè)鏈 Acyl side chain,-內(nèi)酰胺環(huán) -Lactam Ring,1、青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制,-內(nèi)酰胺環(huán)的作用： 四元環(huán)張力較大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活； -內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔茫种萍?xì)菌的生長。,2、青霉素使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng),對酸不穩(wěn)定 只能注射給藥，不能口服； 抗菌譜窄 對G+的活性比較高 產(chǎn)生耐藥性 體內(nèi)作用時(shí)間短 ，每天至少注射兩次；肌注疼痛

2、。 對某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會死亡,4,3、半合成抗生素,通過結(jié)構(gòu)改造 增加穩(wěn)定性 降低毒副作用 擴(kuò)大抗菌譜 減少耐藥性 改善生物利用度 提高治療效力 改變用藥途徑,5,天然青霉素：發(fā)酵制得 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶,1,2,4,6,6,3.1 延長作用時(shí)間的方法,與分子較大的胺制成難溶性鹽，作用時(shí)間延長。普魯卡因青霉素、芐星西林；,普魯卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,芐星青霉素 benzathine benzylpenicillin,羧基酯化，延長作用時(shí)間醋甲西林。

3、,3.2 耐酸青霉素,設(shè)計(jì)合成了在酰胺基位引入吸電子基團(tuán)的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,青霉素V,非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin,3.3 耐酶青霉素,最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。,甲氧西林,第一個(gè)用于臨床的耐酶青霉素。,10,3.3 耐酶青霉素,苯唑西林：第一個(gè)耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進(jìn)展。,在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基上引入較大空間位阻的基團(tuán)，阻止藥物與酶的活性中心作用，保護(hù)藥物分子中的-內(nèi)酰胺酶。,3.4 廣譜

4、青霉素,從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比青霉素弱，但是對G-菌作用強(qiáng)于青霉素； 其6位有D-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對G-菌活性的重要基團(tuán)。,3.4 廣譜青霉素,在青霉素酰基位引入極性親水性基團(tuán)-NH2、-COOH、-SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。,阿莫西林,阿莫西林(Amoxicillin),有一個(gè)手性C 臨床用右旋體，構(gòu)型為R-構(gòu)型,廣譜的半合成青霉素,對羥基苯甘氨酸,14,(3)DCC法,(2)酸酐法,(1)酰氯法,4、半合成青霉素衍生物的化學(xué)合成方法,以Penicillin G為原料，經(jīng)青霉素?；?Penicillin acylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。 得到6-AP