醫(yī)學課件碳青霉烯類抗菌藥物的比較(PPT 14頁)

1、化學結(jié)構(gòu) 其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。 第1頁，共14頁。與-內(nèi)酰胺類的區(qū)別：在青霉素類化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以雙鍵結(jié)合（二氫吡咯環(huán)較雜環(huán)穩(wěn)定，耐-內(nèi)酰胺酶）6 位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象（空間位阻增大，耐-內(nèi)酰胺酶）C-3：是碳青霉烯類抗生素最重要的化學結(jié)構(gòu)修飾部位，其氨基與抗綠膿桿菌活性相關，但其穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性和腎毒性與

2、其堿性強弱正相關。（氨基酸較氨基取代堿性降低，穩(wěn)定性提高）C-6位上反式羥乙基側(cè)鏈，-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫吡咯環(huán)并在一起：耐-內(nèi)酰胺酶，C-4 位上有-甲基：耐腎脫氫肽酶(DHP-1) 的結(jié)構(gòu)，增加對DHP-1穩(wěn)定性且抗革蘭陰性菌的活性也有增強。（亞胺培南、帕尼培南無）親脂性基團與堿性基團：親脂性基團-抑制革蘭陽性菌的活性堿性基團抗革蘭陰性菌活性。（G-,G+菌的平衡）化學結(jié)構(gòu) 第2頁，共14頁。作用機制抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細

3、菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。 第3頁，共14頁?？咕钚钥咕V：覆蓋革蘭陽性、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。但對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。第4頁，共14頁。根據(jù)抗菌活性特點碳青霉烯類抗生素分為三類 分類抗菌活性特點藥物第一類對非發(fā)酵G-桿菌作用有限，適用于復雜性或產(chǎn)ESBLs腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類對包括非發(fā)酵G-桿菌在內(nèi)的絕大多數(shù)致病菌均有效，適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南第三類除第二類菌譜以外尚對MRSA有效未上市第5頁，共14頁。藥代動力學 亞

4、胺培南易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應用，阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝同時可消除腎毒性。帕尼培南對DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨使用時相當比例經(jīng)腎近曲小管的有機陰離子運輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對DHP-1均穩(wěn)定，可單獨使用。第6頁，共14頁。碳青霉烯類抗生素的藥代動力學參數(shù) 藥物名稱在體內(nèi)的分布血漿峰濃度（g/ml）蛋白結(jié)合率（%）血漿半衰期（h）排泄途徑亞胺培南可透過胎盤，在各組織中濃度

5、較高，但在腦脊液中濃度較低35（單劑量0.5 g）13-201尿液60-80 %美羅培南可分布到各組織間隙，在腎及其他一些血液循環(huán)豐富的器官中濃度較高，腦脊液中的濃度也較高，且在腦脊液中的清除率（t1/2為7.4h）明顯低于血中54.8（單劑量1 g） 201尿液 80 %厄他培南易滲透入肺組織和皮膚水泡液56.8（單劑量1 g）954尿液76 %帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在化膿性腦膜炎急性期腦脊液濃度可超過大多數(shù)致病菌的MIC27.5（單劑量0.5 g）3.91尿液30 %比阿培南可滲透入各種組織（如肺部組織）和體液中（如痰液，胸腔積液， 腹腔液體中）17.1（單劑量0.3 g）3

6、.7-10.21尿液60-70 %第7頁，共14頁?？股睾笮≒AE） 時間依賴性、抗菌活性持續(xù)時間較長的抗生素。對G+和G-菌均有較明顯的抗生素后效應（postantibiotic effects，PAE）。 PAE的存在提示，當血藥濃度低于MIC時，細菌生長仍持續(xù)受到抑制，故在臨床設計給藥方案時，可適當延長給藥間隔，而不降低療效。每天給藥23次即可滿足中重度感染的需要。 第8頁，共14頁。碳青霉烯類抗生素主要被使用于以下3類患者：重癥感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗性治療的首選藥物，病原明確后可繼

7、續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶 （ESBLs）菌株、產(chǎn)頭孢菌素酶 （AmpC）菌株或同時產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4 代頭孢菌素及復方制劑療效不理想的細菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。第9頁，共14頁。碳青霉烯類的抗菌活性比較 比較項目亞胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧）美羅培南厄他培南抗菌譜共性對革蘭陽性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細菌均具有很強的廣譜抗菌活性，對銅綠有差異，對MRSA 嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的特點在于耐酶，對產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+G+球菌（MSSA）+腸

8、桿菌科+較強+厭氧菌+腸球菌（糞腸）耐藥銅綠假單胞+無效嗜麥芽耐藥非典型病原體無效MRSA/MRSE不敏感ESBLs（超廣譜B內(nèi)酰胺酶）穩(wěn)定，首選藥；厄他培南作用最強 AMP-c（部分沙雷菌、脆弱擬桿菌）不穩(wěn)定第10頁，共14頁。碳青霉烯類抗菌活性比較比阿培南為近年來上市的碳青霉烯類，比阿培南對革蘭陽性菌的活性不如亞胺培南，但優(yōu)于美羅培南；對革蘭陰性菌的活性不如美羅培南，而優(yōu)于亞胺培南；抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南和美羅培南強。 第11頁，共14頁。碳青霉烯類主要品種比較比較項目 亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能） 帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍寧） 美羅培南（美平） 厄他培南（Inv

9、anz） 中樞毒性反應率較高（0.3-1.0%）不適用于腦膜炎的治療較少（0.1%），用于中樞感染較少（0.1%），用于中樞感染，F(xiàn)DA已批準用于兒童化膿性腦膜炎的治療較少，未推薦用于中樞感染T1/21h左右1h左右1h左右4-5小時臨床應用不適合用于腦膜炎的治療，不得與阿昔洛韋聯(lián)用 是治療兒科感染既安全又有效的抗生素 已經(jīng)被美國FDA批準在大于3個月的小兒的細菌性腦膜炎中使用 復雜腹腔感染、復雜尿路感染、急性盆腔感染、復雜皮膚和軟組織感染以及肺炎用法用量輕度感染每6小時250mg；中度感染每6-8小時500mg；嚴重感染1g，q8h日最高劑量4g；兒童12.5mg/kg,0. 5g,q12h

10、；重癥及難治性感染增至1g，q12h，日最高劑量2g，每次靜滴需30min以上；兒童10-20mg/kg，2-4次/日，靜滴靜滴：0.5-1g，每8小時1次；腦膜炎患者，每8小時1次，每次2g，兒童10-20mg/kg,3-4次/日，靜滴。推注：無菌注射用水配制，濃度50mg/ml.1.0g，1/日，靜滴；3月-12歲，15mg/kg,每日2次。輸注時間超過30min?？杉∽⒔o藥不能用含葡萄糖溶液稀釋。第12頁，共14頁。不良反應 主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應以及血液學方面的嗜酸性細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗陽性，轉(zhuǎn)氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受?？蓪е缕ふ?、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應，因此過敏體質(zhì)者應慎用。較嚴重的不良反應是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。超劑量應用時此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01 %-3 %，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。 第13頁，共14頁。注意事項 2015年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應用指導原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項如下： 禁用于對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。 本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可