足劑量ARB對降壓及靶器官保護(hù)的應(yīng)用探討課件

足劑量ARB對降壓及靶器官保護(hù)的應(yīng)用探討2013年11月12日AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)建議2013年12月17日ASH/ISH

社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南2013年-新的高血壓指南/建議相繼發(fā)布2013年12月18日J(rèn)NC8

美國高血壓指南2013年6月15日ESH/ESC動脈高血壓管理指南2014年1月加拿大高血壓教育計劃CHEP建議JNC8指南：高血壓治療策略的轉(zhuǎn)變策略定義描述A起始1種藥物，用至最大劑量，然后加用第2種藥物若起始治療血壓無法達(dá)標(biāo)，增加至最大劑量使血壓達(dá)標(biāo)若使用單藥最大劑量無法使血壓達(dá)標(biāo)，則加用第2種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，并且將第2種藥物滴定至最大劑量使血壓達(dá)標(biāo)若采用2種藥物聯(lián)合治療血壓不達(dá)標(biāo)，則加用第3種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，避免聯(lián)合使用ARB和ACEI。并且將第3種藥物滴定至最大劑量使血壓達(dá)標(biāo)B起始1種藥物，用至最大劑量前加用第2種藥物起始1種藥物，然后在第1種藥物增加至最大劑量前聯(lián)合第2種藥物，然后將兩種藥物均滴定至最大劑量使血壓達(dá)標(biāo)；若血壓仍不達(dá)標(biāo)，則加用第3種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，避免聯(lián)合使用ARB和ACEI。并且將第3種藥物滴定至最大劑量使血壓達(dá)標(biāo)C起始2種藥物，自由聯(lián)合或單片復(fù)方制劑均可同時起始2種藥物，自由聯(lián)合或單片復(fù)方制劑均可。一些小組成員建議當(dāng)收縮壓＞160和/或舒張壓＞100mmHg時起始≥2種藥物聯(lián)合治療若采用2種藥物聯(lián)合治療血壓不達(dá)標(biāo)，則加用第3種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，避免聯(lián)合使用ARB和ACEI。并且將第3種藥物滴定至最大劑量使血壓達(dá)標(biāo)推薦足劑量單藥治療高血壓JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427PublishedonlineDecember18,2013.JNC8推薦氯沙坦目標(biāo)劑量為100mgJAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427PublishedonlineDecember18,2013.基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，ARB被JNC8推薦為起始治療用藥JNC8明確推薦氯沙坦降壓治療目標(biāo)劑量為100mgASH/ISH社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南JHypertens.2014Jan;32(1):3-15Thesedrugsdonotappeartohavedose-dependentside-effects,soitisperfectlyreasonabletostarttreatmentwithmediumorevenmaximumapproveddoses.ARB類藥物的副作用似乎不具有劑量依賴性開始治療時就使用中等甚至是最大批準(zhǔn)的劑量的ARB是完全合理的推薦氯沙坦的常用劑量是50-100mg/天最新隊列研究：大劑量氯沙坦不增加風(fēng)險Hypertension.publishedonlineFebruary17,2014;組中劑量vs低劑量aHR(95%CI)高劑量vs中劑量aHR(95%CI)奧美沙坦(n=10370)整體隊列1.18(1.04‐1.34)1.20(1.05‐1.37)合并心血管疾病者1.62(1.21‐2.17)1.40(1.03‐1.90)合并CKD者0.77(0.51‐1.14)1.44(0.99‐2.10)氯沙坦(n=8656)整體隊列1.06(0.96‐1.19)0.86(0.77‐0.97)合并心血管疾病者1.14(0.95‐1.36)0.86(0.71‐1.04)合并CKD者1.25(0.96‐1.63)1.10(0.83‐1.47)纈沙坦(n=16004)整體隊列1.24(1.12‐1.37)1.43(1.30‐1.58)合并心血管疾病者1.58(1.32‐1.89)1.63(1.36‐1.94)合并CKD者0.71(0.55‐0.91)1.06(0.84‐1.33)大劑量奧美沙坦和纈沙坦增加風(fēng)險2014年2月17日Hypertension雜志在線發(fā)表了加拿大學(xué)者進(jìn)行的一項隊列研究。此項回顧性隊列研究共納入45185例接受ARB治療的糖尿病患者，其中10370例(23%)接受奧美沙坦治療。對社會經(jīng)濟(jì)背景特征、共病、實驗室數(shù)據(jù)、藥物應(yīng)用、醫(yī)療保健應(yīng)用和奧美沙坦治療傾向進(jìn)行校正之后，利用時間依賴性Cox模型計算危險比。主要終點(diǎn)為全因住院或全因死亡。RAS抑制劑全面干預(yù)心血管事件鏈腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反饋回路AT1receptorReninAngIAngiotensinogenAngII生物效應(yīng)ACEACE=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶;Ang=血管緊張素ACEIsARBAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.

ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8ARB靶器官保護(hù)存在劑量依賴性ELITEII平均劑量41mg

OPTIMAAL平均劑量45mg

LIFE平均劑量82mg

RENAAL平均劑量86mg

陽性結(jié)果中性結(jié)果系列研究提示：ARB類藥物的保護(hù)作用與劑量相關(guān)HEAAL研究氯沙坦50mgvs150mg陽性結(jié)果LIFE研究中50%患者使用氯沙坦100mg藥物劑量氯沙坦阿替洛爾50mg434(9%)436(10%)50mg含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*844(18%)930(20%)100mg含或不含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*2284(50%)1979(43%)中斷研究藥物1043(23%)1243(22%)平均劑量82mg79mg*排除ACEI，ARB，β-受體阻滯劑Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.科素亞?100mg強(qiáng)效降壓科素亞?100mg強(qiáng)效降壓一項在健康人群中進(jìn)行的氯沙坦劑量-反應(yīng)研究顯示：氯沙坦降壓療效呈劑量依賴性，100mg降壓療效最大2.DoigJK,etal.JournalofCardiovascularPharmacology1993;21:732-738.

一項在輕至中度高血壓伴2型糖尿病患者中展開的為期8周的研究顯示：氯沙坦100mg進(jìn)一步降低伴糖尿病高血壓患者血壓科素亞?100mg強(qiáng)效降壓氯沙坦50mg(n=87)治療4周氯沙坦100mg(n=33)繼續(xù)治療4周針對所有患者針對未達(dá)標(biāo)*患者血壓自基線下降均值（mmHg）P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001*治療4周后血壓>130/85mmHg；3.Pablos-VelascoPLetal.,JHypertens2002;20(4):715-719.科素亞?100mg強(qiáng)效降壓一項在高血壓合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周動脈疾病患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg為基礎(chǔ)的降壓治療強(qiáng)效降低高血壓伴糖尿病或冠心病患者的血壓氯沙坦100mg的使用比例為45.7%4.BonnerG,etal.,CurrMedResOpin2009;25(4):981-990.SBPDBP血壓自基線下降均值（mmHg）科素亞?100mg強(qiáng)效降壓氯沙坦50/100mg治療加用利尿劑治療*基線血壓：SBP160±13mmHg;DBP96±7mmHg*治療6個月后血壓：SBP137±8mmHg;DBP82±6mmHg5.Lozan

JV,etal.,NephroDianTransplant;2001;16[suppl1]:85-89.SBP/DBP自基線下降均值(mmHg)DBPSBPmmHg患者SBP/DBP達(dá)標(biāo)率(＜90mmHg,%)一項在高血壓伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展開的為期6個月的研究顯示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP達(dá)標(biāo)科素亞?100mg強(qiáng)效降蛋白尿科素亞?100mg強(qiáng)效降蛋白尿尿白蛋白排出量增加是腎臟損害的標(biāo)志微量白蛋白尿證實是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素科素亞?100mg強(qiáng)效降蛋白尿RENNAL研究亞洲人群亞組顯示：氯沙坦顯著降低亞洲糖尿病腎病患者的蛋白尿47%P=0.001時間(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020

蛋白尿較基線值的中位改變(%)安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療8.ChanJCNetal.DiabetesCare2004;27:874–879.科素亞?100mg強(qiáng)效降尿酸科素亞?100mg強(qiáng)效降尿酸一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期2個月的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平依那普利20mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mgP＜0.05P＜0.05血尿酸水平較基線改變均值（μmol/L）10.GregoireWurzneretal.Journalofhypertension.2001;19:1855-1860一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平科素亞?100mg強(qiáng)效降尿酸氯沙坦厄貝沙坦P＜0.0016.ADangetal.JournalofHumanHypertension.2006;20:45-50科素亞?100mg強(qiáng)效降尿酸一項在輕中度高血壓的患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較纈沙坦顯著降低輕中度高血壓患者的血尿酸水平氯沙坦纈沙坦P=0.0111.Rushetal.CLINICALTHERAPEUTICS.2001;23(8):1166-117912周后血尿酸水平較基線改變均值（mg/dl）LIFE研究：

氯沙坦顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險

風(fēng)險降低13.0%p=0.021風(fēng)險人數(shù)氯沙坦4605 452444604392 431242474189 41124047 38971889901阿替洛爾

4588 4494441443494289420541354066399238211854876阿替洛爾氯沙坦612182430364248546066024681012ARR:13.0%,p=0.021URR:14.6%,p=0.0091416百分率（%）LIFE研究顯示：氯沙坦較阿替洛爾顯著降低心血管死亡、卒中和心梗復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生的風(fēng)險達(dá)13%12.Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.RENNAL研究：氯沙坦顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風(fēng)險RENNAL研究顯示：氯沙坦較氯安慰劑顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風(fēng)險達(dá)28%月ESRD發(fā)生率（%）0122436480102030安慰劑 762 715 610 347 42氯沙坦 751 714 625 375 69風(fēng)險降低

28%P=0.00213.BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg氯沙坦100mg是降壓療效

與腎保護(hù)的最佳使用劑量50**#******＃＃時間（周）P<0.05vs基礎(chǔ)值＃P<0.05vs前一劑量較基線改變(%)100150500014.LavemanGD,etal.AJKD2001;38:1381-4一項劑量應(yīng)答研究顯示：氯沙坦100mg是降壓療效與腎保護(hù)的最佳劑量與其他ARB相比，

氯沙坦100mg降壓和保護(hù)劑量一致高血壓降低左心室肥大患者卒中風(fēng)險2型糖尿病腎病患者氯沙坦50-100mg50-100mg50-100mg纈沙坦80-320mg/d沒有適應(yīng)癥沒有適應(yīng)癥坎地沙坦8mg沒有適應(yīng)癥沒有適應(yīng)癥厄貝沙坦150-300mg沒有適應(yīng)癥300mg替米沙坦40-80mg沒有適應(yīng)癥沒有適應(yīng)癥根據(jù)美國說明書15.Adv

Ther2010;27:257-84科素亞?100mg安全性如何？科素亞?100mg起始治療耐受性良好一項在伴有心血管風(fēng)險的原發(fā)性高血壓患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg起始治療整體耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生4.Bonner

G,etal.,CurrMedResOpin2009;25(4):981–990大劑量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究顯示：氯沙坦150mg總體臨床相關(guān)不良事件發(fā)生率很低氯沙坦

150mg氯沙坦

50mg平均隨訪時間(年)*4.74.7脫落率(%)28.327.3因不良事件脫落率(%)7.77.0平均劑量(mg/天)**128.945.6*隨訪時間=從分組到研究結(jié)束或首要終點(diǎn)出現(xiàn)**包括脫落藥物16.KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48足劑量氯沙坦治療心衰的結(jié)果

HEAAL研究HEAAL研究設(shè)計篩查開放調(diào)整隨訪2周50mgqd100mgqd50mgqd+P1周1周(1周)氯沙坦12.5mg-25mgqd隨機(jī)化50mgqd+P50mg組150mgqd150mg組Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.患者隨訪時間及藥物用量氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)中位隨訪時間(年)*4.74.7停藥(%)28.327.3因不良反應(yīng)停藥(%)7.77.0平均劑量(mg/日)**128.945.6*隨訪=從隨機(jī)分配到研究結(jié)束或達(dá)到終點(diǎn)時的時間**包含不用藥時間Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.主要研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：

全因死亡或因心力衰竭住院次要終點(diǎn)：

所有原因?qū)е碌乃劳龌蛞蛐难芗膊∽≡篕onstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.研究結(jié)果：全因死亡或因心衰入院氯沙坦150mg與50mg相比，降低全因死亡或因心衰入院的風(fēng)險達(dá)10%

(p=0.027)01234501020304050首次事件發(fā)生的患者百分比（%）氯沙坦50mg氯沙坦150mg氯沙坦150mg氯沙坦50mg有風(fēng)險的患者數(shù)Hazardratio:0.90,p=0.02716461683

14211492

12751343

11261205

644711

Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.研究結(jié)果主要終點(diǎn)和重要的次要終點(diǎn)及組分氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)HR(95%CI)P值例數(shù)發(fā)生率*例數(shù)發(fā)生率*全因死亡或因心衰入院82811.188912.40.90(0.82-0.99)0.027全因死亡或因心血管疾病入院103715.6108517.00.92(0.85-1.01)0.068全因死亡6357.66658.20.94(0.84-1.04)0.24因心衰入院4506.05037.00.87(0.76-0.98)0.025因心血管疾病入院76211.582612.90.89(0.81-0.98)0.023Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.*每100患者-年研究結(jié)果：NYHA分級的變化p=0.015p=0.013排除死亡病例包含死亡病例Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.

HEAAL研究中國亞組分析患者分布隨機(jī)選擇了545名中國患者，共有510名（93.6%）患者完成所有終點(diǎn)的隨訪，結(jié)束日期為死亡日期或終點(diǎn)截止日期，與總組類似（97.1%）。患者分布在兩個患者人群中類似。中國人群的平均（中位）隨訪時間為4.2（4.8）年，而總HEAAL組為4.3（4.7）年。中國患者中，有282名（51.7%）完成研究，51名（9.4%）停用研究藥物，但是在研究結(jié)束時仍然完成終點(diǎn)的隨訪。在研究結(jié)束時有212名患者的隨訪不完整中，其中有177（32.5%）名是因為在研究結(jié)束前死亡。研究結(jié)果：全因死亡或因心衰入院氯沙坦150mg與50mg相比，降低全因死亡或因心衰入院的風(fēng)險達(dá)19%

(p=0.086)危險患者數(shù)危險比：0.81，p=0.086氯沙坦150mg氯沙坦