基礎(chǔ)胰島素起始時(shí)機(jī)探討

基礎(chǔ)胰島素起始時(shí)機(jī)探討第1頁/共55頁基礎(chǔ)胰島素是口服降糖藥失效后的一線胰島素治療方案中國2型糖尿病防治指南(2013版)一線治療二甲雙胍α-GI/胰島素促泌劑二線治療胰島素促泌劑/α-GI/DPP-4抑制劑/TZD三線治療基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素每日1-2次胰島素促泌劑/α-GI/DPP-4抑制劑/TZD/GLP-1受體激動(dòng)劑四線治療基礎(chǔ)

+

餐時(shí)胰島素/預(yù)混胰島素類似物每日3次基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素

每日1-2次生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)主要路徑備選路徑如果HbA1c不達(dá)標(biāo)(7.0%)，進(jìn)入下一步

第2頁/共55頁我們?nèi)圆磺宄?真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素起始治療的有效性和安全性實(shí)際臨床工作中基礎(chǔ)胰島素起始治療的現(xiàn)狀第3頁/共55頁主要內(nèi)容123中國胰島素起始治療現(xiàn)狀及時(shí)起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時(shí)機(jī)4起始胰島素后的劑量調(diào)整第4頁/共55頁研究目的ORBIT研究是為了評價(jià)中國基礎(chǔ)胰島素起始治療的現(xiàn)狀，以及真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素治療的效果以及安全性第5頁/共55頁研究設(shè)計(jì)8個(gè)地區(qū)的200家醫(yī)院

20,000名口服降糖藥治療失效的2型糖尿病患者(HbA1c>7%)在起始基礎(chǔ)胰島素治療后6個(gè)月的時(shí)間中進(jìn)行3次隨訪

每次隨訪時(shí)收集詳細(xì)的胰島素治療相關(guān)信息隨訪1隨訪3隨訪23個(gè)月3個(gè)月第6頁/共55頁入選/排除標(biāo)準(zhǔn)主要入選標(biāo)準(zhǔn)18-80歲確診2型糖尿病

入組前僅應(yīng)用口服降糖藥治療3個(gè)月內(nèi)在入組的醫(yī)院檢測過HbA1c且≥7%醫(yī)生建議起始基礎(chǔ)胰島素治療

愿意起始基礎(chǔ)胰島素值來哦，并且醫(yī)生已經(jīng)處方了基礎(chǔ)胰島素愿意參加本研究并簽署知情同意主要排除標(biāo)準(zhǔn)確診1型糖尿病在過去兩年內(nèi)曾接受任何種類的胰島素治療(短期應(yīng)用胰島素不足一個(gè)月除外)罹患任何重大疾病，或者其他任何研究者認(rèn)為不宜參加研究的情況，難以完成6個(gè)月的隨訪正在或計(jì)劃妊娠，哺乳期婦女

正在或最晚1個(gè)月前參加其他臨床研究第7頁/共55頁初級終點(diǎn)基礎(chǔ)胰島素治療的有效性HbA1c以及空腹血糖較基線時(shí)的變化基礎(chǔ)胰島素治療的安全性嚴(yán)重以及輕微低血糖事件的發(fā)生情況體重變化基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用情況

不同種類的基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用現(xiàn)況起始胰島素劑量以及基礎(chǔ)胰島素的劑量調(diào)整情況第8頁/共55頁研究結(jié)果真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素治療的有效性真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素治療的安全性基礎(chǔ)胰島素起始治療的現(xiàn)況第9頁/共55頁

隨訪1時(shí)N=18995基線特征變量數(shù)值男性52.5%年齡(歲)55.4±10.4住院患者56.0%糖尿病病程(年)6.4±5.3糖化血紅蛋白(%)9.6±2.0空腹血糖(mmol/L)11.7±4.0第10頁/共55頁HbA1c水平的變化與基線相比，V2HbA1c顯著下降，V3時(shí)的進(jìn)一步下降幅度較小HbA1c(%)第11頁/共55頁空腹血糖水平的變化FPG(mmol/L)與基線相比，V2FPG顯著下降，V3時(shí)的進(jìn)一步下降幅度較小第12頁/共55頁研究結(jié)果真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素治療的有效性真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素治療的安全性基礎(chǔ)胰島素起始治療的現(xiàn)況第13頁/共55頁低血糖（每100人月）

第14頁/共55頁每次隨訪時(shí)的體重變化（kg）Visit2-Visit1Visit3-Visit1N平均值SD

N平均值SD

總體16528-0.012.27

163380.102.94

醫(yī)院級別

0.042.18

0.232.87

二級醫(yī)院8612

8423

三級醫(yī)院7916-0.072.36

7915-0.033.01

體重變化無顯著性差異第15頁/共55頁研究結(jié)果真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素治療的有效性真實(shí)世界中基礎(chǔ)胰島素治療的安全性基礎(chǔ)胰島素起始治療的現(xiàn)況第16頁/共55頁ORBIT研究：中國T2DM患者起始胰島素治療偏晚ORBIT研究中，起始基礎(chǔ)胰島素治療的患者基線HbA1c為9.6±2.0%，F(xiàn)PG為11.7±4.0mmol/L。提示中國T2DM患者起始胰島素時(shí)機(jī)普遍較晚9.6±2.0%HbA1c11.7±4.0mmol/LFPG第17頁/共55頁ORBIT研究：多數(shù)患者HbA1c>9%才起始胰島素治療ORBIT研究發(fā)現(xiàn)，55.1%的患者HbA1c>9%時(shí)才起始基礎(chǔ)胰島素治療基線不同HbA1c范圍的患者比例患者比例（%）第18頁/共55頁36.4%的患者起始胰島素治療前已存在并發(fā)癥ORBIT研究發(fā)現(xiàn)，在起始基礎(chǔ)胰島素治療前，36.4%的患者已存在至少一種并發(fā)癥患者比例（%）基線時(shí)伴不同并發(fā)癥的患者比例第19頁/共55頁基礎(chǔ)胰島素的劑量(IU/kg/d)Visit1(處方劑量)Visit2(患者自報(bào))Visit3(患者自報(bào))NMeanSDN*MeanSDN*MeanSD總體189940.180.07137670.200.08123580.210.09醫(yī)院級別

二級醫(yī)院94430.180.0872070.210.0964820.220.10

三級醫(yī)院95510.170.0765600.190.0758760.200.08第20頁/共55頁基礎(chǔ)胰島素起始治療降糖效果好HbA1c顯著下降，從基線的9.6%下降至7.4%基礎(chǔ)胰島素起始治療相對安全嚴(yán)重低血糖發(fā)生率很低未見到明顯的體重變化起始基礎(chǔ)胰島素治療較晚基線時(shí)HbA1c水平高達(dá)9.6%，空腹血糖高達(dá)11.7mmol/L劑量調(diào)整不積極基礎(chǔ)胰島素起始劑量在基線時(shí)僅0.18IU/kg/d6個(gè)月后基礎(chǔ)胰島素僅上調(diào)0.03ORBIT主要研究結(jié)果小結(jié)第21頁/共55頁主要內(nèi)容123中國胰島素起始治療現(xiàn)狀及時(shí)起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時(shí)機(jī)4起始胰島素后的劑量調(diào)整第22頁/共55頁2型糖尿病的病理生理基礎(chǔ)2型糖尿病顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）和胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少RhodesCJ,etal.EurJClinInvest2002,32(S3):S3-S132型糖尿病胰島素抵抗InsulinresistanceIR葡萄糖攝取肝糖產(chǎn)生β細(xì)胞功能缺陷β-celldysfunction胰島素分泌受損第23頁/共55頁及時(shí)起始胰島素治療，更好地改善β細(xì)胞功能及時(shí)起始胰島素治療可顯著提高HOMA-β水平，保護(hù)內(nèi)源性胰島素的分泌，改善β細(xì)胞功能125例新診斷的T2DM患者（FPG≥9.0mmol/L，HbA1c≥9.0%）分別接受甘精胰島素+OAD或單純OAD治療，并進(jìn)行為期1年的隨訪P=0.000P=0.000治療前后lg（HOMA-β）變化MuPW,etal.DiabetesMetabResRev2012,28(3):236-240PennartzC,etal.DiabetesCare2011,34(9):2048-2053P=0.03lg（HOMA-β）胰島素分泌（mU/kg-1·min-1）P=0.0071P=0.043治療前后胰島素分泌的變化及時(shí)起始胰島素治療，可顯著提高T2DM患者的第一和第二時(shí)相胰島素分泌對14名接受二甲雙胍治療、FPG>7mmol/L的T2DM患者，追加甘精胰島素治療8周，

治療前后分別行靜脈葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)第24頁/共55頁經(jīng)胰島素治療后體內(nèi)β細(xì)胞量大于OAD治療、飲食干預(yù)胰島素治療的肥胖T2DM患者體內(nèi)β細(xì)胞量高于OAD治療以及飲食干預(yù)的患者ButlerAE,etal.Diabetes2003,52(1):102-110β細(xì)胞量（%）T2DM患者第25頁/共55頁ORBIT研究提示及時(shí)起始基礎(chǔ)胰島素治療，治療后的血糖（HbA1c、FPG）達(dá)標(biāo)率更高第26頁/共55頁基線HbA1c越低，起始基礎(chǔ)胰島素治療后HbA1c達(dá)標(biāo)率越高ORBIT研究表明，基線HbA1c越低，起始基礎(chǔ)胰島素治療后的HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7%）越高不同基線HbA1c范圍患者終點(diǎn)時(shí)的HbA1c降幅及達(dá)標(biāo)率HbA1c較基線的變化（%)HbA1c<7%的患者比例（%）第27頁/共55頁基線FPG越低，起始基礎(chǔ)胰島素治療后的FPG達(dá)標(biāo)率越高ORBIT研究表明，基線FPG越低，起始基礎(chǔ)胰島素治療后的FPG達(dá)標(biāo)率(FPG<7mmol/L）越高不同基線FPG范圍患者終點(diǎn)時(shí)的FPG降幅及達(dá)標(biāo)率FPG較基線的變化（mmol/L)FPG<7mmol/L的患者比例（%）基線FPG第28頁/共55頁基線糖尿病病程越短，起始基礎(chǔ)胰島素治療后HbA1c、FPG達(dá)標(biāo)率越高ORBIT研究顯示，基線時(shí)糖尿病病程越短，起始基礎(chǔ)胰島素治療后HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7%）越高、FPG達(dá)標(biāo)率（FPG<7mmol/L）越高糖尿病病程（年）患者比例（%）不同病程患者HbA1c達(dá)標(biāo)率比較糖尿病病程（年）患者比例（%）不同病程患者FPG達(dá)標(biāo)率比較第29頁/共55頁ORBIT研究提示血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）的患者，起始胰島素治療更早（HbA1c、FPG、病程、OAD治療時(shí)間）第30頁/共55頁達(dá)標(biāo)患者中，多數(shù)基線HbA1c水平較低ORBIT研究顯示，終點(diǎn)時(shí)HbA1c達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）的患者中，約60%患者基線HbA1c<9%HbA1c達(dá)標(biāo)患者的基線HbA1c范圍比較患者比例（%）第31頁/共55頁達(dá)標(biāo)患者中，多數(shù)基線FPG水平較低ORBIT研究顯示，終點(diǎn)時(shí)HbA1c達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）的患者中，約47%患者基線FPG<10mmol/LHbA1c達(dá)標(biāo)患者基線FPG范圍比較患者比例（%）第32頁/共55頁達(dá)標(biāo)患者中，多數(shù)患者糖尿病病程及OAD治療時(shí)間較短患者比例（%）患者比例（%）糖尿病病程（年）OAD治療時(shí)間（年）HbA1c達(dá)標(biāo)患者糖尿病病程比較HbA1c達(dá)標(biāo)患者OAD治療時(shí)間比較ORBIT研究顯示，終點(diǎn)時(shí)HbA1c達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）的患者中，50.16%患者糖尿病病程小于5年，40.17%患者使用OAD治療時(shí)間小于3年第33頁/共55頁主要內(nèi)容123中國胰島素起始治療現(xiàn)狀及時(shí)起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時(shí)機(jī)4起始胰島素后的劑量調(diào)整第34頁/共55頁何時(shí)起始胰島素治療？起始胰島素治療的時(shí)機(jī)選擇，需考慮以下因素：糖尿病病程、HbA1c水平、口服降糖藥使用情況何時(shí)起始胰島素治療病程？口服降糖藥？HbA1c？第35頁/共55頁及時(shí)起始胰島素治療MOTIV研究EARLY研究2種OADs控制不佳后，加用第3種降糖藥的回顧性觀察研究第36頁/共55頁MOTIV研究：起始胰島素治療時(shí)的病程越短，

HbA1c達(dá)標(biāo)率越高，低血糖風(fēng)險(xiǎn)越小MOTIV研究發(fā)現(xiàn)，起始胰島素治療時(shí)糖尿病病程<10年的患者HbA1c<7.0%的患者比例為50.74%，是病程≥20年的患者的1.4倍KimSS,etal.ActaDiabetol2014,51(4):655-661不同糖尿病病程患者起始胰島素治療后的HbA1c達(dá)標(biāo)率（%）P<0.0001MOTIV研究是一項(xiàng)開放、非干預(yù)、多中心、前瞻性、觀察性的韓國研究。納入566個(gè)中心的6616例糖尿病患者，62.5%（n=4136）的患者病程<10年，31%（n=2052）的患者病程≥10年且<20年，6.5%（n=428）的患者病程≥20年。評估起始胰島素治療時(shí)的病程與血糖控制情況之間的關(guān)系P=0.0234在HbA1c達(dá)標(biāo)的人群中，不同糖尿病病程患者起始胰島素治療的低血糖發(fā)生率（%）第37頁/共55頁EARLY研究：真實(shí)世界中起始基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)病程越短，HbA1c下降越多二甲雙胍單藥最大劑量治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者及早起始基礎(chǔ)胰島素治療，起始胰島素治療時(shí)的糖尿病病程越短，HbA1c下降越多HanefeldM,etal.DiabetesStoffwHerz2012,21:91-97HbA1c（%）1.44%1.22%EARLY研究是一項(xiàng)開放、多中心、前瞻性、觀察性、為期24周的臨床研究。納入1438例二甲雙胍單藥最大劑量治療后血糖控制不佳（HbA1c≥7.5%）的2型糖尿病患者。患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇胰島素（甘精胰島素或NPH）起始治療。評估起始胰島素治療時(shí)糖尿病病程、HbA1c水平與終點(diǎn)血糖控制情況之間的關(guān)系第38頁/共55頁EARLY研究：真實(shí)世界中起始胰島素治療時(shí)HbA1c越低，患者達(dá)標(biāo)越好二甲雙胍單藥最大劑量治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者，起始基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)的HbA1c越低，患者終點(diǎn)時(shí)的血糖達(dá)標(biāo)情況越好HanefeldM,etal.DiabetesStoffwHerz2012,21:91-97終點(diǎn)時(shí)HbA1c達(dá)標(biāo)率（%）+26.6%不同組終點(diǎn)時(shí)HbA1c達(dá)標(biāo)率的比較第39頁/共55頁多項(xiàng)經(jīng)典研究顯示：糖尿病患者在HbA1c≥7.5%時(shí)即應(yīng)考慮起始胰島素治療多項(xiàng)起始胰島素治療的經(jīng)典研究顯示：在患者HbA1c≥7.5%時(shí)應(yīng)考慮起始基礎(chǔ)胰島素治療起始胰島素治療的經(jīng)典研究起始治療前的用藥方案起始治療前的HbA1c水平INSIGHT0~2種OADs7.5-11.0%LANMET1~2種OADs≥8.0%LAPTOP2種OADs7.5-10.5%APOLLOOADs7.5-10.5%Treat-to-Target1~2種OADs7.5-10.0%GersteinHC,etal.DiabetMed.2006,23(7):736-742Yki-J?rvinenH,etal.Diabetologia.2006,49(3):442-451JankaHU,etal.DiabetesCare.2005,28(2):254-259BretzelRG,etal.Lancet2008,371(9618):1073-1084RiddleMC,etal.DiabetesCare2003,26(11):3080-3086第40頁/共55頁2種OADs控制不佳的糖尿病患者加用第3種OAD治療起始胰島素治療OR第41頁/共55頁2種OADs控制不佳時(shí)，起始胰島素治療的療效優(yōu)于3種OADs治療2種OADs控制不佳的2型糖尿病患者，起始胰島素治療的HbA1c降幅大于加用第3種OAD治療LevinPA,etal.JManagCarePharm2014,20(5):501-512HbA1c降幅（%）美國一項(xiàng)回顧性觀察研究分析了真實(shí)世界中2種OAD控制不佳時(shí)加用第3種降糖藥物后的降糖效果及醫(yī)療花費(fèi)情況，納入了在2000年1月至2011年3月間的美國IMPACT數(shù)據(jù)庫中51771例2型糖尿病患者，隨訪時(shí)間為2年。第42頁/共55頁指南推薦，1-2種OAD控制不佳時(shí)即可開啟胰島素治療臨床上最常見的起始胰島素治療的患者為：1-2種OAD治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的患者各指南推薦的胰島素治療起始時(shí)機(jī)和治療方案1.AACE/ACE.EndocrPract2015,21(4):438-447

2.ADA/EASD.Diabetscare2015,38(1):140-1493.InternationalDiabetesFederation.GlobalGuidelineforType2Diabetes20124.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2013年版）5.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用的中國專家共識2013單藥治療3個(gè)月血糖不達(dá)標(biāo)起始基礎(chǔ)胰島素治療二甲雙胍治療失效后起始基礎(chǔ)胰島素治療兩種口服藥物聯(lián)合治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)時(shí)(HbA1c≥7.0%)起始基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素兩種或以上口服藥失效(HbA1c≥7.0%)基礎(chǔ)胰島素、基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)+1針餐時(shí)胰島素、胰島素強(qiáng)化治療第43頁/共55頁起始胰島素治療的時(shí)機(jī)起始胰島素治療的時(shí)機(jī)病程較短病程越短，達(dá)標(biāo)率越高1-2種OADs治療血糖控制不佳HbA1c較低指南建議≥7.0%時(shí)研究提示≥7.5%時(shí)第44頁/共55頁主要內(nèi)容123中國胰島素起始治療現(xiàn)狀及時(shí)起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時(shí)機(jī)4起始胰島素后的劑量調(diào)整第45頁/共55頁ORBIT研究提示起始基礎(chǔ)胰島素治療后，劑量增加較小第46頁/共55頁ORBIT研究終點(diǎn)時(shí)基礎(chǔ)胰島素劑量僅增加0.03IU/kg/dORBIT研究顯示，中國T2DM患者起始基礎(chǔ)