【人衛(wèi)第九版普外科】第三十四章-胃十二指腸疾病-第三節(jié)(二)胃腸道間質(zhì)瘤課件

作者:劉玉村單位:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部胃十二指腸疾病第三十四章作者:劉玉村單位:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部胃十二指腸疾病第三重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握胃腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)和治療原則胃腸間質(zhì)瘤的病因和診斷方法胃腸間質(zhì)瘤的靶向治療重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握胃腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)和治療原則胃腸間質(zhì)瘤第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤

第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤

名稱的變革胃腸道間葉細(xì)胞又稱間充質(zhì)細(xì)胞，源于中胚層，廣泛存在于胃腸道管壁的各層組織中，包括黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層及其系膜間葉細(xì)胞有多項(xiàng)分化潛能，可以進(jìn)一步分化為纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等1940—1960年，由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，種類繁多、形態(tài)復(fù)雜的胃腸道間葉來源的腫瘤被誤認(rèn)為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤胃腸道間質(zhì)瘤的概念外科學(xué)（第9版）名稱的變革胃腸道間質(zhì)瘤的概念外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念名稱的變革1970年，電鏡技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)只有很少的此類腫瘤具有平滑肌分化1983年，Mazur和Clark利用電鏡和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，這組腫瘤的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)既無平滑肌分化又無神經(jīng)源性分化，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為“胃間質(zhì)瘤-GastricStromalTumours“外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念名稱的變革外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念HirotaS，etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors.Science，1998，279（5350）:577-580.名稱的變革由于缺乏絕對(duì)的診斷標(biāo)志，與雪旺細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤等胃腸道間質(zhì)性腫瘤相混淆1998年，Hirota等通過分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤特異性表達(dá)c-kit酪氨酸激酶受體，可用c-kit基因編碼KIT蛋白（CD117）單克隆抗體檢測(cè)，為診斷GIST確定了標(biāo)準(zhǔn)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念HirotaS，etal.Gain-胃腸道間質(zhì)瘤的概念定義是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞（Cajal細(xì)胞）的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化通常過表達(dá)CD117（c-KIT基因編碼KIT蛋白的抗原性抗體）和DOG-1，屬于消化道間葉性腫瘤外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念定義外科學(xué)（第9版）c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物GIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞—Cajal細(xì)胞c-KIT（CD117）在GIST細(xì)胞中的陽(yáng)性率達(dá)90%～95%，DOG-1陽(yáng)性表達(dá)率98%，CD34陽(yáng)性表達(dá)率70%～80%CD117、DOG-1及CD34聯(lián)合檢測(cè)，并聯(lián)系病理形態(tài)學(xué)即可確診GIST外科學(xué)（第9版）c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物GIST起源于胃腸道的間質(zhì)c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤c-kit是一種原癌基因，位于人染色體4q12-13.編碼KIT受體蛋白，是一種酪氨酸激酶受體。其配體是干細(xì)胞因子（Stemcellfactor，SCF），幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)c-kit基因的突變，導(dǎo)致酪氨酸激酶受體持續(xù)活化，刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控，有利于腫瘤的惡性克隆外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤c-kit是一種原癌基因，位于人染色體c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤GIST的c-kit基因突變率>90%，外顯子11（65%），9突變PDFGRA的突變（5%～7%）野生型（無突變，10%～15%）外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤GIST的c-kit基因突變率>90%GIST中KIT和PDGFRA突變總突變率:87.4%外顯子12（0.9%）KIT外顯子14（0.3%）細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11（67.5%）外顯子9（11%）外顯子13（0.9%）外顯子17（0.5%）外顯子18（6.3%）PDGFRA外科學(xué)（第9版）GIST中KIT和PDGFRA突變總突變率:87.胃腸道間質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)GIST占消化道惡性腫瘤的1%～3%每年發(fā)病率為（1～2）/10萬美國(guó)每年新發(fā)3000～6000例，平均5000例從兒童至老年發(fā)病年齡范圍廣泛，無性別差異，75%發(fā)生在50歲以上人群預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)在20000～30000例

Rossi,etal.Int.J.Cancer,2003,107:171.Joensuu,etal.LancetOncol,2002,3:655.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)GIST占消化道惡性腫瘤的1%～3胃腸道間質(zhì)瘤的分布發(fā)病部位消化道任何部位均可發(fā)生，以胃和小腸最常見胃——50%～60%小腸——30%～35%結(jié)直腸——5%～6%腸系膜和網(wǎng)膜——4%～5%外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的分布發(fā)病部位外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

癥狀GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)最常見的癥狀是腹部隱痛不適部分病人腹部可觸及包塊浸潤(rùn)到消化腔道內(nèi)表現(xiàn)為潰瘍或出血，大約1/3的病人可出現(xiàn)胃腸道出血少見癥狀：食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸

外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

癥狀外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷位于肌層，管壁局限性邊界清楚的低回聲黏膜下隆起腫物，表面光滑，頂部中央凹陷或呈潰瘍樣，上覆蓋白苔或血痂，觸易出血方法內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷位于肌層，管壁局限性邊界清楚的低回胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis平片造影方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis平片造影方法外科學(xué)胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis十二指腸外壓性改變賁門外壓性改變方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis十二指腸外壓性改變胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)外型）方法CT掃描：向腔內(nèi)、腔外或同時(shí)向腔內(nèi)外突出的圓形或類圓形軟組織腫塊，可呈分葉狀外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)外型）方法外科學(xué)（胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)型）外科學(xué)（第9版胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃底GIST（腔外型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃底GIST（腔外型）外科學(xué)（第9胃腸道間質(zhì)瘤的診斷十二指腸GIST大者不均質(zhì)可出現(xiàn)壞死，囊性變及出血。增強(qiáng)多呈明顯強(qiáng)化，可見周圍器官組織受侵表現(xiàn)空腸GIST外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷十二指腸GIST大者不均質(zhì)可出現(xiàn)壞GIST腫塊，外緣較規(guī)則，與正常胃壁分界清晰，囊變、壞死、出血。胃壁增厚較局限，常無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌胃壁增厚，不規(guī)則，腎門以上淋巴結(jié)腫大，侵犯胃周脂肪，僵硬胃淋巴瘤胃壁明顯增厚，胃周淋巴結(jié)或腎門下淋巴結(jié)腫大，多無明顯外侵，有一定擴(kuò)張度胃神經(jīng)鞘瘤圓形或類圓形腫塊，均質(zhì)，無或輕度強(qiáng)化胃腸道間質(zhì)瘤的診斷外科學(xué)（第9版）GIST腫塊，外緣較規(guī)則，與正常胃壁分界清晰，囊變、壞死、出胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷大體病理特點(diǎn)胃內(nèi)型胃外型腔內(nèi)腔外型較大者易出血、壞死、囊變間質(zhì)瘤大體病理外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷大體病理特點(diǎn)間質(zhì)瘤大體病理外科胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞光學(xué)鏡下的組織病理學(xué)特點(diǎn)由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞或兩者混合組成，細(xì)胞呈束狀或編織狀GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成，如以上皮樣細(xì)胞為主，提示危險(xiǎn)度高外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞光學(xué)鏡下的組胃部GIST，由梭形細(xì)胞構(gòu)成小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成梭形細(xì)胞外科學(xué)（第9版）胃部GIST，由梭形細(xì)胞構(gòu)成小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷Diagnosis診斷標(biāo)準(zhǔn)具有上述光鏡下的組織學(xué)特點(diǎn)檢測(cè)CD117染色陽(yáng)性；DOG-1染色陽(yáng)性基因檢測(cè)

外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷Diagnosis診斷標(biāo)準(zhǔn)外科學(xué)（胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤CD117（c-kit原癌基因產(chǎn)物）CD34（血管、幼稚間葉組織）SMAActin（平滑肌肌動(dòng)蛋白）Desmin（平滑肌結(jié)蛋白）S-100（表達(dá)神經(jīng)、脂肪、軟骨）GISTs+幾乎100％+70%～80％+30～40％幾乎陰性+5%平滑肌瘤_+10%～15%++極少神經(jīng)細(xì)胞瘤-+--+外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤CD117（c-kit原癌基因產(chǎn)物）GIST活檢原則活檢應(yīng)慎重，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性手術(shù)能夠完整切除且不會(huì)明顯影響相關(guān)臟器功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除如需要進(jìn)行術(shù)前輔助治療，可以行活檢外科學(xué)（第9版）GIST活檢原則活檢應(yīng)慎重，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤危險(xiǎn)度判斷標(biāo)準(zhǔn)GIST的預(yù)后與腫瘤大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤部位和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)多種評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)都以腫瘤大?。╯ize）和細(xì)胞有絲分裂指數(shù)（mitoticcount，或稱為核分裂相）作為參數(shù)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤危險(xiǎn)度判斷標(biāo)準(zhǔn)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤大?。╟m）核分裂/50HPF原發(fā)腫瘤部位危險(xiǎn)度分級(jí)<2.0≤5任意極低6～10任意中2.1～5.0≤5任意低6～10胃中非胃高5.1～10.0≤5胃中非胃高6～10任意高>10>10任意高任意任意腫瘤破裂高中國(guó)GIST診斷與治療專家共識(shí)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤大?。╟m）核分裂/50HPF胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療GIST的唯一根治手段，也是無轉(zhuǎn)移病灶時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)首選治療。<2cm小腸或直腸：手術(shù)治療胃部：超聲內(nèi)鏡（不良因素：邊緣不規(guī)則、潰瘍、異質(zhì)性、強(qiáng)回聲），6～12個(gè)月復(fù)查手術(shù)原則要求完整切除（enbloc）、保證切緣陰性和避免腫瘤破裂溢出腫瘤是否完全切除是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)血行轉(zhuǎn)移為主，淋巴轉(zhuǎn)移<5%，不需要常規(guī)進(jìn)行淋巴清掃BlayJY，etal.AnnOncol，2005，16（4）:566-578.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療手術(shù)范圍：根據(jù)影像學(xué)資料、發(fā)生部位、術(shù)中探查結(jié)果及病人身體狀況等選擇，手術(shù)應(yīng)爭(zhēng)取R0切除，并在保證R0切除的條件下，盡可能多的保留其他臟器的功能。腫瘤直徑＜5cm者，切緣1～2cm；腫瘤直徑＞5cm或具有危險(xiǎn)度高者，切緣距離應(yīng)適當(dāng)增加原發(fā)胃GIST：楔行切除、胃大部或全胃切除術(shù)原發(fā)小腸GIST：部分切除食管、十二指腸和直腸原發(fā)病灶：楔行切除困難，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大切除侵及鄰近的器官：聯(lián)合臟器切除外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療外科學(xué)（第9版）內(nèi)鏡下切除：由于胃間質(zhì)瘤在胃壁內(nèi)并無明確邊界，部分發(fā)生于胃壁肌層或以下，單純的黏膜下剝離或剜除無法保證腫瘤的完全切除。因此目前共識(shí)均不認(rèn)同開展此類手術(shù)治療胃間質(zhì)瘤腹腔鏡手術(shù)：腫瘤破裂和腹腔種植風(fēng)險(xiǎn)較高。胃間質(zhì)瘤<5cm，可行。小腸和直腸間質(zhì)瘤由于發(fā)現(xiàn)時(shí)往往體積較大，同時(shí)惡性危險(xiǎn)度高，容易破潰，目前不建議微創(chuàng)手術(shù)胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）內(nèi)鏡下切除：由于胃間質(zhì)瘤在胃壁內(nèi)并無明確邊界，部分發(fā)生于胃壁外科治療總手術(shù)切除率：50%～90%手術(shù)切除病例5年生存率為48%～70%，而GIST總的5年生存率在28%～43%復(fù)發(fā)率：40%～80%，通常復(fù)發(fā)發(fā)生于首次切除術(shù)后兩年內(nèi)，復(fù)發(fā)部位在局部或者肝臟胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）外科治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）GIST肝轉(zhuǎn)移GIST腹膜轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）GIST肝轉(zhuǎn)移GIST腹膜轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外放療與化療很少應(yīng)用GIST具有很高的放射抵抗性，而鄰近臟器更容易受損多藥聯(lián)合化療的反應(yīng)率也僅有10%～15%，復(fù)發(fā)后，中位生存期<2年胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）放療與化療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療c-kit原癌基因突變導(dǎo)致KIT酪氨酸激酶活化，是GIST形成的關(guān)鍵步驟。因此酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)該可以治療GIST甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，商品名格列衛(wèi)，Gleevec）是最早用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的一種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。2000年，Joensuu成功治療轉(zhuǎn)移性GIST一例。2002年，F(xiàn)DA通過胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療理論基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，使激酶不能發(fā)揮催化活性，導(dǎo)致底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化而不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)治療GIST有效安全Demetri等隨機(jī)、多中心臨床研究表明，在138例隨機(jī)接受400mg/日或600mg/日。59例（40%）部分緩解，61例（41%）病情穩(wěn)定，療效持續(xù)6個(gè)月以上外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)治療GIST有效安全Demetri等隨機(jī)、多中心臨床研輔助治療術(shù)前新輔助：（1）完整切除困難，難獲陰性切緣（2）可能需要聯(lián)合臟器切除的GIST（3）手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高的GIST（4）GIST切除同時(shí)犧牲臟器功能胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）輔助治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）輔助治療術(shù)后輔助治療：GIST病人推薦繼續(xù)使用格列衛(wèi)預(yù)防復(fù)發(fā)，但服藥的時(shí)間沒有完全定論。NCCN推薦中高危組在完全手術(shù)切除后至少服用格列衛(wèi)12個(gè)月。高危者可延長(zhǎng)用藥時(shí)間。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性GIST接受格列衛(wèi)治療后已有明顯的腫瘤抑制作用的病人是否應(yīng)該接受手術(shù)治療？何時(shí)接受手術(shù)治療？由醫(yī)師根據(jù)具體情況確定胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）輔助治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)耐藥問題日益突出原發(fā)耐藥：6個(gè)月內(nèi)腫瘤無明顯緩解跡象繼發(fā)耐藥：治療后曾出現(xiàn)部分緩解（或疾病穩(wěn)定>6個(gè)月），繼而出現(xiàn)疾病進(jìn)展B2222實(shí)驗(yàn)：耐藥總發(fā)生率為56%耐藥與KIT外顯子相關(guān)，可預(yù)測(cè)療效，KIT外顯子11突變者效果最好，外顯子9突變者效果欠佳，野生型病人基本無效果機(jī)制：1.存在檢測(cè)不到的KIT亞型存在

2.化學(xué)修飾使其失效或減效

3.酪氨酸ATP位點(diǎn)的突變，不能與格列衛(wèi)結(jié)合

4.c-kit基因擴(kuò)增，酪氨酸激酶產(chǎn)物增加外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)耐藥問題日益突出原發(fā)耐藥：6個(gè)月內(nèi)腫瘤無明顯緩解跡象格列衛(wèi)耐藥問題日益突出調(diào)整伊馬替尼劑量：NCCN指南推薦的初始劑量為400mg/d，當(dāng)耐藥出現(xiàn)后，可考慮調(diào)整伊馬替尼劑量至800mg/d。（30%病人受益）舒尼替尼（Sunitinib，索坦）是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用位點(diǎn)多于伊馬替尼。阻斷c-KIT通路，VEGFR，PDGFR、CSF-1等多種與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)為二線藥物。穩(wěn)定期明顯長(zhǎng)于安慰劑組（27.3vs6.4周，P<0.0001）外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)耐藥問題日益突出調(diào)整伊馬替尼劑量：NCCN指南推薦的格列衛(wèi)常見副作用輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)包括惡心、腹痛、腹瀉、消化道出血、電解質(zhì)紊亂肌痛、肌肉痙攣、眶周及下肢水腫、水潴留皮疹及骨髓抑制，均可以耐受和易于處理，劑量>600mg/日時(shí)，副作用增加外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)常見副作用輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)包括惡心、腹痛、腹瀉、消化道原發(fā)局部疾病可切除手術(shù)術(shù)后給予伊馬替尼無法切除或需要擴(kuò)大手術(shù)方能切除或存在器官功能障礙的危險(xiǎn)伊馬替尼仍無法切除伊馬替尼若有微轉(zhuǎn)移疾病，可考慮切除原發(fā)灶，尤其是有癥狀時(shí)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病緩解/疾病穩(wěn)定局灶進(jìn)展彌漫性進(jìn)展手術(shù)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)射頻消融術(shù)舒尼替尼其他新藥繼續(xù)使用伊馬替尼GIST的治療規(guī)程外科學(xué)（第9版）原發(fā)局部疾病可切除手術(shù)術(shù)后給予伊馬替尼無法切除或需要來源于消化道間葉組織，CD117陽(yáng)性超過80%的病人發(fā)生KIT/PDGFRA基因突變，exon11突變最常見常引起消化道出血手術(shù)是首選治療，（中）高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人術(shù)后應(yīng)接受伊馬替尼輔助治療伊馬替尼是轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)GIST一線標(biāo)準(zhǔn)治療基因突變可以預(yù)測(cè)伊馬替尼、舒尼替尼療效外科學(xué)（第9版）來源于消化道間葉組織，CD117陽(yáng)性外科學(xué)（第9版）【人衛(wèi)第九版普外科】第三十四章-胃十二指腸疾病-第三節(jié)(二)胃腸道間質(zhì)瘤課件作者:劉玉村單位:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部胃十二指腸疾病第三十四章作者:劉玉村單位:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部胃十二指腸疾病第三重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握胃腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)和治療原則胃腸間質(zhì)瘤的病因和診斷方法胃腸間質(zhì)瘤的靶向治療重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握胃腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)和治療原則胃腸間質(zhì)瘤第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤

第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤

名稱的變革胃腸道間葉細(xì)胞又稱間充質(zhì)細(xì)胞，源于中胚層，廣泛存在于胃腸道管壁的各層組織中，包括黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層及其系膜間葉細(xì)胞有多項(xiàng)分化潛能，可以進(jìn)一步分化為纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等1940—1960年，由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，種類繁多、形態(tài)復(fù)雜的胃腸道間葉來源的腫瘤被誤認(rèn)為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤胃腸道間質(zhì)瘤的概念外科學(xué)（第9版）名稱的變革胃腸道間質(zhì)瘤的概念外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念名稱的變革1970年，電鏡技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)只有很少的此類腫瘤具有平滑肌分化1983年，Mazur和Clark利用電鏡和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，這組腫瘤的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)既無平滑肌分化又無神經(jīng)源性分化，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為“胃間質(zhì)瘤-GastricStromalTumours“外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念名稱的變革外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念HirotaS，etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors.Science，1998，279（5350）:577-580.名稱的變革由于缺乏絕對(duì)的診斷標(biāo)志，與雪旺細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤等胃腸道間質(zhì)性腫瘤相混淆1998年，Hirota等通過分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤特異性表達(dá)c-kit酪氨酸激酶受體，可用c-kit基因編碼KIT蛋白（CD117）單克隆抗體檢測(cè)，為診斷GIST確定了標(biāo)準(zhǔn)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念HirotaS，etal.Gain-胃腸道間質(zhì)瘤的概念定義是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞（Cajal細(xì)胞）的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化通常過表達(dá)CD117（c-KIT基因編碼KIT蛋白的抗原性抗體）和DOG-1，屬于消化道間葉性腫瘤外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念定義外科學(xué)（第9版）c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物GIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞—Cajal細(xì)胞c-KIT（CD117）在GIST細(xì)胞中的陽(yáng)性率達(dá)90%～95%，DOG-1陽(yáng)性表達(dá)率98%，CD34陽(yáng)性表達(dá)率70%～80%CD117、DOG-1及CD34聯(lián)合檢測(cè)，并聯(lián)系病理形態(tài)學(xué)即可確診GIST外科學(xué)（第9版）c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物GIST起源于胃腸道的間質(zhì)c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤c-kit是一種原癌基因，位于人染色體4q12-13.編碼KIT受體蛋白，是一種酪氨酸激酶受體。其配體是干細(xì)胞因子（Stemcellfactor，SCF），幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)c-kit基因的突變，導(dǎo)致酪氨酸激酶受體持續(xù)活化，刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控，有利于腫瘤的惡性克隆外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤c-kit是一種原癌基因，位于人染色體c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤GIST的c-kit基因突變率>90%，外顯子11（65%），9突變PDFGRA的突變（5%～7%）野生型（無突變，10%～15%）外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤GIST的c-kit基因突變率>90%GIST中KIT和PDGFRA突變總突變率:87.4%外顯子12（0.9%）KIT外顯子14（0.3%）細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11（67.5%）外顯子9（11%）外顯子13（0.9%）外顯子17（0.5%）外顯子18（6.3%）PDGFRA外科學(xué)（第9版）GIST中KIT和PDGFRA突變總突變率:87.胃腸道間質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)GIST占消化道惡性腫瘤的1%～3%每年發(fā)病率為（1～2）/10萬美國(guó)每年新發(fā)3000～6000例，平均5000例從兒童至老年發(fā)病年齡范圍廣泛，無性別差異，75%發(fā)生在50歲以上人群預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)在20000～30000例

Rossi,etal.Int.J.Cancer,2003,107:171.Joensuu,etal.LancetOncol,2002,3:655.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)GIST占消化道惡性腫瘤的1%～3胃腸道間質(zhì)瘤的分布發(fā)病部位消化道任何部位均可發(fā)生，以胃和小腸最常見胃——50%～60%小腸——30%～35%結(jié)直腸——5%～6%腸系膜和網(wǎng)膜——4%～5%外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的分布發(fā)病部位外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

癥狀GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)最常見的癥狀是腹部隱痛不適部分病人腹部可觸及包塊浸潤(rùn)到消化腔道內(nèi)表現(xiàn)為潰瘍或出血，大約1/3的病人可出現(xiàn)胃腸道出血少見癥狀：食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸

外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

癥狀外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷位于肌層，管壁局限性邊界清楚的低回聲黏膜下隆起腫物，表面光滑，頂部中央凹陷或呈潰瘍樣，上覆蓋白苔或血痂，觸易出血方法內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷位于肌層，管壁局限性邊界清楚的低回胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis平片造影方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis平片造影方法外科學(xué)胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis十二指腸外壓性改變賁門外壓性改變方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷Diagnosis十二指腸外壓性改變胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)外型）方法CT掃描：向腔內(nèi)、腔外或同時(shí)向腔內(nèi)外突出的圓形或類圓形軟組織腫塊，可呈分葉狀外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)外型）方法外科學(xué)（胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃GIST（腔內(nèi)型）外科學(xué)（第9版胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃底GIST（腔外型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷胃底GIST（腔外型）外科學(xué)（第9胃腸道間質(zhì)瘤的診斷十二指腸GIST大者不均質(zhì)可出現(xiàn)壞死，囊性變及出血。增強(qiáng)多呈明顯強(qiáng)化，可見周圍器官組織受侵表現(xiàn)空腸GIST外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷十二指腸GIST大者不均質(zhì)可出現(xiàn)壞GIST腫塊，外緣較規(guī)則，與正常胃壁分界清晰，囊變、壞死、出血。胃壁增厚較局限，常無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌胃壁增厚，不規(guī)則，腎門以上淋巴結(jié)腫大，侵犯胃周脂肪，僵硬胃淋巴瘤胃壁明顯增厚，胃周淋巴結(jié)或腎門下淋巴結(jié)腫大，多無明顯外侵，有一定擴(kuò)張度胃神經(jīng)鞘瘤圓形或類圓形腫塊，均質(zhì)，無或輕度強(qiáng)化胃腸道間質(zhì)瘤的診斷外科學(xué)（第9版）GIST腫塊，外緣較規(guī)則，與正常胃壁分界清晰，囊變、壞死、出胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷大體病理特點(diǎn)胃內(nèi)型胃外型腔內(nèi)腔外型較大者易出血、壞死、囊變間質(zhì)瘤大體病理外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷大體病理特點(diǎn)間質(zhì)瘤大體病理外科胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞光學(xué)鏡下的組織病理學(xué)特點(diǎn)由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞或兩者混合組成，細(xì)胞呈束狀或編織狀GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成，如以上皮樣細(xì)胞為主，提示危險(xiǎn)度高外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞光學(xué)鏡下的組胃部GIST，由梭形細(xì)胞構(gòu)成小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成梭形細(xì)胞外科學(xué)（第9版）胃部GIST，由梭形細(xì)胞構(gòu)成小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷Diagnosis診斷標(biāo)準(zhǔn)具有上述光鏡下的組織學(xué)特點(diǎn)檢測(cè)CD117染色陽(yáng)性；DOG-1染色陽(yáng)性基因檢測(cè)

外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷Diagnosis診斷標(biāo)準(zhǔn)外科學(xué)（胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤CD117（c-kit原癌基因產(chǎn)物）CD34（血管、幼稚間葉組織）SMAActin（平滑肌肌動(dòng)蛋白）Desmin（平滑肌結(jié)蛋白）S-100（表達(dá)神經(jīng)、脂肪、軟骨）GISTs+幾乎100％+70%～80％+30～40％幾乎陰性+5%平滑肌瘤_+10%～15%++極少神經(jīng)細(xì)胞瘤-+--+外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤CD117（c-kit原癌基因產(chǎn)物）GIST活檢原則活檢應(yīng)慎重，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性手術(shù)能夠完整切除且不會(huì)明顯影響相關(guān)臟器功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除如需要進(jìn)行術(shù)前輔助治療，可以行活檢外科學(xué)（第9版）GIST活檢原則活檢應(yīng)慎重，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤危險(xiǎn)度判斷標(biāo)準(zhǔn)GIST的預(yù)后與腫瘤大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤部位和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)多種評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)都以腫瘤大小（size）和細(xì)胞有絲分裂指數(shù)（mitoticcount，或稱為核分裂相）作為參數(shù)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤危險(xiǎn)度判斷標(biāo)準(zhǔn)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤大?。╟m）核分裂/50HPF原發(fā)腫瘤部位危險(xiǎn)度分級(jí)<2.0≤5任意極低6～10任意中2.1～5.0≤5任意低6～10胃中非胃高5.1～10.0≤5胃中非胃高6～10任意高>10>10任意高任意任意腫瘤破裂高中國(guó)GIST診斷與治療專家共識(shí)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤大?。╟m）核分裂/50HPF胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療GIST的唯一根治手段，也是無轉(zhuǎn)移病灶時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)首選治療。<2cm小腸或直腸：手術(shù)治療胃部：超聲內(nèi)鏡（不良因素：邊緣不規(guī)則、潰瘍、異質(zhì)性、強(qiáng)回聲），6～12個(gè)月復(fù)查手術(shù)原則要求完整切除（enbloc）、保證切緣陰性和避免腫瘤破裂溢出腫瘤是否完全切除是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)血行轉(zhuǎn)移為主，淋巴轉(zhuǎn)移<5%，不需要常規(guī)進(jìn)行淋巴清掃BlayJY，etal.AnnOncol，2005，16（4）:566-578.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療手術(shù)范圍：根據(jù)影像學(xué)資料、發(fā)生部位、術(shù)中探查結(jié)果及病人身體狀況等選擇，手術(shù)應(yīng)爭(zhēng)取R0切除，并在保證R0切除的條件下，盡可能多的保留其他臟器的功能。腫瘤直徑＜5cm者，切緣1～2cm；腫瘤直徑＞5cm或具有危險(xiǎn)度高者，切緣距離應(yīng)適當(dāng)增加原發(fā)胃GIST：楔行切除、胃大部或全胃切除術(shù)原發(fā)小腸GIST：部分切除食管、十二指腸和直腸原發(fā)病灶：楔行切除困難，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大切除侵及鄰近的器官：聯(lián)合臟器切除外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科治療外科學(xué)（第9版）內(nèi)鏡下切除：由于胃間質(zhì)瘤在胃壁內(nèi)并無明確邊界，部分發(fā)生于胃壁肌層或以下，單純的黏膜下剝離或剜除無法保證腫瘤的完全切除。因此目前共識(shí)均不認(rèn)同開展此類手術(shù)治療胃間質(zhì)瘤腹腔鏡手術(shù)：腫瘤破裂和腹腔種植風(fēng)險(xiǎn)較高。胃間質(zhì)瘤<5cm，可行。小腸和直腸間質(zhì)瘤由于發(fā)現(xiàn)時(shí)往往體積較大，同時(shí)惡性危險(xiǎn)度高，容易破潰，目前不建議微創(chuàng)手術(shù)胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）內(nèi)鏡下切除：由于胃間質(zhì)瘤在胃壁內(nèi)并無明確邊界，部分發(fā)生于胃壁外科治療總手術(shù)切除率：50%～90%手術(shù)切除病例5年生存率為48%～70%，而GIST總的5年生存率在28%～43%復(fù)發(fā)率：40%～80%，通常復(fù)發(fā)發(fā)生于首次切除術(shù)后兩年內(nèi)，復(fù)發(fā)部位在局部或者肝臟胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）外科治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）GIST肝轉(zhuǎn)移GIST腹膜轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）GIST肝轉(zhuǎn)移GIST腹膜轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外放療與化療很少應(yīng)用GIST具有很高的放射抵抗性，而鄰近臟器更容易受損多藥聯(lián)合化療的反應(yīng)率也僅有10%～15%，復(fù)發(fā)后，中位生存期<2年胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）放療與化療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療c-kit原癌基因突變導(dǎo)致KIT酪氨酸激酶活化，是GIST形成的關(guān)鍵步驟。因此酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)該可以治療GIST甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，商品名格列衛(wèi)，Gleevec）是最早用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的一種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。2000年，Joensuu成功治療轉(zhuǎn)移性GIST一例。2002年，F(xiàn)DA通過胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療理論基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，使激酶不能發(fā)揮催化活性，導(dǎo)致底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化而不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）分子靶向治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)治療GIST有效安全Demetri等隨機(jī)、多中心臨床研究表明，在138例隨機(jī)接受400mg/日或600mg/日。59例（40%）部分緩解，61例（41%）病情穩(wěn)定，療效持續(xù)6個(gè)月以上外科