動脈粥樣硬化血脂干預(yù)策略探索發(fā)現(xiàn)回歸PPT課件

1、時間人物事件1904Felix Marchand第一次提出“動脈粥樣硬化”1908A.I. Ignatowski提出高脂飲食和實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化的關(guān)系1910Adolf Windaus提出動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913Nikolai N.Anichkov提出膽固醇能獨(dú)立導(dǎo)致動脈粥樣硬化病變Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期動脈粥樣硬化認(rèn)識大事記早期動脈粥樣硬化認(rèn)識大事記Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 動脈粥樣硬化的探索之路動脈粥樣硬化的探索之路100100年證實(shí)了膽固醇與動脈粥樣硬化的關(guān)系年證實(shí)了膽固醇與動脈粥

2、樣硬化的關(guān)系第1頁/共39頁以LDL-C為核心的動脈粥樣硬化模型建立單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C粘附分子粘附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRPLibby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓斑塊不穩(wěn)定和血栓形成形成氧化氧化炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)內(nèi)皮功能不良內(nèi)皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.遺傳與環(huán)境因素相

3、互作用的結(jié)果血管內(nèi)皮損傷為始動環(huán)節(jié)LDL為必備條件炎癥參與全過程第2頁/共39頁Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 大量研究證實(shí)： LDL-C是抗動脈粥樣硬化治療首要干預(yù)目標(biāo)第3頁/共39頁 針對特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范針對特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期

4、研究與安慰劑相比早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益20062006SPARCL 證實(shí)了他汀在卒中二級預(yù)防的作用證實(shí)了他汀

5、在卒中二級預(yù)防的作用他汀，14年不懈探索奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位第4頁/共39頁他汀是動脈粥樣硬化防治的基石他汀是動脈粥樣硬化防治的基石減少主要冠脈事件和卒中減少主要冠脈事件和卒中降低冠心病死亡率降低冠心病死亡率降低總死亡率降低總死亡率Topol EJ ，2004 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評：在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他類的藥物。Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564第5頁/共39頁2008的血脂學(xué)探索l 降低降低LDL-C的新途徑：依哲麥布？的新途徑：依哲

6、麥布？lENHANCE： lSEAS：l 抗動脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)：抗動脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)：hs-CRPlJUPITER第6頁/共39頁ENHANCE Study:家族性高膽固醇血癥患者中應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀第7頁/共39頁ENHANCE：依折麥布+辛伐他汀對動脈粥樣硬化進(jìn)程的影響 研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、平行組研究隨訪隨訪2年年辛伐他汀辛伐他汀80mg/日日+依折麥布依折麥布10mg/日日辛伐他汀辛伐他汀80mg/日日+安慰劑安慰劑Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：2年后內(nèi)膜中膜厚度年后內(nèi)膜中膜厚度(IM

7、T)的平均變化值的平均變化值家族性高膽固醇血癥患者家族性高膽固醇血癥患者（n=720）第8頁/共39頁ENHANCE：依折麥布+辛伐他汀盡管能顯著降低LDL-C，但主要終點(diǎn)無額外獲益John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-4306121824月月頸動脈頸動脈IMT平均改變平均改變(mm)辛伐他汀辛伐他汀 /依折麥布依折麥布辛伐他汀辛伐他汀LDL-C降低幅度：降低幅度：依折麥布依折麥布+辛伐他汀辛伐他汀 vs. 辛伐他汀辛伐他汀 58% vs. 41%，0.0111 mm vs. 0.0058 mm，無顯著性差異無顯著性差異第9

8、頁/共39頁 “在家族性高膽固醇血癥患者中，依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療與辛伐他汀單藥治療相比，盡管可以更大幅度降低LDL-C和CRP，但兩組間IMT的改變無顯著性差異。”ENHANCE：結(jié)論第10頁/共39頁Brown BG, et al. N Engl J Med 2008;358(14):1504-1507 .什么應(yīng)該受到質(zhì)疑？什么應(yīng)該受到質(zhì)疑？降降LDL-C “Lower is Better”？Or 依折麥布？依折麥布？新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志同期述評，探討EHANCE研究的意義第11頁/共39頁ENHANCE研究結(jié)果的啟示 一: ENHANCE不具備替代終點(diǎn)成立的關(guān)鍵條件:斑塊的進(jìn)展或消退，富

9、含脂質(zhì)的粥樣斑塊，與ASAP比,內(nèi)膜厚度,接受他汀治療 二:設(shè)計失敗的試驗(yàn),而非選擇了失敗的藥物:是一項(xiàng)設(shè)計失誤所致的失敗研究, cIMT反映的不是典型的動脈粥樣硬化,而是動脈硬化. 三: ENHANCE研究的終點(diǎn)是影像學(xué)結(jié)果而并非臨床轉(zhuǎn)歸。 四：在新的治療藥物出現(xiàn)之前，他汀依然是抗動脈粥樣硬化的基石,他汀作為一線治療，可應(yīng)用至其可能的最大劑量第12頁/共39頁SEAS:辛伐他汀和依折麥布在主動脈狹窄患者的應(yīng)用主要終點(diǎn)： 與安慰劑相比，依折麥布/辛伐他汀 10/40 mg降低主要心血管事件風(fēng)險的療效1873 例患者例患者男性和女性男性和女性,年齡在年齡在45到到85歲之間歲之間主動脈狹窄主動脈

10、狹窄LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/L隨隨 訪訪 時時 間間 ( (年年) )LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/LRidker et al. NEJM 2005; 352:20-28 第21頁/共39頁100%PROVE IT進(jìn)一步分析同時顯示：立普妥組44%患者實(shí)現(xiàn)了LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)Ridker PM ,et . 2005;45:1844-1848LDL-C70mg/dL，

11、CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP5ULN安慰劑安慰劑立普妥立普妥安慰劑安慰劑立普妥立普妥010203040CK-MB（）（）010203040TnI（）（）CK-MB肌鈣蛋白肌鈣蛋白50ARMYDA-1研究：研究：PCI術(shù)前短期服用立普妥，改善手術(shù)預(yù)后術(shù)前短期服用立普妥，改善手術(shù)預(yù)后2-5ULN確診心肌梗死確診心肌梗死: 以以CK-MB水平升高大于正常上限倍為標(biāo)準(zhǔn)水平升高大于正常上限倍為標(biāo)準(zhǔn)心梗發(fā)生率心梗發(fā)生率: 立普妥組為立普妥組為5% 安慰劑組為安慰劑組為18% (P=0.025)穩(wěn)定心絞痛

12、接受擇期手術(shù)穩(wěn)定心絞痛接受擇期手術(shù)(n=153)，術(shù)前，術(shù)前7天隨機(jī)服用立普妥天隨機(jī)服用立普妥40mg或安慰劑或安慰劑第26頁/共39頁European Heart Journal (2006) 27, 13411381 他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的其它機(jī)制，其它機(jī)制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術(shù)前術(shù)前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)

13、操作后的心肌損日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷。傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān)。類藥物的降脂外作用有關(guān)。在治療前不同膽固醇水平的患者中在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到，長期他汀治療中類似的相對獲益，即使是膽固醇水也觀察到，長期他汀治療中類似的相對獲益，即使是膽固醇水平平“正常正常”的患者。的患者。 2006 ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南穩(wěn)定型冠心病防治指南基于基于ARMYDA-1研究結(jié)果，研究結(jié)果，ESC指南專門論及立普妥的降脂外作用指南專門論及立普妥的降脂外作用第27頁/共39頁P(yáng)ROVE I

14、T、REVERSAL帶給人們的思考CRP在動脈粥樣硬化中扮演何種角色預(yù)測因子？or 干預(yù)手段？第28頁/共39頁年安慰劑安慰劑瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg隨機(jī)分組隨機(jī)分組N=15000入組入組4周周入選患者入選患者 15,000名男性(年齡不小于50歲)和女性 (年齡不小于60歲) 無心肌梗死、卒中或動脈血運(yùn)重建的病史 LDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通過測定CRP升高 (2.0 mg/L)判定炎癥反應(yīng)增加，有CHD風(fēng)險的受試者主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 隨機(jī)分組后首次發(fā)生主要心血管事件的時間 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血運(yùn)重建住院)次要終點(diǎn)次

15、要終點(diǎn) 包括評價全部死亡、非心血管死亡、發(fā)生2型糖尿病、靜脈血栓事件、骨折和耐受性長期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組、多國參與的研究長期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組、多國參與的研究JUPITER研究設(shè)計：第29頁/共39頁l治療組（瑞舒伐他汀20 mg/天）可顯著降低LDL-C 50%；hs-CRP 37%。l與安慰劑組相比，治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低 44%（P0.00001)，全因死亡率降低20%(P=0.02)。 l兩組間不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似(15.2%對15.5%，p = 0.60)JUPITER主要結(jié)果2008年11月9日公布第30頁/共39頁JUPITER研究主要結(jié)論 在

16、健康不伴有高脂血癥但高敏C反應(yīng)蛋白水平明顯升高的人群中，瑞舒伐他汀20mg/天顯著降低主要心血管事件的發(fā)生率。 JUPITER研究提示他汀防治動脈粥樣硬化應(yīng)該再前移 第31頁/共39頁爭論還在繼續(xù)：爭論還在繼續(xù)：理性看待理性看待CRP的實(shí)踐應(yīng)用的實(shí)踐應(yīng)用第32頁/共39頁臨床實(shí)踐中，CRP的廣泛應(yīng)用尚存障礙 CRP的預(yù)測價值的預(yù)測價值 尚有一些研究未觀察到尚有一些研究未觀察到CRP與心血管病的相關(guān)性，與心血管病的相關(guān)性，CRP的預(yù)測作用是否的預(yù)測作用是否被高估？被高估？ CRP能否增加現(xiàn)有危險評估能否增加現(xiàn)有危險評估(如如Framingham評分評分)的預(yù)測價值？的預(yù)測價值？ CRP的適用人群

17、的適用人群 CRP檢測適用于哪些人群？一級預(yù)防？二級預(yù)防？檢測適用于哪些人群？一級預(yù)防？二級預(yù)防？ CRP能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？ CRP在動脈粥樣硬化中扮演的角色在動脈粥樣硬化中扮演的角色 Marker(炎癥指標(biāo)炎癥指標(biāo))，還是，還是Maker(罪魁禍?zhǔn)鬃锟準(zhǔn)? 針對針對CRP的治療的治療 特異性的特異性的CRP拮抗劑？拮抗劑？ 第33頁/共39頁指南對CRP的廣泛應(yīng)用尚存疑慮l2003年CDC/AHA推薦：目前的證據(jù)支持將CRP作為動脈粥樣硬化疾病的檢測指標(biāo)l mg/L 低危l mg/L 中危l mg/L 高危l其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病預(yù)防指南更新、中國成人血脂異常防治指南更新)：強(qiáng)調(diào)更積極干預(yù)LDL-C的同時，均尚未將CRP作為干預(yù)點(diǎn)l尚需更多進(jìn)一步的研究結(jié)果Circulation 2003;107;499-511第34頁/共39頁理性看待理性看待LDL-C、CRP 回歸干預(yù)治療的最終目的：回歸干預(yù)治療的最終目的：抗動脈粥樣硬化，抗動脈粥樣硬化，降低心血管事件降低心血管事件 回歸循證：回歸循證：LDL-C和和CRP都是重要的中間指標(biāo)，都是重要的中間指標(biāo)，但最終指導(dǎo)臨床的是循證證據(jù)但最終指導(dǎo)臨床的是循證證據(jù)第3