老年人房顫抗凝治療

1、老年人房顫抗凝治療,一、老年人房顫的流行病學(xué)資料,三、老年人房顫抗凝治療的指南,二、大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)分析,提 綱,一、老年人房顫流行病學(xué),國(guó)外數(shù)據(jù)顯示：一般人群房顫的總患病率約為0.4% 我國(guó)房顫流行病學(xué)研究顯示：標(biāo)化房顫發(fā)生率為0.61%，其中在5059歲人群為0.5，而大于80歲人群則上升為7.5,0.5,7.5,周自強(qiáng), 中華內(nèi)科雜志, 2004,我國(guó)房顫患病率影響因素,老年（大于75歲）58.1 高血壓病40.3 冠心病34.8 心力衰竭33.1 風(fēng)濕性瓣膜病23.9,40.3,58.1,34.8,33.1,23,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)，中華心血管病雜志，2003,國(guó)外老年人房顫流

2、行病學(xué)證據(jù)匯總,Benjamin, JAMA. 1994 Psaty, Circulation. 1997 Miyasaka,circulation,2006,發(fā)生率/1000人-年,Framingham心臟研究報(bào)道,房顫發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，40歲以后，每4人就會(huì)有1人發(fā)生房顫 -Lloyd. Circulation,2004,房顫確診率低于實(shí)際發(fā)生率,1994年發(fā)表的一項(xiàng)橫斷面人群流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，24h動(dòng)態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)的房顫發(fā)生率近5%，高于一般心電圖篩查 Fitzmaurice等研究：選取65歲的14802人，隨機(jī)分為強(qiáng)化篩查組和對(duì)照組，隨訪12個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化篩查組新發(fā)房顫1

3、.63%，對(duì)照組新發(fā)房顫1.04,老年房顫患者腦卒中發(fā)生率高,Framingham研究中，房顫患者卒中發(fā)生率在5059歲組為1.5%，而在8089歲組為23.5% 我國(guó)兩項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示，住院房顫患者的腦卒中患病率分別為24.8和17.5，80歲以上人群則高達(dá)32.9,老年孤立性房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加,孤立性房顫腦卒中的危險(xiǎn)在60歲以上的患者明顯增加，是非房顫患者的45倍,Jahangir. Circulation,2007:3050,高齡患者房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加,薈萃分析表明，房顫患者腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高齡、糖尿病、高血壓、心衰、腦卒中或TIA 病史等，在此基礎(chǔ)上形成了CHADS評(píng)分體

4、系,Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994,CHADS2卒中風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分,整理1733例非瓣膜病老年房顫（65-95y）資料 CHADS2即心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、卒中等5個(gè)因素 前4項(xiàng)分別計(jì)1分，卒中計(jì)2分 0分：低危；12分：中危；3分，高危 CHADS每增高1分，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大約增加1.5倍,三、老年人房顫抗凝治療的指南,一、老年人房顫的流行病學(xué)資料,二、大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)分析,三、大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)分析,三個(gè)主要問題： 老年房顫患者預(yù)防栓塞治療的藥物選擇 老年房顫患者華法林抗凝治療的困惑 老年人房顫患者適合

5、的INR范圍,老年房顫預(yù)防栓塞治療的藥物選擇,預(yù)防房顫引起的栓塞性事件，是房顫治療策略中重要的一環(huán) 預(yù)防房顫血栓形成的藥物 抗凝藥物：華法林、普通肝素或低分子肝素 抗血小板類藥物：阿司匹林和氯吡格雷 新型藥物： 口服直接凝血酶抑制劑：Ximelagatran Xa因子抑制劑：Rivaroxaba REG1,華法林療效確切,應(yīng)用華法林抗凝后房顫患者腦卒中發(fā)生率下降68，死亡率下降33,Hart,Ann Intern Med 1999,華法林抗凝作用: AF 薈萃研究: Meta-analysis,阿司匹林的應(yīng)用,PEP研究顯示，阿司匹林組病人深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞的危險(xiǎn)減少了36%，提示阿司匹林

6、雖然是抗血小板制劑也可用于房顫抗栓治療 但SPAF-I等研究也證實(shí)阿司匹林對(duì)于75歲以上年齡組療效較差 阿司匹林僅限于卒中低危患者,阿司匹林,阿司匹林使腦卒中發(fā)生率減少22 阿司匹林抗血小板聚集作用主要針對(duì)動(dòng)脈硬化性腦血栓形成，而不是心源性腦栓塞,Hart,Ann Intern Med 1999,氯吡格雷,臨床多用75mg頓服，其優(yōu)點(diǎn)是不需要監(jiān)測(cè)INR，出血危險(xiǎn)性低，但預(yù)防中風(fēng)的效益遠(yuǎn)不如華法林，即使氯吡格雷與阿司匹林合用，其預(yù)防中風(fēng)的作用也不如華法林 氯吡格雷與華法林合用912月后，華法林仍然是日后的唯一用藥,華法林vs阿司匹林,Hart,Ann Intern Med 1999,華法林比較阿

7、司匹林，減少房顫患者腦卒中發(fā)生率36 SPAF研究有較高的出血率，約為其它研究的3倍 除外SPAF研究，華法林減少房顫患者腦卒中發(fā)生率46,Mant.Lancet,2007,493,華法林vs阿司匹林,Mant.Lancet,2007,493,華法林vs阿司匹林,AF患者年中風(fēng)發(fā)生率約4% 每1000例AF患者口服抗凝藥物每年可預(yù)防25例 中風(fēng)，其中可預(yù)防12例致殘、致死性中風(fēng) 每1000例AF患者口服阿司匹林每年只可預(yù)防10例中風(fēng),華法林增加出血風(fēng)險(xiǎn),入選65歲房顫患者 缺血性卒中高危的患者其服用華法林引起嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)更大 80歲出血的發(fā)生率為13.1人年 26的80歲患者在第一年主要由于

8、安全問題停藥,Hylek. Circulation,2007:2689,ICH 風(fēng)險(xiǎn)亞裔是白人的4.06倍,亞裔應(yīng)用華法林顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加,Shen. JACC,2007:309,老年房顫患者華法林抗凝治療的困惑,華法林被認(rèn)為是把雙刃劍，在預(yù)防栓塞的同時(shí)又增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，高齡患者尤其明顯 Circulation于2007年發(fā)表述評(píng)：老年房顫病人開展預(yù)防性抗凝治療卻導(dǎo)致出血從差到更差,前瞻性，隨機(jī)，對(duì)照設(shè)計(jì) 入選973例75歲的房顫患者，隨機(jī)分為：華法林組(INR 2.0-3.0)和阿司匹林組(75mg/d) 平均隨訪2.7年 終點(diǎn)：致死或致殘性腦卒中，顱內(nèi)出血，動(dòng)脈栓塞 主要結(jié)論：對(duì)于75歲

9、以上人群，華法林抗凝效果優(yōu)于阿司匹林，而大出血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯增加,BAFTA研究顯示出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加,Mant.Lancet,2007,493,Mant.Lancet,2007,493,BAFTA老年房顫治療研究,Mant.Lancet,2007,493,BAFTA老年房顫治療研究,華法林是目前預(yù)防房顫患者發(fā)生腦卒中最有效的藥物，但存在以下問題,1、華法林服藥后起效和停藥后消失的速度都很慢 2、個(gè)體藥物劑量反應(yīng)差異大 3、易與多種食物和藥物發(fā)生相互作用 4、治療窗窄 5、有出血危險(xiǎn)性（1-3%/每年），尤其是老年人 6、INR監(jiān)測(cè)困難，服用率 50-60%(國(guó)外,華法林藥理特點(diǎn),化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素

10、K相似，通過抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子、，從而發(fā)揮抗凝作用,只在體內(nèi)有抗凝作用，起效緩慢,華法林相互作用,從發(fā)生相互作用的主要機(jī)制來理解 肝臟代謝 主要通過肝臟的CYP450酶系代謝，華法林含有2種異構(gòu)體，其中S型經(jīng)CYP2C9代謝，R型經(jīng)CYP3A4代謝。所以，凡是對(duì)這2種代謝酶有影響的藥物均會(huì)發(fā)生相互作用，如苯巴比妥、西米替丁等 與血漿蛋白結(jié)合 華法林與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)9899，因此，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物和食物，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，從而使游離華法林增加，抗凝作用增強(qiáng)，如阿司匹林、磺胺類藥等。 影響維生素K吸收和凝血因子合成的藥物，如廣譜抗生素、消膽胺、口服

11、避孕藥等，可影響華法林的抗凝作用 干擾血小板功能的藥物，如大劑量的阿司匹林、水楊酸類、前列腺素合成酶抑制劑(如吲哚美辛等)、氯丙嗪、苯海拉明等能干擾血小板的功能，使華法林的抗凝作用更強(qiáng),抗凝治療的監(jiān)測(cè)和隨訪,華法林始用劑量2.53 mg/d，24 d 起效，57 d 達(dá)治療高峰 在開始治療時(shí)應(yīng)隔天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)2次在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測(cè)2次，共12周；穩(wěn)定后，每月復(fù)查2次 華法林劑量根據(jù)INR調(diào)整，如果INR低于1.5，則增加華法林的劑量，如高于3.0，則減少華法林的劑量 華法林劑量每次增減的幅度一般在0.625mg/d以內(nèi)，劑量調(diào)整后需重新監(jiān)測(cè)INR,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏

12、分會(huì)心房顫動(dòng)治療專家組 心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2006,根據(jù)基因?qū)蛑笇?dǎo)華法令劑量調(diào)整,Couma-Gen試驗(yàn)通過200例可以評(píng)估的病人，比較PG-指導(dǎo)華否林的劑量調(diào)節(jié)（根據(jù)病人的CYP2C9和VKORCI基因型、年齡、性別、體重）與標(biāo)準(zhǔn)的劑量應(yīng)用 細(xì)胞色素P450異構(gòu)體（CYP209）和維生素K epoxide reductase complex subimit（VKORCI）基因，與年齡、體重一樣，關(guān)系著劑量變異的一半，F(xiàn)DA最近改變了華法林的說明書，認(rèn)識(shí)到遺傳因子對(duì)劑量的影響,老年人房顫患者適合的INR范圍,在各個(gè)臨床試驗(yàn)中所用的INR各不相同 AFASK：2.84.2 SPA

13、F：2.04.5 BAATF：1.52.7 CAFA：1.03.0 SPINAF：1.42.8,較低INR降低出血風(fēng)險(xiǎn),Yamaguchi. Stroke, 2000,日本一項(xiàng)華法林最佳強(qiáng)度的多中心、前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)： 入選115例80歲以下患者，隨機(jī)分為華法林常規(guī)治療強(qiáng)度組（INR2.2-3.5）和較低治療強(qiáng)度組（INR1.5-2.1） 常規(guī)組有6例發(fā)生了主要出血事件，該6例均為老年人，而較低組為0。缺血性腦卒中發(fā)生率兩組間無(wú)差異。 該研究得出結(jié)論：較低治療強(qiáng)度（INR2.2-3.5）的華法林通常更為安全，尤其是老年人,日本非瓣膜性房顫抗凝治療推薦INR,一項(xiàng)日本人服用華法林的薈萃分析顯示，

14、非瓣膜性房顫患者腦卒中的二級(jí)預(yù)防，華法林抗凝治療的合適INR為1.62.6,中國(guó)華法林抗凝推薦INR,十五期間，阜外醫(yī)院牽頭完成了“非瓣膜性房顫患者預(yù)防血栓栓塞的研究”攻關(guān)項(xiàng)目 結(jié)論：INR在1.62.5范圍內(nèi)的華法林抗凝治療是安全有效的，抗凝效果優(yōu)于阿司匹林 低強(qiáng)度是否不遜于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度，仍需擴(kuò)大樣本量 建議中國(guó)房顫患者華法林抗凝治療的目標(biāo)INR在2.03.0,陳柯萍. 心血管病學(xué)進(jìn)展,2008,29,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)心房顫動(dòng)治療專家組 心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2006,Ximelagatran和Rivaroxaban,Ximelagatran是一種口服直接凝血酶抑制劑，該藥

15、不需監(jiān)測(cè)INR，一度被認(rèn)為可以取代華法林，但隨后發(fā)現(xiàn)因該藥易引起嚴(yán)重的肝損害，目前已不再使用 Rivaroxaban是一種口服Xa因子抑制劑，2006年末在Circulation發(fā)表的文章顯示與依諾肝素對(duì)比，其對(duì)于預(yù)防骨科手術(shù)后的深靜脈血栓安全、有效，目前正在進(jìn)行與華法林對(duì)比的III期臨床試驗(yàn)（ROCK-ET-AF研究,二、大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)分析,一、老年人房顫的流行病學(xué)資料,三、老年人房顫抗凝治療的指南,三、老年人房顫抗凝治療的指南,嚴(yán)格意義上講，并無(wú)一部專門針對(duì)老年人房顫抗凝治療的指南，但由于老年人房顫的高發(fā)生率，現(xiàn)有房顫指南也一樣具有現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義,中國(guó)房顫抗凝治療的指南,預(yù)防房顫引起的

16、栓塞性事件，是房顫治療策略中重要的一環(huán) 用華法林進(jìn)行抗凝治療是目前唯一可明確改善患者預(yù)后的藥物治療手段,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)心房顫動(dòng)治療專家組 心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2006,無(wú)需特殊抗心律失常治療,新發(fā)房顫,陣發(fā)性房顫,持續(xù)性房顫,無(wú)癥狀,有癥狀,首先節(jié)律控制,永久性房顫,抗凝治療，控制心室率,ACC/AHA/ESC. AF guideline, 2006,原發(fā)病治療 ACEI/ARB 受體阻滯劑 他汀類 病竇時(shí)心房起搏,原發(fā)病治療 ACEI/ARB 受體阻滯劑 他汀類 病竇時(shí)心房起搏,2006ACC/AHA/ESC,高危因素 ：卒中史、TIA、栓塞，二尖瓣狹窄，人工瓣 中

17、危因素：75歲、高血壓、心衰、LVEF35%、糖尿病 低危因素：女性、6574歲、冠心病、甲亢,采用CHADS2評(píng)分體系進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)分層 無(wú)危險(xiǎn)因素： 阿司匹林 81- 325mg 1個(gè)中危因素：阿司匹林 81- 325mg 或 華法林 1個(gè)高危或1個(gè)中危因素: 華法林,2006ACC/AHA/ESC,患者特征 抗血栓治療 年齡 60歲，無(wú)心臟病 阿司匹林(81-325mg/d）或不用藥 年齡 60歲，有心臟病但無(wú)危險(xiǎn)因子 阿司匹林(81-325mg/d） 60-74歲，無(wú)危險(xiǎn)因子 阿司匹林(81-325mg/d) 65-74歲，有糖尿病或冠心病 口服抗凝藥(INR2.0-3.0) 75歲以上，女性 口服抗凝藥(INR2.0-3.0) 75歲以上，男性 ，無(wú)危險(xiǎn)因子 口服抗凝