IgA腎病發(fā)病機制

1、IgA腎病,概念 流行病學(xué) 發(fā)病機制 病理及免疫病理 臨床表現(xiàn) 實驗室檢查 診斷與鑒別診斷 治療 自然病程和預(yù)后,概 念,IgA腎病（Bergers?。┦敲庖卟±韺W(xué)分類名稱 特征：腎活檢免疫病理顯示在腎小球系膜區(qū)以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積。 腎小球系膜增生為基本組織學(xué)改變,流行病學(xué),IgA 腎病是慢性腎小球腎炎最常見的類型,約占成人慢性腎小球腎炎的30% 在我國IgA 腎病則占原發(fā)性腎小球腎炎的4047.2% 日本, 在活體供腎活檢中有16%的供體有系膜IgA沉積 可發(fā)生于任何年齡，1635歲患者占總發(fā)病人數(shù)的80%，男女比例2：16：1,發(fā)病機制,比較一致的觀點是IgAN為免疫復(fù)合物性腎小

2、球腎炎。與遺傳、環(huán)境等多因素有關(guān),病理及免疫病理,病理表現(xiàn),典型的改變：局灶性或彌漫性系膜區(qū)系膜細胞增殖及系膜基質(zhì)增多 光鏡表現(xiàn)多樣，變化大，幾乎囊括各種原發(fā)性腎小球腎炎的病理表現(xiàn),免疫熒光,IgA為主的免疫球蛋白在系膜區(qū)團塊沉積,病理表現(xiàn),電鏡： 系膜區(qū)可見大的高密度電子密集物沉積 系膜細胞增殖和系膜基質(zhì)增多 少數(shù)內(nèi)皮下電子密集物沉積,臨床表現(xiàn),IgA腎病的分類,臨床表現(xiàn),典型表現(xiàn)： 孤立性血尿、反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿（30-40%） 無癥狀性血尿和/或蛋白尿（20-30%） 大量蛋白尿或腎病綜合征型 慢性腎炎型 可合并水腫、高血壓、腎功能減退。 惡性高血壓型 急進性腎炎綜合征型,反復(fù)發(fā)作性肉眼

3、血尿 多在粘膜或皮膚感染后數(shù)小時或數(shù)日出現(xiàn)，感染控制后肉眼血尿減輕或消失。肉眼血尿期間，多數(shù)沒有明顯的自覺癥狀，偶有腰酸脹痛感。肉眼血尿間歇期間很少出現(xiàn)大量蛋白尿和高血壓，病程常有自限性，多數(shù)患者預(yù)后較好，腎功能多能長時間保持穩(wěn)定,無癥狀性尿檢異常 包括單純無癥狀性鏡下血尿和持續(xù)性鏡下血尿伴輕中度蛋白尿(尿蛋白3.5 g/24h)。 多數(shù)患者起病隱匿,起病時多無高血壓及腎功能不全等臨床表現(xiàn)。部分患者病情可進展，出現(xiàn)腎功能減退,持續(xù)性大量蛋白尿（尿蛋白3.5g/24h)，甚至腎病綜合征。 如果合并明顯血尿、高血壓、腎功能減退，提示病情易進展。 如果腎功能快速進行性惡化，同時合并明顯血尿和大量蛋白

4、尿，則要考慮細胞性新月體形成和毛細血管袢壞死，爭取盡快行腎活檢明確診斷,高血壓IgA 腎病的常見表現(xiàn)之一 在IgA 腎病腎活檢明確診斷時，約有40%的患者有高血壓。隨著病程延長和病情加重，高血壓發(fā)生率增加。合并高血壓患者可伴有不同程度的血尿、蛋白尿和腎功能不全以及高尿酸血癥。少數(shù)病人表現(xiàn)為惡性高血壓，腎功能快速進行性惡化,部分病人就診時已達到終末期腎病階段，除表現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿及高血壓外，還合并慢性腎功能不全的其它表現(xiàn)，如貧血、夜尿增多等，血肌酐多在442mol/L 以上，B 超顯示腎臟縮小、雙腎實質(zhì)變薄、皮髓質(zhì)分界不清。很多患者已失去腎活檢的機會,自然病程和預(yù)后,IgA腎病患者的長期轉(zhuǎn)歸不

5、同，腎功能損害的進展速度的差異較大。 部分患者在確診后不久即進展到終末期腎病，而部分患者可在診斷后約30余年保持正常的腎功能。 成人IgA患者的腎臟10年存活率為80-87,最初認為IgA腎病為良性復(fù)發(fā)性血尿 現(xiàn)認為IgA腎病是慢性進展性疾病 法國和日本，20 年的預(yù)后資料，近40%的患者在腎活檢后20年內(nèi)發(fā)展為ESRD 在我國， IgA腎病占慢性腎衰竭病例的26.69 ,三個研究中IgA腎病患者GFR逐年降低情況,預(yù)后差的臨床因素,顯著蛋白尿 高血壓 腎功能損害 發(fā)病年齡大 無反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿史,預(yù)后差的病理學(xué)表現(xiàn),顯著的腎小球硬化 間質(zhì)纖維化 彌漫和嚴重的系膜增殖 動脈硬化 新月體 毛細

6、血管袢免疫復(fù)合物沉積,IgA腎病的長期預(yù)后,文獻報道,我院資料：1986-2002年 495例IgA腎病患者腎活檢后5、10、15年 累積腎臟生存率分別為97.1%、85.0%、70.9,診斷與鑒別診斷,1. IgA 腎病的臨床診斷線索,IgA 腎病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查缺乏特征性的改變，但如果出現(xiàn)以下表現(xiàn)，應(yīng)懷疑IgA 腎?。?上呼吸道感染或扁桃體炎發(fā)作同時或短期內(nèi)出現(xiàn)肉眼血尿，感染控制后肉眼血尿消失或減輕； 典型的畸形紅細胞尿，伴或不伴蛋白尿； 血清IgA 值增高,2. IgA 腎病的病理診斷,1）光鏡所見： 腎小球系膜病變是IgA腎病基本的組織學(xué)改變，表現(xiàn)為系膜增生PAS染色時可見系膜區(qū)

7、、旁系膜區(qū)圓拱狀的深染物質(zhì)。Masson三色染色上述部位則可見嗜復(fù)紅物沉積。IgA腎病的組織學(xué)改變多種多樣，從腎小球基本正常，到彌漫系膜增生性病變、新月體形成以及局灶、節(jié)段硬化性病變。病變類型與疾病的臨床表現(xiàn)、病程有一定關(guān)系,2）免疫病理改變：是診斷IgA腎病必需的檢查，主要表現(xiàn)為以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)呈團塊狀或顆粒狀彌漫沉積，可伴有IgG和IgM的沉積。絕大多數(shù)病例合并C3的沉積，并與IgA的分布一致。出現(xiàn)C4、C1q沉積要注意除外繼發(fā)性因素,3）電鏡所見：腎小球系膜區(qū)、旁系膜區(qū)見電子致密物沉積，有的呈圓拱狀，少數(shù)病例腎小球內(nèi)皮下亦見節(jié)段性電子致密物，基底膜上皮側(cè)一般無電子致

8、密物沉積。少數(shù)患者腎小球毛細血管袢可見節(jié)段性基底膜厚薄不一或基底膜節(jié)段分層、系膜插入,IgA 腎病組織形態(tài)學(xué)病變程度的判斷 臨床上通常采用的病理分級包括Lee 氏分級和Haas 氏分級，均根據(jù)病變的嚴重程度和病變的類型，由輕到重分為I、II、III、IV、V 級。以上二者不能混用。 最新發(fā)表的牛津IgA 腎病分類，重點關(guān)注系膜細胞增殖、節(jié)段性腎小球硬化、毛細血管內(nèi)細胞增生、小管萎縮/間質(zhì)纖維化的程度,IgA 腎病的鑒別診斷,原發(fā)性和繼發(fā)性IgA 腎病的鑒別 主要依靠病史和輔助檢查。一般情況下，腎臟免疫病理表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)有IgA 沉積的疾病，只要有繼發(fā)因素存在，首先考慮繼發(fā)性IgA 腎病，尤

9、其是IgA 的沉積是局灶或節(jié)段性的或不很明顯以及組織病理表現(xiàn)的程度和類型很不均一時，更應(yīng)考慮繼發(fā)性IgA 腎病,無痛性的鏡下血尿和肉眼血尿： 與主要表現(xiàn)為血尿的其他疾病鑒別，如Alport 綜合征、薄基底膜腎病、左腎靜脈壓迫綜合癥、惡性腫瘤、尿路感染等,原發(fā)性IgA 腎病與非IgA 系膜增生性腎炎等其他增殖性腎小球疾病的鑒別，有時較困難，需要腎活檢病理檢查，才能明確診斷,治療,To treat or not to treat? How to treat,治療主要目標是保護腎功能,ACEI、ARB 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 魚油 抗凝、抗血小板藥物 其他,一、ACEI,與其他類型腎臟疾病治療原則一

10、致，控制血壓成為治療IgA腎病的基石，血壓應(yīng)控制到125/75mmHg。 ACEI與其他降壓藥如受體阻滯劑相比，ACEI組的腎功能減退較對照組明顯緩慢，蛋白尿的緩解率明顯高于對照組,長效ACEI（如洛汀新、蒙諾）的初始劑量一般為10mg/d, ARB(如科素亞) 為50mg 24周后若蛋白尿無明顯減少且患者無不良反應(yīng)，漸加大劑量。 單用ACEI或AT1RA有效的患者，尿蛋白排泄量可較治療前減少30%40% 目標尿蛋白降至0.5-1g,ACEI作用機制,擴張出球小動脈，降低腎小球灌注壓 阻斷AT對膜通透性的改變，減少蛋白尿 AT是促進系膜細胞增生和細胞外基質(zhì)合成的生長因子，理論上ACEI和ARB

11、能夠阻止腎功能進行性損害,ACEI作用機制,抑制炎癥因子TGF1等的表達 ACEI抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-kB表達，從而減少中性粒細胞和單核細胞趨化因子，減少細胞炎癥反應(yīng)。 增加組織金屬蛋白酶的活性而使ECM降解增加,IgAN合并高血壓者， ACEI為治療的首選藥物。 ACEI降蛋白尿的作用并不完全依賴血壓的降低，血壓正常的IgAN患者長期應(yīng)用ACEI以保護腎功能。 在一定劑量范圍內(nèi)，增加劑量會增強其降尿蛋白的作用,二、糖皮質(zhì)激素,激素對IgAN治療有效，尤其是腎病范圍蛋白尿和腎病綜合征的患者 長期應(yīng)用可以改變病程，部分系膜增殖和間質(zhì)纖維化可能在某種程度上可逆 但激素加速分解蛋白質(zhì)，加重腎小球負荷，

12、長期應(yīng)用可致腎小球硬化，腎臟纖維化,糖皮質(zhì)激素,三、免疫抑制劑,雷公藤多甙、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A及霉酚酸酯等免疫抑制劑 可單獨或與糖皮質(zhì)激素、抗血小板藥物、抗凝藥物合用,免疫抑制劑應(yīng)用的幾例臨床對照試驗,J Am Soc Nephrol 10:101-109, 1999,Figure (A) First renal biopsy from group 2 patient, glomerulus showing moderate mesangial proliferation (PAS stain, x400). (B) Second renal biopsy from the same pat

13、ient. The extent of mesangial proliferation increased and there was segmental glomerular sclerosis (PAS stain, x400,J Am Soc Nephrol 10:101-109, 1999,Figure (A) First renal biopsyfrom group 1 patient, glomerulus showing moderate mesangial proliferation (Periodic acid-Schiff PASstain, x400). (B) Seco

14、nd renal biopsy from the same patient. The extent of mesangial proliferation decreased (PAS stain, x400 ). (強的松+CTX,雷公藤多甙具有非特異性抗炎作用和免疫抑制作用，在IgAN及其他腎小球疾病治療中，可降低蛋白尿，減少血尿。常用量為1-1.5mg/kg/d,環(huán)磷酰胺能完全抑制多種體液免疫和細胞免疫反應(yīng)及非特異性抗炎，抗硬化作用。與其他免疫抑制劑相比，其免疫抑制作用強而持久。 IgA腎病治療中，CTX對局灶壞死性腎小球損傷，通常伴有新月體的患者有效。 劑量每日不少于75mg，可口服，亦

15、可0.2g iv QOD,環(huán)孢霉素A對細胞免疫和體液免疫都有抑制作用，作用于免疫應(yīng)答的感應(yīng)階段即T淋巴細胞識別抗原的早期。 在有顯著蛋白尿或合并腎病綜合征時可應(yīng)用CsA，降低蛋白尿、緩解腎病綜合征。 但IgA腎病患者對CsA毒性十分敏感，即使在治療濃度內(nèi)也已發(fā)生腎毒性，通常劑量為3-5mg/kg/d,霉酚酸酯高選擇性抑制T和B淋巴細胞的增殖，減少抗體的合成，并抑制細胞表面粘附分子合成以阻止炎性細胞侵潤，抑制系膜細胞的生長。 MMF副作用少。霉酚酸酯1.52g/天，分2次，合用糖皮質(zhì)激素，降低蛋白尿，穩(wěn)定腎功能,四、魚油,魚油中富含-3，系多聚不飽和脂肪酸，主要含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，是

16、人體的必需脂肪酸。 -3競爭性抑制花生四烯酸，減少前列腺素、血栓素和白三烯的產(chǎn)生，從而減少腎小球和腎間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，減少系膜細胞收縮、血小板的聚集和免疫性腎損害誘導(dǎo)的縮血管物質(zhì)的產(chǎn)生,Figure 1. Cumulative percentage of patients treated with fish oil or placebo whose serum creatinine did not increase by 50% or more to last follow-up,Figure 2. Cumulative percentage of patients with IgA nephr

17、opathy treated with fish oil or placebo who did not develop end-stage renal disease to last follow-up (n = number of patients at risk,在亞洲地區(qū)常用，但1996年循證醫(yī)學(xué)研究并未證實其有效性。 近來小樣本臨床試驗表明對于輕度腎功能受損的IgAN患者，潘生丁75mg tid 和華法令（控制INR1.3-1.5）治療組，較非治療組能有效穩(wěn)定腎功能,五、抗凝、抗血小板藥物,臨床治療方案選擇,1、腎功能正常的IgA腎病,目的：降低尿蛋白、延緩腎損害的進展 無癥狀血尿和無

18、癥狀性尿蛋白（24小時尿蛋白定量小于0.5 g/d），密切追蹤觀察 對于尿蛋白稍多者（0.51.0 g/d） , 應(yīng)用ACEI和/或ARB, 抗血小板藥物 尿蛋白比較多者(1.03.0 g/d) 可考慮加用激素 如尿蛋白大于3.0 g/d, 足量激素，或加用免疫抑制藥和其他對癥治療,結(jié)合病理分級決定治療方案,反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿 在感染發(fā)生時，應(yīng)用抗生素及支持治療 不需特別治療，保護腎功能 必要時扁桃體切除 單純鏡下血尿 隨診,2. 腎功能不全的IgA腎病 肌酐 1.5-3mg/dl病理以活動性病變?yōu)橹鳎?糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺+ACEI或ARB 肌酐 3mg/dl，病理以慢性病變?yōu)橹鳎?非透析治療及準備透析通路,3. 新月體性或血管炎性IgA腎病 誘導(dǎo)期治療：甲基強的松沖擊治療 維持期治療：糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺/硫唑嘌呤/MMF,4. 控制高血壓 首選ACEI和血管緊張素II受體拮抗劑 血壓應(yīng)控制到120/75mmHg,5. 降脂治療 首選他汀類藥物,6. 其他 避免感冒、勞累 避免使用腎毒性的中西藥物 定期隨診觀察 反復(fù)扁桃腺者，切除,終末期腎病