從發(fā)病機制看PD治療.pptx

1、從發(fā)病機制看PD的治療,內 容,PD的病因和發(fā)病機制,Schapira A H V , et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:14721478,MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2為與帕金森病相關基因,PD的病理改變,病理改變多巴胺能神經(jīng)元的進行性丟失和路易小體的形成,生化改變,PD時黑質致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，紋狀體多巴胺量顯著降低，乙酰膽堿功能相對亢進，產(chǎn)生震顫、肌強直、運動減少等臨床癥狀,內 容,引發(fā)的思考-更有效的PD治療藥物,兼 顧,兼

2、顧癥狀及神經(jīng)保護治療，更有效延緩PD進展,Alan A Boulton et al. Mechanisms of Ageing and Development. 111 (1999) 201209,權威指南：PD治療推薦,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組 Chin J Neurol 2009(42): 352-355,內 容,抗膽堿能藥 DR激動劑,金剛烷胺 MAO-B抑制劑,復方左旋多巴 COMT抑制劑,多巴胺代謝及藥物治療,血腦屏障,Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-35,PD口服治療藥物一覽,P

3、D口服治療藥物一覽,14,Olanow CW, et al. Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110,包括：MAO-B抑制劑、輔酶Q10、受體激動劑和左旋多巴。,臨床具有保護性療效的藥物,司來吉蘭多重機制保護神經(jīng)細胞,Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. Olanow CW. Mov Disord. 2007;22(Suppl 17):S335-42. .Kiray M, et al. Neurosci Lett. 2004;354(3):225-8. Kontkanen O, et al.

4、Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. Mller T, et al. Neurol Res. 2008;30(4):417-9.,咪多吡同時干預除炎癥外其他四個因素，多重機制保護神經(jīng)細胞,K Takahata et al J Neural Transm(2006)113: 151-158,司來吉蘭的抗氧化作用,25周小鼠，用司來吉蘭或生理鹽水2 mg/kg皮下注射3周。觀察司來吉蘭對過氧化氫酶（CAT）和SOD2活性的影響。,紋狀體氧化氫酶CAT和SOD2活性顯著高于對照組，表明司來吉蘭的抗氧化作用顯著,*P0.05,*P0.05,Kalman M,et al. Ne

5、uro Toxicology 2004；25：233-242,凋亡指數(shù)=凋亡細胞占對照組細胞數(shù)的百分比；D：司來吉蘭,低濃度司來吉蘭具有抗凋亡作用,A2058人黑色素瘤細胞，去血清誘導凋亡，加入不同濃度的sel，觀察sel對凋亡的影響,Mol/L,司來吉蘭延遲-syn聚集成核階段,A30P(140M) 37孵育，攪拌（185rpm），予以如上四種處理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情況。司來吉蘭延遲-syn聚集成核階段,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,司來吉蘭（200M)抑制syn的聚集，并且推遲成核階段至第5天,司來吉蘭降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中腦

6、神經(jīng)細胞培養(yǎng)液中加10M凝集蛋白，加（右側）或不加（左側）200 M司來吉蘭,綠-抗微管蛋白III抗體；紅：突觸素抗體；藍：DAPI染色,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,司來吉蘭顯著增加神經(jīng)突長度,E14 Wister 小鼠中腦原代神經(jīng)元，用不同濃度的司來吉蘭和BDNF處理，觀察對神經(jīng)突總長度和平均長度的影響,Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2.,司來吉蘭顯著增加神經(jīng)突總長度和平均長度,*P0.01,$P0.05 vs.對照；#P0.01vs.BDNF,神經(jīng)突總長度/ （對照組的百分

7、比，%）,神經(jīng)突平均長度/ （對照組的百分比，%）,司來吉蘭抑制毒性物質的神經(jīng)毒性,司來吉蘭預先給藥： 保護多巴胺能神經(jīng)元免受MPTP，6-OHDA或-咔啉毒性； 保護腎上腺素能神經(jīng)元免受DSP-4毒性； 保護血清素能神經(jīng)元免受5,6-二羥色胺毒性； 保護擬膽堿能神經(jīng)元免受AF64A毒性。,Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9.,標出英文縮寫的意思,司來吉蘭神經(jīng)保護文獻匯總,Goverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22,雄性Swi

8、ss小鼠，20-25g，分別予以： 賦形劑（圖A，對照組) 東莨菪堿(1.4 mg/kg) i.p.（圖B，疾病組） Sel (0.49mg/kg) p.o. +東莨菪堿(1.4 mg/kg) i.p.（圖C，sel組） 連續(xù)9天。,司來吉蘭減少神經(jīng)細胞變性,組織病理結果顯示：疾病組變性細胞顯著多于其他組， 司來吉蘭組接近正常對照組,診斷后即用，延遲左旋多巴治療,咪多吡組需加用左旋多巴中位時間為12.7個月（對照組為8.6個月）,Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;51(2):520-5,隨機、雙盲、安慰劑對照研究,入組157例新診斷帕金森患者，隨機給予咪

9、多吡10mg/d或安慰劑單藥治療，隨后在治療過程中按臨床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森藥物治療。比較兩組累積不加藥的比率。,診斷后即用 ，左旋多巴劑用量顯著減少,隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究 入選52例PD患者，隨機給予咪多吡10mg/d，或安慰劑治療，兩組均在隨后治療過程中按臨床需要加用左旋多巴。,Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-8,早加用咪多吡 ，H-Y分級進展更慢,開放性、對照研究 入組691例左旋多巴治療PD患者，治療組在5年加用司來吉蘭平均5.29mg/d，對照組在10年后加用，比較早期加用司來

10、吉蘭和延遲用藥組間療效的差異。,Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4.,用藥超3年，顯著降低H17(3):194-7.,多巴胺受體激動劑,動物實驗發(fā)現(xiàn)受體激動劑可能有神經(jīng)保護作用: 通過PI3-K/AKT通道，阻止細胞凋亡1 減輕氧化應激的毒性2,1.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938.,29,CALM-PD 研究,多中心的隨機、雙盲、對照研究，分為Pramipexole, 0.5 mg tid（N=15

11、1)和Carbidopa/L-Dopa, 25/100 mg tid組(N=150),從第11周開始至23.5個月，對出現(xiàn)功能障礙或者功能障礙不能控制的患者添加L-Dopa，比較兩種治療療效和運動并發(fā)癥發(fā)生。,Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.,UPDRS評分和生活質量評分，L-Dopa明顯優(yōu)于Pramipexole,生活質量評分,UPDRS評分,Pramipexole L-Dopa,2,1,0,-1,自基線的平均變化,10,26,52,78,102,周,P=0.006,30,Parkinson Study Group.JAMA

12、 2000；18;284(15):1931-8.,CALM-PD 研究-運動并發(fā)癥,L-Dopa組發(fā)生運動并發(fā)癥的患者比例均高于Pramipexole組,發(fā)生首次運動并發(fā)癥的患者比例（%）,發(fā)生“開-關”現(xiàn)象的患者比例（%）,發(fā)生運動障礙的患者比例（%）,HR:0.45 (0.30-0.66) P0.001,HR: 0.57 (0.37-0.88) P=0.01,HR: 0.33 (0.18-0.60) P0.001,31,L-dopa治療組臨床癥狀改善效果更好； 運動并發(fā)癥受體激動劑比L-dopa低； DAT結果變化比L-dopa小。 無空白對照組，很難確認是L-dopa的毒性作用還是Pra

13、mipexole的保護作用？,Parkinson Study Group. JAMA 2000；18;284(15):1931-8.,CALM-PD 研究,32,Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136.,L-dopa轉化成多巴胺過程中產(chǎn)生過氧化物和氧自由基,L-dopa對多巴能神經(jīng)元具有細胞毒性，尤其是高劑量的L-dopa,ELLDOPA STUDY-UPDRS,隨機雙盲安慰劑對照研究，361位早期PD患者，分別予以復方左旋多巴，其中左旋多巴的日劑量分別為150mg，300mg和600mg干預40w，之后2w的洗脫期。,33,Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508,左旋多巴對UPDRS具有長期改善效應，且能持續(xù)2w的時間,34,使用L-dopa，DAT結合減少，并且有一定的劑量效應。 L-dopa是否干擾DAT的結合，具有神經(jīng)保護還是神經(jīng)細胞毒性結論尚難確定。,Fahn S, et al. N Engl J Med