pkpd在抗菌藥物中的運用

1、PK/PD在抗菌藥品中利用臨床藥學(xué)科 段曉紅第1頁背景 全球耐藥菌增多 后抗生素時代到來 抗菌藥品使用不合理 降低和預(yù)防耐藥菌 合理使用抗菌藥品 優(yōu)化抗菌藥品治療策略 以PK/PD理論指導(dǎo)抗菌藥品使用第2頁經(jīng)驗性抗感染治療-合理選取藥品抗菌藥品選擇 感染部位：肺部、顱內(nèi)、腹腔、泌尿、膽道等 覆蓋病原體抗感染藥品 抗菌譜/組織穿透/耐藥性/安全性/費用優(yōu)化PK/PD考慮生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功效不全/肝功效不全/肝腎功效聯(lián)合不全其它原因 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 第3頁PK/PD相關(guān)參數(shù)PK（pharmacokinetic）藥品代謝動力學(xué)/ PD（phar

2、macodynamic）藥效學(xué)Cmax：峰濃度Tmax：達峰時間AUC：濃度-時間曲線（曲線下面積）Vd：表觀分布容積（藥品達動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度比值，與藥品脂溶 性及蛋白結(jié)合率親密相關(guān)）T1/2：消除半衰期CL：去除率：單位時間內(nèi)多少容積血漿中藥品被去除潔凈第4頁PK/PD相關(guān)參數(shù) MBC：最低殺菌濃度 MPC：防耐藥突變濃度 MSW：耐藥突變選擇窗 MIC90：90%抑菌范圍 MIC50：半數(shù)抑菌范圍 TMIC：血藥濃度MIC連續(xù)時間 T%MIC：血藥濃度MIC占2次給藥間隔時間百分比 PAE：抗生素后效應(yīng) PAE在設(shè)計合理給藥方案時含有主要參考價值： a、適當(dāng)延長給藥間隔時間；

3、b、改連續(xù)靜脈給藥為大劑量沖擊療法 。（但不一樣藥品之間又有區(qū)分）第5頁藥代動力學(xué)(PK) Cmax(血藥峰濃度) Cmin(血藥谷濃度) AUC24h(藥時曲線下面積) T1/2(半衰期 ) Vd(表觀分布容積) CL(去除率)藥效學(xué)(PD) MIC(最低抑菌濃度) MBC(最低殺菌濃度) MPC(防耐藥突變濃度) PAE(抗生素后效應(yīng)) PK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMICPK/PD相關(guān)參數(shù)第6頁基于MIC/MPCPK/PD研究基于MIC抗菌藥品PK/PD研究，以敏感菌為目標，著眼于治愈病人?；贛PC抗菌藥品PK/PD研究，以耐藥突變菌為目標，著眼于阻止耐藥。第7

4、頁抗菌藥品PK/PD分類殺菌作用特 性主要參數(shù)抗菌藥品時間依賴性(短PAE) TMIC殺菌效果取決于有效抑菌時間青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、紅霉素、林可霉素類、噁唑烷酮類時間依賴性(長PAE)AUC0-24hr /MIC阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥、替加環(huán)素濃度依賴性Cmax /MICAUC0-24hr /MIC殺菌效果取決于峰濃度氨基苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑類、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類、達托霉素第8頁時間依賴性抗菌藥品血藥濃度4-5個MIC時，增加濃度不增加殺菌效果。 普通來說TMIC大于給藥間隔4060%時，臨床療效很好。但不一樣藥品各有不一樣。總藥量不變，增加給藥次數(shù)。第9頁

5、 頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量臨床療效更加好，全部給藥方式中給予3g q6h ivd，TMIC時間最長，其次是3g q8h ivd。第10頁哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：針對470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式效果。目標：計算到達50%TMIC *可能性，研究最正確給藥方式。Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 第11頁碳青霉烯類（長PAE）美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時臨床效果比較MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h%TMIC 43.91% 45

6、.77%治療結(jié)果美 平P值0.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）體溫正?；钑r間中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r間中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000兩種給藥方法%TMIC 同等，說明用低劑量屢次給藥，可得到同等最適宜作用時間。5000例回顧性地比較研究表明：對包含銅綠假單胞菌在內(nèi)各種感染， 0.5g, q6h在整個治療期美平總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05）有效率與1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst

7、 Pharm, ;61(12): 1264-70.第12頁碳青霉烯類（長PAE）理論上能夠延長給藥時間，但很多研究結(jié)果表明，經(jīng)過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間能夠得到更加好治療效果，所以現(xiàn)在很多指南在重癥患者/多重耐藥菌感染時推薦美羅培南滴注連續(xù)時間3小時，亞胺培南2小時，或者泵入給藥。美平500mg點滴30分鐘或3小時時血藥濃度 Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy, ; 23(8): 988-91. 第13頁抵達TMIC概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌9

8、8.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4碳青霉烯類（長PAE）美平1g每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時40%TMIC到達概率 %（TA%） 對銅綠假單胞菌美平1g，點滴0.5或3小時給藥時TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%差異意味著實際中臨床有效率差異。3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢第14頁大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素膠囊、克拉霉素、阿奇霉素（含有PAE）這類藥品從分類上基本屬于時間依賴性抗菌藥品，藥品在組織和細胞

9、內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高，傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥品（如紅霉素），療效評價參數(shù)為TMIC，TMIC為4050時能夠取得理想療效，需要每日分次給藥。 新大環(huán)內(nèi)酯類藥品(如阿奇霉素)，能夠快速地廣泛分布到組織中，血清濃度較低，組織半衰期較長（72h），而且有較長PAE，PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，可每日給藥一次。阿奇霉素給藥3天后，停藥7天，組織中仍能保持有效血藥濃度。第15頁給藥方案優(yōu)化增加給藥次數(shù)延長滴注時間/采取連續(xù)靜脈滴注考慮藥品半衰期，如頭孢曲松（半衰期長），每1224 h給藥1次就能夠連續(xù)維持有效血漿藥品濃度多數(shù)半衰期僅1h左右-內(nèi)酰胺類，對重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h給藥方

10、式不能取得40-50%TMIC第16頁濃度依賴性抗菌藥品對致病菌殺菌作用取決于峰濃度，與時間關(guān)系不大。氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑類、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類、達托霉素殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不親密。血藥峰濃度越高，去除致病菌作用越強。多數(shù)藥品含有較長PAE。第17頁喹諾酮類Cmax/MIC和AUC/MIC為預(yù)測其療效主要參數(shù)當(dāng)Cmax/MIC8或者AUC/MIC100時，該類藥品細菌學(xué)療效很好多數(shù)喹諾酮類抗菌藥品有較長PAE和較高組織濃度多數(shù)給藥方案為日劑量分1-2次給藥這類藥品在在一定范圍血藥濃度時，輕易出現(xiàn)選擇性耐藥突變株環(huán)丙沙星半衰期短，每日一次給藥不良反應(yīng)多，一日屢次給藥

11、第18頁喹諾酮類MPC 是預(yù)防細菌產(chǎn)生耐藥突變抗菌藥品濃度試驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在到達去除感染目標同時，兼顧預(yù)防耐藥產(chǎn)生Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. ;47:440-441.第19頁喹諾酮類肺炎鏈球菌游離藥品AUC24/MIC比值第20頁氨基糖苷類 主要PK/PD參數(shù)為CmaxMIC，在日劑量不變情況下，單次給藥較一日屢次給藥能夠得到更高Cmax ，從而使CmaxMIC比值增大，提升臨床療效。 一日一次給藥能夠降低耳毒性，因攝取氨基苷類抗菌藥品過程為飽和過程。這類藥品PAE也含有濃度依賴性。 低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數(shù)給藥可防止耐藥第21頁氨基糖苷類第22頁時間依賴并含有顯著PAE 萬古霉素 時間依賴性抗菌藥品，有較長PAE和半衰期，以AUC/MIC為參數(shù)預(yù)測萬古霉素抗菌療效更適當(dāng)。 萬古霉素治療指南推薦初始給藥劑量：1520mg/kg，