疫應(yīng)答的特點(diǎn)及調(diào)節(jié).ppt

1、1,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),林巧愛(ài),2,antigen,organs,Immune system,cells,CKs、AM、CD,complement 、CK,Ab, effector cells,+,排異效應(yīng),3,免疫應(yīng)答的特點(diǎn),特異性 記憶性 耐受性,4,第一節(jié) IR的特異性 第二節(jié) IR的記憶性 第三節(jié) 免疫耐受性 第四節(jié) IR的調(diào)節(jié),5,第一節(jié) IR的特異性,每一克隆的T細(xì)胞,B細(xì)胞的TCR or BCR具有克隆特異性 TCR or BCR僅能識(shí)別一種抗原表位 活化的效應(yīng)CTL僅能殺傷表達(dá)激活它表位的靶細(xì)胞 抗體僅能與激活它的表位發(fā)生反應(yīng),6,BCR(Ig)多樣性及其分子基礎(chǔ),研究證明： BCR基

2、因在胚系以眾多的、分隔的基因片段存在，在淋巴細(xì)胞發(fā)生分化過(guò)程中，通過(guò)重排(組合、拼接及高頻突變等)的過(guò)程，從而獲得了特異性的V基因，產(chǎn)生巨大數(shù)量的抗原受體以識(shí)別不同的抗原，BCR的多樣性可達(dá)1014，TCR的多樣性可達(dá)1016。,7,輕鏈鏈基因位于 2號(hào)染色體 鏈基因位于22號(hào) 重鏈基因位于14號(hào) 染色體,8,BCR的胚系基因結(jié)構(gòu) 輕鏈鏈基因位于2號(hào)染色體分為V、J、C三組基因片段 輕鏈鏈基因位于22號(hào)染色體分為V、J、C三組基因片段 重鏈基因位于14號(hào)染色體V、D、J、C四組基因片段,9,10,BCR的基因重排及其機(jī)制（ gene rearrangement）,BCR胚系基因中，V、（D）、

3、J基因片段之間由內(nèi)含子隔開(kāi)，通過(guò)基因片段的重排，形成V（D）J連接，再與基因片段連接，才能編碼完整的I多肽鏈。 IgV區(qū)基因的重排主要通過(guò)重組酶（recombinase）的作用實(shí)現(xiàn)。,11,重組酶包括： 重組激活基因（activating gene，RAG）； 末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）； DNA外切酶、DNA合成酶等。 Ig胚系基因重排的順序是: 重鏈發(fā)生基因重排，隨后是輕鏈重排 胚系基因 D-J連接 V-DJ連接,12,DJ,編碼重鏈,VDJ (V基因),VDJC,13,Splicing of IgM and I

4、gD RNA,Two types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA,14,VJ(V基因) VJC 編碼輕鏈,15,等位基因排斥：在一對(duì)同源染色體的某一基因座位上，二條染色體的等位基因中只有一個(gè)基因能表達(dá)。保證了一個(gè)B細(xì)胞或T細(xì)胞只能表達(dá)一種特異性的抗原受體。 同種型排斥：表達(dá)同一類型肽鏈的不同基因座位之間的排斥。如表達(dá)L鏈的鏈基因在第2號(hào)染色體上，而鏈基因在第22號(hào)染色體

5、上，在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)它們不能同時(shí)表達(dá)，只能表達(dá)其中之一，/，：=65：35。,等位基因排斥(allelic exclusion)和同種型排斥(isotype exclusion),16,抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制 1.組合造成的多樣性 2.連接造成的多樣性 3.體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有?17,組合造成的多樣性,18,連接造成的多樣性,CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，可丟失或加入數(shù)個(gè)核苷酸(N插入)，在末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA斷端，在V-D-J之間，形成VNDNJ ，而顯著增加了CDR3的多樣性,19,體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有?外周淋巴組織生發(fā)中

6、心內(nèi)的成熟B細(xì)胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V區(qū)基因(尤CDR3)突變頻率增高，稱體細(xì)胞高頻突變，主要為點(diǎn)突變，非隨機(jī)性?？乖瓕?duì)多株高頻突變細(xì)胞的選擇結(jié)果，使其表達(dá)的的IgV區(qū)CDR(互補(bǔ)決定區(qū))與抗原表位的互補(bǔ)性更優(yōu)于原先分子，即為抗體的親和力成熟。,20,TCR多樣性及其分子基礎(chǔ),TCR基因座相當(dāng)于Ig的輕鏈 TCR基因座相當(dāng)于Ig的重鏈,21,先是TCR鏈基因座的重排,然后是鏈 一個(gè)D片段與一個(gè)J片段連接，然后D-J與一個(gè)V片段相連，完成了VDJ基因的重組。 TCR鏈初級(jí)的RNA轉(zhuǎn)錄本在重組的VDJ和C基因之間含有內(nèi)含子。 VDJ與C1或C2的重排是隨機(jī)的，目前尚未發(fā)現(xiàn)C類似Ig重鏈類

7、別轉(zhuǎn)換那樣從一個(gè)C基因轉(zhuǎn)換到另一個(gè)C基因上。,22,23,多樣性機(jī)制: 胚系中有眾多的V、D和J基因片段 連接處連接的多樣性 N區(qū)的插入TCR和鏈基因均可發(fā)生N區(qū)的插入。 TCR與鏈的隨機(jī)配對(duì)人TCR庫(kù)多樣性可推算為：鏈（V（100）J（100）鏈（V（100）D（2）J（14）=2.8107，這種多樣性尚未包括N區(qū)插入所擴(kuò)展的多樣性。,24,IR的記憶性,記憶細(xì)胞產(chǎn)生-Tm, Bm. 長(zhǎng)壽抗原特異性細(xì)胞.多數(shù)處于靜止?fàn)顟B(tài). 再次應(yīng)答-強(qiáng)而迅速 抗原原罪現(xiàn)象-記憶細(xì)胞作用的優(yōu)先性,25,IR的記憶性,記憶B細(xì)胞特征-高表達(dá)MHC-II類,B7;BCR親和力高;對(duì)抗原更敏感. 記憶T細(xì)胞特征-表

8、達(dá)CD44,CD45RO;可分化為T(mén)h1,Th2,CTL;CD4+細(xì)胞,IL-2在CD8+Tm細(xì)胞形成中起重要作用.,26,免疫耐受性,Immunological Tolerance,27,概 述,概念：免疫耐受（immune tolerance）是機(jī)體對(duì)某種抗原刺激表現(xiàn)為特異性免疫不應(yīng)答狀態(tài)。 免疫耐受具有免疫特異性 不同于免疫缺陷或抑制 自身耐受可以避免自身免疫病的發(fā)生,28,免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及誘導(dǎo),天然免疫耐受 Owen于1945年首先 報(bào)道了在胚胎期接 觸同種異型Ag所致 的免疫耐受現(xiàn)象。,29,異卵雙生的牛（RBC chimeras）,30,Medawar等于1953年進(jìn)一步用實(shí)驗(yàn)

9、證實(shí)了此一免疫耐受現(xiàn)象。從而指出，動(dòng)物在成年期，接觸Ag產(chǎn)生特異IR，在發(fā)育期，接觸Ag，則導(dǎo)致特異IT。,31,人工誘導(dǎo)的免疫耐受,32,Burnet（1959年）的克隆清除學(xué)說(shuō)（clonal deletion）認(rèn)為，自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆在胚胎期尚未成熟，此時(shí)與抗原物質(zhì)接觸，該克隆即被排除，出生后表現(xiàn)為對(duì)該抗原的特異性無(wú)應(yīng)答，即免疫耐受。 自身耐受為先天性耐受。,33,二、誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件,（一）抗原方面,1、抗原性狀 小分子、可溶性、單體、高密度相同抗原決定簇,34,抗原劑量過(guò)低，不足以激活T細(xì)胞,低帶耐受,抗原劑量過(guò)高,誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化,抑制免疫應(yīng)答,高帶耐受,2、抗原劑量,35,3

10、、抗原免疫途徑,口服抗原易導(dǎo)致全身耐受iv 腹腔皮下皮內(nèi),36,（二）宿主因素,MHC,TCR,BCR,性別,遺傳因素,發(fā)育程度or年齡,免疫抑制措施的影響,胚胎期新生兒期成年期,化療、放療、免疫抑制劑等,37,免疫耐受的機(jī)制,中 樞 耐 受,T細(xì)胞在胸腺的陰性選擇,克隆排除學(xué)說(shuō),38,Clonal deletion: negative selection in the thymus,39,免疫耐受的機(jī)制,中 樞 耐 受,克隆排除學(xué)說(shuō),B細(xì)胞在骨髓的不成熟階段進(jìn)行陰性選擇,克隆排除凋亡,克隆校正,40,Receptor editing among B cells,41,免疫隔離部位：腦、眼的前

11、房、胎盤(pán)、精子等,生理屏障,抑制性細(xì)胞因子如 TGF-、IL-10等,外周耐受,外周自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆清除,Fas/FasL介導(dǎo)的AICD、CTLA-4/B7介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,42,AICD,活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,43,Fas/FasL途徑介導(dǎo)的AICD,44,缺乏第二信號(hào)克隆無(wú)能,缺乏激活信號(hào),缺乏第一信號(hào)，MHC-II,45,46,Clonal anergy in T cells,47,Clonal anergy in B cells,48,Ag濃度：絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)性T及B細(xì)胞,自身抗原低濃度時(shí)，雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th耐受，不提供細(xì)胞因子，B

12、細(xì)胞呈耐受狀態(tài)。如旁路Th細(xì)胞被活化，則引起AID,49,旁路Th細(xì)胞活化,50,獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的作用,反饋調(diào)節(jié),細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、TGF-）抑制淋巴細(xì) 胞增殖，抑制M活化及協(xié)同刺激因子表達(dá),51,Antiidiotype antibody in tolerance,52,Ts抑制細(xì)胞的作用,其它,其它免疫細(xì)胞在免疫耐受中的作用,53,免疫耐受的維持與破壞,一、免疫耐受的維持 耐受原的持續(xù)存在； 多次重復(fù)接觸； 耐受原性質(zhì)； 免疫系統(tǒng)的成熟度； 免疫抑制劑的應(yīng)用等。,54,免疫耐受的維持與破壞,二、免疫耐受的破壞 中樞耐受的破壞； 外周性耐受的破壞： 隱蔽抗原; 交叉抗原（TH細(xì)胞旁路活化）; CKs; 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞異常; 超抗原及多克隆激活劑的作用。,