EGFR突變陽(yáng)性NSCLC治療策略

1、2015年的NSCLC非鱗非小細(xì)胞肺癌現(xiàn)在必須分為EGFR突變敏感型及EGFR突變野生型來(lái)區(qū)別對(duì)待。非鱗NSCLC鱗癌EGFR野生型非鱗NSCLCEGFR MtPresented by Prof. Gregory Riely, 2015 ASCO.八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者的卓越的療效研究N (EGFR m+)EGFR突變類型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6

2、.70.61WJTOG340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + othe

3、r 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013EGFR基因突變陽(yáng)性患者TKI對(duì)比化療薈萃分析薈萃分析納入7項(xiàng)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，共1649例患者Lee CK, et al. J Clin Oncol

4、2015.薈萃分析：患者特征總體上EGFR-TKI較化療顯著降低63%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.37; 95%CI:0.32-0.42; P0.001)Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.薈萃分析PFS結(jié)果分析 (1)突變類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19外顯子缺失76%*21外顯子L858R52%*吸煙狀態(tài)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低不吸煙68%*吸煙50%*性別進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低女性67%*男性55%*50%, 交互P0.00136%, 交互P0.00127%, 交互P0.001TKI治療不同突變類型、吸煙狀態(tài)及性別的EGFR突變患者，PFS有所差異對(duì)于21L858R患者，吸煙以及男性患者， T

5、KI較化療仍能降低50%以上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.薈萃分析PFS結(jié)果分析 (2)種族進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低亞裔64%*非亞裔58%*年齡進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低=65歲60%*組織學(xué)類型進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低腺癌63%*其他70%*ECOG PS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低0-164%*266%*交互P=0.37交互P=0.27交互P=0.59交互P=0.85不同種族、年齡、組織學(xué)類型及PS評(píng)分的患者，TKI治療效果相當(dāng)，均優(yōu)于化療*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.TKI對(duì)于EGFR罕見(jiàn)突變療效如何？TKI

6、治療EGFR單一罕見(jiàn)突變的療效分析回顧性分析166例EGFR罕見(jiàn)突變NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對(duì)照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I (n=161)40.5%75.8%7.7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon 19 deletions (n=223)64.5%94.6%14.1mEGFR-TKI治療伴G719X/L861Q/S768I單一突變的NSCLC也具有較好的療效Chiu

7、C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.EGFR-TKI治療合并罕見(jiàn)突變的NSCLC與EGFR敏感突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見(jiàn)突變的療效第一代EGFR-TIK治療各種突變亞組組間療效對(duì)比阿法替尼治療特定罕見(jiàn)EGFR突變的療效對(duì)比*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少見(jiàn)突變 G719X0282721236.872.4 L861Q0211913439.675.5 S768I0222133.366.7 G7

8、19X+L861Q0810088.9100 G719X+S768I0550050.0100 小計(jì)0645436741.676.6經(jīng)典突變 外顯子19缺失31406412365.394.5 L858R21687111467.595.6 小計(jì)530813523766.595.1基因型ORR, n(%)中位PFS; (95%CI),m中位OS; (95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13.8(6.8-NE)26.9(16.4-N

9、E)L861Q(n=16)L861Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2) 9(100) 14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)所有明確的EGFR敏感突變NSCLC患者一線治療首選EGFR-TKI單藥治療 小結(jié) (一)對(duì)于所有EGFR突變晚期NSCLC，EGFR-TKI較化療顯著延長(zhǎng)PFS。其中外顯子19缺失、不吸煙、女性患者中，EGFR-TKI較化療的相對(duì)獲益更大。EGFR-TKI

10、治療合并罕見(jiàn)突變的NSCLC與EGFR敏感突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見(jiàn)突變的療效。基于目前臨床證據(jù)， 對(duì)于明確的所有類型EGFR基因突變陽(yáng)性患者應(yīng)首選TKI單藥治療。對(duì)于所有類型EGFR基因突變陽(yáng)性患者治療策略TKI單藥治療TKI為基礎(chǔ)聯(lián)合治療TKI聯(lián)合化療TKI與化療交替標(biāo)準(zhǔn)治療方案 其他治療方案探索TKI聯(lián)合抗血管生成一線培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以吉非替尼維持與吉非替尼治療的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究：OS更新Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract 8041.1:1隨機(jī)目標(biāo)入組：226例患者吉非替尼250mg qd培美曲塞(500mg/m2)+順鉑(75

11、mg/m2)6個(gè)21天的療程吉非替尼250mg qd入組標(biāo)準(zhǔn)：EGFR突變狀態(tài)未知未經(jīng)化療東亞裔輕度吸煙/非吸煙IIIB/IV非鱗癌ECOG PS 0-1可選：有供EGFR檢測(cè)的組織樣本主要研究終點(diǎn)：PFS樣本量統(tǒng)計(jì)假設(shè)：HR=0.65，80%的效力雙側(cè) =0.0525%的脫落率研究OS結(jié)果更新一線治療中，化療+TKI維持治療似乎并未超越單藥TKI治療FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV

12、期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.FASTACT-2：EGFR突變陽(yáng)性亞組患者的PFS和OS 1.00.20時(shí)間 (月)估算PFS1.00.20時(shí)間 (月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰劑(n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0

13、092GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰劑 (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p2分)癥狀評(píng)分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(2分)癥狀評(píng)分1局部進(jìn)展疾病控制3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No. 2.ASPIRATION 研究設(shè)計(jì)18歲IV期EGFR M+NSCLCPD(醫(yī)師評(píng)估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變

14、(除外T790M)，有可測(cè)量病灶，ECOG PS 0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過(guò)化療，既往接受過(guò)抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECIST PD或死亡的時(shí)間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECIST PD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.研究顯示，PD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.81.00102030時(shí)間

15、 (月)PFSPFS2：14.1個(gè)月PFS1：11.0個(gè)月K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.ASPIRATION研究顯示，研究顯示，RECIST PD后持續(xù)后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)治療可延長(zhǎng) 患者患者PFS 一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EGFR突變陽(yáng)性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究 目的：評(píng)估EGFR+的NSCLC患者接受一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD中止治療后，臨床上實(shí)際治療模式 患者：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC 主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR

16、-TKI治療至臨床PD的時(shí)間 次要終點(diǎn)：RECIST判斷PD后繼續(xù)接受EGFR-TKI或合并其它治療的患者比例EGFR-TKI中止治療后的“疾病反彈”事件發(fā)生率RECIST-PD時(shí)對(duì)器官的評(píng)估EGFR-TKI的總體治療持續(xù)時(shí)間EGF-TKI中治療后的生存時(shí)間EGFR-TKI RECIST-PD后的生存時(shí)間EGFR-TKI 臨床PD后的生存時(shí)間EGFR-TKI中止治療的原因總生存期EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無(wú)R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61)因毒性等其他原因中止TKI (D組，N=64)PD后持續(xù)TKI(C組，N=92)R-PD但未C-PD時(shí)中止TKI (B組，N=165

17、)同時(shí)出現(xiàn)R-PD/C-PD時(shí)中止TKI (A組，N=161)R-PDEGFR-TKIHosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.研究結(jié)果結(jié)論：老年患者和女性在 R-PD后繼續(xù)使用TKI比不使用有更長(zhǎng)的OS(延長(zhǎng)到C-PD將近6個(gè)月的間歇期).HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.組B (n=165)R-PD但未C-PD時(shí)中止TKI 組C (n=92)PD后持續(xù)TKIN中位OS(月)N中位OS(月)R-PD 至 C-PD(月)R-PD后繼續(xù)接受吉非替尼的比例男(n=77)572120222.626%女(n

18、=180)1082871355.740%非老年(n=143)942749283.734%老年 (n=114)712243355.638%IMPRESS 研究設(shè)計(jì)N=26518歲(日本20歲)WHO PS 0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽(yáng)性 晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后 獲得CR/PR4個(gè)月或 SD6個(gè)月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展 (RECIST)4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRD

19、CR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個(gè)月Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.IMPRESS研究PFS及OS結(jié)果（ITT）吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)中位PFS (月)5.45.4事件數(shù)，n (%)98 (73.7)107 (81.1)1.00.002468101214吉非替尼 (n=133)安慰劑 (n=132)PFS時(shí)間 (月)HR (95% CI)=0.86 (0.65, 1.13); p=0.273Mok TS, et al. 2014 ESMO

20、 Abstract LBA2.PFS OS（ 33%成熟度）0.00.81.042681622122614102420018吉非替尼 (n=133)：中位14.8個(gè)月安慰劑 (n=132)：中位17.2個(gè)月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029時(shí)間 (月)OSIMPRESS研究后續(xù)治療 (ITT)IMPRESS顯示，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療RECIST進(jìn)展后持續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞較單純順鉑/培美曲塞未能改善PFSOS數(shù)據(jù)不成熟(次要終點(diǎn)；33%的事件)，不能得出任何結(jié)論安慰劑組的OS較吉非替尼組有延長(zhǎng)去勢(shì)后續(xù)治療

21、不均衡，安慰劑組接受后續(xù)治療的情況更為有利抗腫瘤治療ITT人群抗腫瘤治療n, (%)吉非替尼 (n=133)安慰劑 (n=132)任何61(45.9)72(54.5)鉑類單藥0(0)2(1.5)含鉑兩藥或三藥5(3.8)17(12.9)細(xì)胞毒單藥27(20.3)27(20.5)EGFR-TKI30(22.6)44(33.3)其他16(12.0)14(10.6)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.對(duì)于TKI耐藥應(yīng)按不同情況進(jìn)行處理從分子機(jī)制研究EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR 靶基因改變60%旁路激活20%機(jī)制不明15-20%Nature review

22、, Clinical Oncology Augest,2014第三代EGFR-TKI的使命針對(duì)T790M研究吉非替尼 &厄洛替尼阿法替尼 &DacomitinibAZD9291 &CO-1686 &HM 61713野生型EGFR+突變型EGFR+EGFR“門(mén)衛(wèi)”耐藥突變 (T790M)-+對(duì)活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對(duì)活化突變和T790M均有高度活性Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.AZD9291對(duì)T790M陽(yáng)性組緩解率靶病灶自基線最大改變率DCR(CR+PR+SD)在T790M陽(yáng)性患者

23、中占90%(141/157；95%CI 84，94)20mg40mg80mg160mg240mg總體N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3.AZD9291針對(duì)T790M陽(yáng)性患者80mg劑量組PFS研究者評(píng)估獨(dú)立評(píng)估中位PFS為10.9個(gè)月(95%CI 8.3，40%成熟度，25/63例)中位PFS為13.5個(gè)月(95%CI 8.3，38%成熟度，24/63例)Pasi

24、A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3.其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率潛在的靶向藥物正在進(jìn)行的研究(II期)MET擴(kuò)增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移 Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼 +/- FiclatuzumabMSC2156119J and gefitinib vs chemotherapy (IB/II期)HER2擴(kuò)增12-13% Afatinib/Dacomitinib Neratinib/lap

25、atinibtrastuzumabPatritumab+Erlotinib BIBW 2992/Dacomitinib (PF-00299804)TG4010 ImmunotherapyPIK3CA突變 5-15% BEZ235BKM120GDC0941 BEZ235+MEK1/2 inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+Bev ERK擴(kuò)增NASelumetinib/trametinibSelumetinib+吉非替尼(IB/II期)BRAF V600E1.5%DabrafenibVemurafenib Trametinib AUY922Zelboraf (Vemurafenib) DabrafenibTrametinib AUY922 /content/disease/lung-cancer/braf/54.AZD3759 治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床前證據(jù)：腦轉(zhuǎn)移模型中的抗