急性腦梗死的溶栓及抗栓治療

1、急性腦梗死的溶栓及抗栓治療,三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 神經(jīng)內(nèi)科,流行現(xiàn)狀,全國每年新發(fā)腦卒中約200萬人：每年死于腦血管病約150萬人 存活患者中，致殘者約占40。30天和5年的死亡率分別為17%和40%。 全國每年用于治療腦血管病的費用估計要在100億元以上 腦梗死約占全部腦血管病的70%,腦卒中危險因素,不能干預(yù)的因素：性別、年齡、人種、種族、鐮狀細(xì)胞病、纖維肌性發(fā)育不良和遺傳 能改變的因素: 1.個體不良生活方式：吸煙、飲酒、少運動、肥胖、飲食結(jié)構(gòu)不合理； 2.高血壓、糖尿病、心臟病、高膽醇血癥、頸動脈狹窄、高同型半胱氨酸血癥、偏頭痛史和口服避孕藥等,動脈粥樣硬化形成,危險因素 吸煙 高血

2、壓 高脂血癥 其他(糖尿病, 凝血功能異常,高半胱氨酸血癥等。),脂質(zhì)斑塊,動脈粥樣硬化斑塊,1,動脈粥樣硬化血栓形成: 病理過程,阻塞,急性事件,栓塞,慢性缺血,動脈粥樣 硬化斑塊,斑塊產(chǎn)生裂隙或完全破裂,血栓與粥 樣斑塊融合,血栓脫落,穩(wěn)定性斑塊,血栓形成,冠狀動脈疾病,腦血管疾病,外周動脈疾病,3.8%,11.9%,3.3%,癥狀性粥樣硬化的分布,3.8%,11.9%,3.3%,NSD038 03/12/98,CAPRIE,急 性 期 治 療,治療原則： 防止血栓進(jìn)展 減少梗死范圍 調(diào)整血壓 防治并發(fā)癥,特異性治療,特異性治療,改善腦 血循環(huán),神經(jīng)保護(hù),中醫(yī)中藥,其他療法,臨床應(yīng)用研究較

3、多且取得較大進(jìn)展,溶栓治療: rt-PA .UK 降纖治療: 東菱迪夫、降纖酶 抗凝治療: 速碧林、華法令 抗血小板治療: 阿斯匹林、抵克立得/波立維,溶 栓 治 療,溶 栓 藥 物,第一代：鏈激酶(SK)、尿激酶(UK) 第二代：重組組織型纖溶酶原激活物;tPA、rtPA、單鏈尿激酶纖溶酶原激活物(sCUPA) 第三代：抗體靶向溶栓藥； 抗血小板膜受體靶向溶栓藥物 阿太普酶與尿激酶的突變體 從動物(如吸血蝠)或細(xì)菌(如金葡菌)中提取物；葡激酶,動脈溶栓藥物的選擇主要依據(jù)是半衰期，半衰期越短越好尿激酶14min愛通立56min,溶栓藥物選擇,溶 栓 治 療,美國 FDA于1996年6月，肯定了

4、rt-PA用于發(fā)病在3h內(nèi)缺血性中風(fēng)的安全性及有效性 2010中國急性缺血性腦卒中診治指南，溶栓治療延長至中風(fēng)發(fā)生后4.5h內(nèi)仍可進(jìn)行 rt-PA是唯一一種有效治療急性缺血性腦卒中的藥物,溶栓只有一條最簡單的原則：“Time is Brain”參與溶栓小組的所有成員在任何時間都必須牢記這一原則,溶栓治療推薦意見,對缺血性腦卒中發(fā)病 3 h內(nèi)(1級推薦，A級證據(jù))和345 h (1級推薦，B級證據(jù))的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rtPA溶栓治療,rtPA 09 mgkg (最大劑量為90 mg) 靜脈滴注，其中10在最初1 min內(nèi)靜脈 其余持續(xù)滴注1 h用藥期間及用藥24 h內(nèi)

5、應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者 (1級推薦，A級證據(jù)),2010中國急性缺血性腦卒中診治指南,溶栓治療推薦意見,發(fā)病6h內(nèi)的缺血性 腦卒中患者，如不 能使用rtPA可考慮 靜脈給予尿激酶， 應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證嚴(yán)格 選擇患者,尿激酶100萬150萬IU，溶于生理鹽水100200m1，持續(xù)靜脈滴注30min，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者 (級推薦，B級證據(jù)),2010中國急性缺血性腦卒中診治指南,溶栓治療推薦意見,可對其他溶栓藥物進(jìn)行研究，不推薦在研究以外使用 (1級推薦，C級證據(jù))。,發(fā)病6h內(nèi)由大腦中動脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴(yán)格選擇后可在有條件的醫(yī)院進(jìn)行動脈溶栓 (級推薦，B級證據(jù)),2010

6、中國急性缺血性腦卒中診治指南,溶栓治療推薦意見,發(fā)病24 h內(nèi)由后循環(huán)動脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴(yán)格選擇后可在有條件的單位進(jìn)行動脈溶栓(級推薦，C級證據(jù)),溶栓患者的抗血小板或特殊情況下溶栓后還需抗凝治療者，應(yīng)推遲到溶栓24 h后開始 (1級推薦，B級證據(jù)),2010中國急性缺血性腦卒中診治指南,多中心提供的溶栓建議,(l)靜脈rt-PA(0.9mgkg ,最大90mg)，其10劑量一次性注入，后灌注持續(xù)60分，被推薦用于缺血性中風(fēng)發(fā)生后4.5h內(nèi) (2)靜脈rt-PA治療發(fā)病超過4.5h的急性缺血性中風(fēng)的益處是較小的，但在一些選擇性的病人中可出現(xiàn),多中心提供的溶栓建

7、議,(3)靜脈rt-PA不推薦用于中風(fēng)發(fā)作時間不很肯定的病人，包括那些意識清醒的中風(fēng)病人,(4)靜脈鏈激酶是危險的，不適宜缺血性中風(fēng)的治療 (5)任何其他的靜脈溶栓藥物的有效性或安全性的資料均不適合作為推薦的證據(jù) (6)動脈內(nèi)尿激酶治療6h時間窗內(nèi)的急性大腦中動脈阻塞可明顯改善預(yù)后 (7)在一些選擇性的中心，急性基底動脈阻塞可用動脈內(nèi)治療,多中心提供的溶栓建議,禁忌癥和藥物相互作用,禁忌癥：過敏、活動性內(nèi)出血、1個月內(nèi)有卒中史、近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)和外傷、治療前評估有顱內(nèi)出血、疑為SAH、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤、出血體質(zhì)、無法控制的高血壓 藥物相互作用：如抗血小板活化藥物等阿斯匹林、抵克

8、立得、波立維都可增大出血危險性,動脈溶栓VS靜脈溶栓,動脈溶栓可顯著提高局部溶栓藥物濃度，增加藥物與栓子接觸的速度，減少藥物使用量 使用微導(dǎo)絲可機械性破碎栓子，加速血栓溶解速度 可顯著提高溶栓效果，減少全身副作用，縮短溶栓時間 非隨機性研究示動脈溶栓血管再通率高于靜脈溶栓，約50%-71%（靜脈內(nèi)溶栓47-50%） 不足 介入準(zhǔn)備操作花費時間可能會抵銷一部分治療效果,1、小動脈或皮層支等側(cè)枝循環(huán)好的血管，靜脈溶栓也可取得好的效果2、主干血管閉塞等嚴(yán)重致殘性中風(fēng)動脈溶栓明顯優(yōu)于靜脈溶栓3、由于手術(shù)、潰瘍等靜脈溶栓禁忌的患者可考慮動脈溶栓4、超過靜脈溶栓時間窗但CT(-)，可考慮動脈溶栓,動脈/靜

9、脈溶栓選擇,顯微導(dǎo)管超選擇動脈溶栓,27,（一）超早期動脈溶栓,專業(yè)特色,降 纖 治 療,將纖維蛋白原轉(zhuǎn)換成可溶性的纖維蛋白，從而降低了纖維蛋白的血漿濃度，使血栓形成的底物減少,降纖治療,降纖治療,2000年國內(nèi)發(fā)表的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（n= 2244）顯示，國產(chǎn)降纖酶可改善神經(jīng)功能，降低腦卒中復(fù)發(fā)率，發(fā)病6h內(nèi)效果更佳 但纖維蛋白原降至1.3 g/L以下時增加了出血傾向,2005年發(fā)表的中國多中心降纖酶治療急性腦梗死隨機雙盲對照試驗納入1053例發(fā)病12h內(nèi)的患者 治療組3個月結(jié)局優(yōu)于對照組，3個月病死率較對照組輕度增高 治療組顱外出血顯著高于對照組，顱內(nèi)出血無明顯增加 推薦

10、意見：對不適合溶栓并經(jīng)過嚴(yán)格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者可選用降纖治療（級推薦，B級證據(jù)）,降纖治療,纖維蛋白在血栓形成初始過程中的作用,5,SD3321 03/12/98,抗血小板治療,抗血小板治療,ADP,氯 吡 格 雷,阿司匹林,血栓栓子,血管壁損傷 血小板附著 血小板激活 血小板聚集,血栓栓子的形成,3,抗血小板治療的藥物,（1）環(huán)氧化酶抑制劑:如阿司匹林、磺吡酮等 （2）血小板膜受體拮抗劑 1）血小板ADP受體拮抗劑:如噻氯匹定、氯吡格雷。 2）血小板GPb/a受體拮抗劑:如阿昔單抗、替羅非班等。 3）血小板GPb受體拮抗劑、血小板血清素受體拮抗劑及血小板凝血酶受體拮抗劑

11、等 （3）增加血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）的藥物：PGI2、前列腺素E1及衍生物、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑等,中國急性腦卒中試驗和國際腦卒中試驗研究了腦卒中后48h內(nèi)口服阿司匹林的療效，結(jié)果顯示，阿司匹林能顯著降低隨訪期末的病死或殘疾率，減少復(fù)發(fā)，僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險,抗血小板,2010中國急性缺血性腦卒中診治指南,抗 凝 治 療,抗 凝 治 療,Cochrane系統(tǒng)評價納入24個RCT共23 748例患者，藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑 Meta分析顯示：抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率 隨訪期末的殘疾率亦無明顯下降 降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和

12、深靜脈血栓形成發(fā)生率，但被癥狀性顱內(nèi)出血增加所抵消 心臟或動脈內(nèi)血栓、動脈夾層和椎-基底動脈梗死等特殊亞組尚無證據(jù)顯示抗凝的凈療效 3h內(nèi)進(jìn)行肝素抗凝的臨床試驗顯示治療組90 d時結(jié)局優(yōu)于對照組，但癥狀性出血顯著增加，認(rèn)為超早期抗凝不應(yīng)替代溶栓療法,凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點 一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示癥狀性顱內(nèi)出血無顯著增高，提示安全,抗 凝 治 療,抗 凝 治 療,適應(yīng)征： 1、TIA 2、進(jìn)行性腦缺血性卒中 3、椎-基底動脈血栓形成 4、反復(fù)發(fā)作的腦栓塞 5、房顫的

13、卒中預(yù)防,抗凝,2010中國急性缺血性腦卒中診治指南,出血轉(zhuǎn)化,2010中國急性缺血性腦卒中診治指南,腦梗死的預(yù)防,積極加強社區(qū)宣傳預(yù)防腦血管病的預(yù)防措施 一級預(yù)防腦血管病的各種危險因子重點是：高血壓、動脈硬化、高脂血癥、糖尿病、心臟病,二級預(yù)防心源性栓塞的抗栓治療,心房顫動 對于心房顫動（包括陣發(fā)性）的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療，以預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標(biāo)劑量是維持INR在2.03.0（I級推薦，A級證據(jù)） 對于不能接受抗凝治療的患者，推薦使用抗血小板治療（I級推薦，A級證據(jù)）。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單用阿司匹林（I級推薦，A級證據(jù)）,（一）

14、抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防中的應(yīng)用 對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)（I級推薦，A級證據(jù)）,二級預(yù)防 非心源性缺血性腦卒中和TIA的抗栓治療,抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷（75 mg/d）、阿司匹林（50325 mg/d）都可以作為首選藥物（I級推薦，A級證據(jù)） 有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高危患者獲益更顯著（I級推薦，A級證據(jù)）,二級預(yù)防 非心源性缺血性腦卒中和TIA的抗栓治療,不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物（I級推薦，A級證據(jù)）。但對于有急性冠狀動脈疾?。ɡ绮环€(wěn)定型心絞痛，無Q波心肌梗死）或近期有支架成形術(shù)的患者，推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林（I級推薦，A級證據(jù)）,二級預(yù)防