乙型肝炎肝硬化抗病毒治療.ppt

1、,1,乙型肝炎肝硬化抗病毒治療相關(guān)問題,南方醫(yī)科大學(xué)寶安醫(yī)院 吳建維,2,病 例 討 論,患者張X，女性，50歲，因嚴(yán)重乏力和食欲減退3個月而就診 既往：慢性乙型肝炎病史10年，曾用過IFN-半年 輔助檢查： HBeAg+，HBV DNA 3.31105copies/mL，ALT 143IU/L。 （肝臟儲備功能Child-Pugh評分為12分,C級） Cr 141 mol/L，BUN 12 mmol/L 腹部CT：肝葉比例失調(diào)，肝裂增寬，脾大，門脈擴張和腹腔積液 胃鏡：食管下端中度靜脈曲張,3,該患是否應(yīng)接受抗病毒治療，下述哪種表現(xiàn)的肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療？,A 代償期肝硬化 HBV D

2、NA 陰性 失代償期肝硬化 HBV DNA 陰性 B 代償期肝硬化 HBV DNA 104-5 失代償期肝硬化 HBV DNA 陽性 C 代償期肝硬化 HBV DNA 陽性+ALT 升高 失代償期肝硬化 HBV DNA 陽性,討 論 1,4,美國消化協(xié)會治療規(guī)范（2006）,AASLD 2007,可治療或觀察,治療,HBV DNA可測，104,Keefe et al. 2006,Lok et al. 2007,HBV DNA 可測,美國慢性乙肝防治指南對肝硬化的抗病毒治療推薦意見,失代償期,代償期,HBV DNA 104,治療或移植,失代償期,代償期,HBV DNA 不可測,肝移植,HBV D

3、NA 可測,治療或移植,不可測,觀察,HBV DNA 104,治療,HBV DNA可測， 104，ALT升高,治療,中國乙肝防治指南對乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見,代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)：HBV DNA105 拷貝/ml，ALT正?；蛏?HBeAg(-)：HBV DNA104 拷貝/ml，ALT正常或升高 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNA陽性，ALT正常或升高,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,6,肝硬化的結(jié)局,代償期肝硬化,肝細(xì)胞癌,死亡,失代償期肝硬化,5年病死率14%-

4、20%1,5年病死率70%-86%1,每年發(fā)生率3%1,1. 中國慢性乙肝防治指南2005 2. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25,每年發(fā)生率2%-8%2,7,生存率%,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,代償期肝硬化,失代償期肝硬化2,14%,55%,年數(shù),0,1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroent

5、erology. 1992 Nov;103(5):1630-5,乙型肝炎肝硬化的五年生存率,Uchenna H.Iloeje et al GASTROENTEROLOGY 2006;130:678686,HBV DNA載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系,肝硬化累積發(fā)生率,(年),趨勢檢驗P0.001 n=3582,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,HBV DNA (拷貝/mL),肝硬化發(fā)生率/100 000人年,-,300-104,104-105,105-106,106,300,HBeAg陽性慢性乙型肝炎,p=004,趨勢檢驗,HBeAg陰性慢性乙型肝炎,p0001,趨勢檢驗

6、,Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686,HBV DNA載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系,10,另一項資料,慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5 年累計發(fā)生率約16%()。 慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5 年病死率分別為0%2% 、14%20% 和70%86% 。,11,生存率%,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,代償期肝硬化,失代償期肝硬化,14%,55%,年數(shù),0,1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jon

7、gh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5,乙型肝炎肝硬化的五年生存率,12,影響乙肝轉(zhuǎn)歸的因素（自身，病毒，環(huán)境）,自發(fā)HBeAg清除：年紀(jì)較大，ALT高， HBV基因型B（和C比）,肝硬化：年紀(jì)較大，HBV DNA水平高， HBV基因型C，合并 HCV,HDV或HIV感染， 嗜酒，致癌物如黃曲霉素，吸煙,肝 癌：男性，家族史，年紀(jì)較大，HBeAg逆轉(zhuǎn)史，肝硬化， HBV基因型C，核心啟動子突變，合并HCV感染， 酗酒，致癌物如黃曲霉素，吸煙,長期的HBeAg陽性和高水平HBV DNA是肝硬化和肝癌發(fā)生的獨立危險因素,13,R.E.V

8、.E.A.L研究: 乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān),隨訪年數(shù),肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者),Baseline HBV DNA level, copies/ml,Log rank test of trend p0.001,106 (n=602) 105106 (n=333) 104105 ( n=628) 300104 ( n=1,150) 300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582),Iloeje UH,

9、et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,相關(guān)風(fēng)險系數(shù) (95% CI),9.8 (6.7-14.4),5.9 (3.9-9.0),2.5 (1.6-3.8),1.4 (0.9-2.2),1.0 (reference),14,中 國 美 國,代償期乙型肝炎肝硬化 HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA105 copies /ml,HBeAg陰性者為HBV DNA104copies/ml,ALT正?；蛏摺?代償期乙型肝炎肝硬化 若ALT2ULN或者ALT正?；蜉p微升高,但血清HBV DNA水平2000 IU/ml,應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療。,15,中 國

10、 美 國,失代償期乙型肝炎肝硬化 治療指征為HBV DNA 陽性, ALT正常或升高。,失代償期乙型肝炎肝硬化 應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時耐藥發(fā)生危險低的核苷類藥物(未提及ALT)。,16,A 抑制病毒復(fù)制 B 改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展 C 延緩或減少肝移植的需求 D 以上都是,為什么對該患進(jìn)行抗病毒治療？通過抗病毒治療而實現(xiàn)的目標(biāo)?,討 論 2,17,代償期肝硬化患者 治療的目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。 失代償期肝硬化患者 治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。,中國乙肝防治指南關(guān)于乙型肝炎肝硬化的治療目標(biāo),慢性乙型肝炎防治指南

11、 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,美國消化協(xié)會關(guān)于乙肝治療首要治療 目標(biāo)和最終治療目標(biāo),KeeffeEB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,19,A 替比夫定 B 拉米夫定（LVD） C 恩

12、替卡韋（ETV） D 阿德福韋（ADV） E 拉米夫定+阿德福韋（LVD+ADV）,您認(rèn)為對于該患者的抗病毒初始治療最好選擇哪種藥物?,討 論 3,20,有關(guān)治療方案選擇的重要因素,AASLD，APASL指南指出：在選擇治療方案時應(yīng)充分考慮它的風(fēng)險與利益 Efficacy (療效) Resistance (耐藥) Safety (安全性) Administration (給藥途徑) Costs (費用),Lok ASF 4:936962.,21,2007 AASLD有關(guān)乙型肝炎肝硬化患者的治療指南,Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539,

13、22,Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.,美國失代償期肝硬化患者的治療指南,1 干擾素 alfa-2b 和 peg 干擾素 alfa-2a 列為禁忌,23,獲準(zhǔn)治療乙肝藥物比較,: 不推薦使用，由于耐藥發(fā)生率高； *: 給予治療1年所需費用； #: 長效干擾素獲準(zhǔn)12個月治療 *: 至少連續(xù)12個月的治療，在抗HBe轉(zhuǎn)換后至少治療6個月； : 恩替卡韋1年耐藥報告在治療前就有拉米夫定耐藥；,24,聯(lián)合治療,潛

14、在優(yōu)勢： 增加或協(xié)同增效抗病毒作用，同時減少或延緩耐藥的發(fā)生； 潛在不利： 增加費用 增加藥物毒性 藥物相互作用 研究發(fā)現(xiàn) 沒有證實聯(lián)合治療在產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答比例方面優(yōu)于單藥治療。 沒有數(shù)據(jù)支持聯(lián)合用藥降低耐藥發(fā)生風(fēng)險低的抗病毒藥物的耐藥發(fā)生,25,對于治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即核苷（酸）類似物治療至少6個月HBVDNA下降2log, 應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療。,26,1.Lai CL, et al., TELBIVUDINE (LDT) VS. LAMIVUDINE FOR CHRONIC HEPATITIS B: FIRST-YEAR RESULTS FROM THE INTERNATIONA

15、L PHASE III GLOBE TRIAL;Hepatology 2005; 42(Suppl 1):748A (abstract LB01); 2.Lau G, et al., Peginterferon Alfa-2a, Lamivudine,and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B; NEJM 2005; 352:26822695; 3.Chang T-T, et al., A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic

16、Hepatitis B;NEJM 2006; 354:10001010; 4.Lai CL, et al., Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2006; 354:10111020; 5.Marcellin P, et al., Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B; NEJM 2003;348:808816; 6.M

17、arcellin P, et al., Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2004;348:12061217; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800807,對當(dāng)前可靠資料的總結(jié) 非來自頭對頭研究,Peg IFN#,拉米夫定*,阿德福韋#,替比夫定*,HBV DNA達(dá)到不可測水平的患者比例（%）,36,67,60,0,20,40

18、,60,80,HBeAg(+),HBeAg(-),0,20,40,60,80,100,72,90,88,*不可測 300拷貝/毫升 #不可測 400拷貝/毫升,恩替卡韋*,HBV DNA抑制：抗病毒藥物治療核苷初治患者1年療效比較,27,恩替卡韋抗病毒治療24周的療效及其與阿德福韋德比較,o,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,0,14,28,42,56,70,84,98,112,126,140,154,168,l,l,l,l,l,l,l,o,o,o,o,o,o,PCR測得的HBV DNA的平均改變 (log10 拷貝/mL),Number with measurement

19、s,治療時間（天）,-6.97,-4.84,Leung N, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982),24周時病毒載量的下降,28,58%,48周,85%,96周,90%,144周,恩替卡韋長期治療的療效 HBV DNA 300 拷貝/毫升的患者比例逐年增加,n 69/119 100/118 107/119,HBV DNA 300 拷貝/毫升 的患者比例(%),對于022研究中3年ETV隊列48-144周,29,A 能使肝組織學(xué)改善 B 只能延緩肝組織學(xué)進(jìn)展,持續(xù)抑制HBV DNA的復(fù)制，能否使肝組織學(xué)得到改善？,討 論 4

20、,30,不同核苷(酸)類似物抗病毒治療48周的肝組織學(xué)改善狀況,Chang TT, APASL 2006,肝組織學(xué)改善患者比例(%),31,不同核苷(酸)類似物初始治療中重度肝纖維化患者48周的肝組織學(xué)改善狀況,患者比例 (%),0,10,20,30,40,50,60,-20,-10,改善*,沒進(jìn)展,惡化,57,0,35,49,6,59,2,31,53,5,HBeAg+,HBeAg-,*改善=Ishak評分改善：自基線下降1分； 惡化：自基線增加1分 基線和48周時有可評價的肝活檢結(jié)果的患者,H. Simsek Journal of Hepatology, 2006，Suppl. No 2,

21、Volume 44, Page S191,32,肝硬化患者的抗病毒治療期限及監(jiān)測?,A 認(rèn)為肝硬化患者應(yīng)長期和無限期治療 B 應(yīng)選用安全性好的核苷類似物直至患者HBV DNA陰性，HBsAg消失為止 C 治療前和治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測腎功能，尤其是應(yīng)用可引起腎臟損害的藥物時 D 治療期間每3個月進(jìn)行1次耐藥監(jiān)測 E 以上均正確,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.,討 論 5,33,核苷類似物療程的建議,HBeAg陽性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并且在抗HBe出現(xiàn)后繼續(xù)完成6個月的治療。

22、(I) HBeAg陰性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBsAg消失。(I) 代償性肝硬化-這些患者需要長期治療。不過，在HBeAg陽性患者中如果確認(rèn)患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并完成了6個月的鞏固治療，和在HBeAg陰性患者中如果確認(rèn)患者達(dá)到HBsAg消失，則治療可以停止。(II-3) 失代償肝硬化和肝移植后乙肝再發(fā)-推薦終身治療。(II-3),34,病毒耐藥的臨床結(jié)局,耐藥病毒的出現(xiàn)使后續(xù)治療的藥物療效降低 耐藥病毒的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床益處 病毒反彈, 血清ALT升高, HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低 肝臟病理進(jìn)展 肝硬化病人出現(xiàn)肝功能失代償甚至死亡 肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高,Liaw et

23、al. 1999. Hepatology 30: 567,35,耐藥對肝硬化患者生存率的影響,Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9,趨勢檢驗 P=0.001,無疾病生存率,N=59,持續(xù)病毒抑制,YMDD突變,沒有抑制病毒,時間（月）,根據(jù)對拉米夫定治療的應(yīng)答看累計事件發(fā)生率和生存期的關(guān)系(P=0.001通過log rank test),36,獲準(zhǔn)治療乙肝藥物比較,*: 給予治療1年所需費用； #: 長效干擾素獲準(zhǔn)12個月治療 *: 至少連續(xù)12個月的治療，在抗HBe轉(zhuǎn)換后至少治療6個月； : 恩替卡韋1年耐藥報告在治療前就有拉米夫定

24、耐藥；,37,核苷(酸)類似物初始治療患者耐藥發(fā)生率,基因型耐藥或耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈,*,拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率, 替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率,38,Adapted from: Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14) Lai C-L, et al. Clin Inf Dis 2003; 36:687696, ADV PI,耐藥置換的發(fā)生率 (%),療程（年）,拉米夫定,阿德福韋 HBeAg 陰性,恩替卡韋,阿德福韋 HBeAg 陽性,核苷初治患者基因型耐藥的發(fā)生率,1,2,3,4,5,20,38,49,66,69,5,22,3,9,42,0,3,11,18,29,1,1,1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,9