靜注倍他樂克在快速心房顫動應用的臨床研究課件

研究背景一、房顫的發(fā)生率高，危害性大

研究背景發(fā)生率高一般人群：1％心血管疾?。?％嚴重心血管疾?。?0％>70歲者：12％危害性大1.死亡率高：比對照組高2倍2.栓塞率高：比對照組高4-18倍3.惡化心功能：降低心輸出量

15%-45%研究背景概念的提出與認識植入ICD患者的資料表明18%的室顫由房顫引發(fā)。這一現(xiàn)象可以發(fā)生在有器質(zhì)性心臟病患者，也能發(fā)生在無器質(zhì)性心臟病的房顫患者。

二、房顫－室顫－猝死鏈的提出使房顫的治療受到更大的重視房顫引發(fā)室顫者占18％18％

患者，男，64歲，心肌梗死急性期，因頻繁陣發(fā)性房顫誘發(fā)惡性室性心律失常，先后電除顫18次例1

房顫

室速室顫有器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫例2房顫室顫女，18歲，無器質(zhì)性心臟病無器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫及時電除顫使病人免于猝死研究背景房顫－室顫－猝死鏈發(fā)生的可能機制

1、房顫的快速心室率激活交感系統(tǒng)

2、房顫的快速心室率惡化心功能

3、房顫時長短周期現(xiàn)象觸發(fā)室顫離子通道作用有器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫受試者在各研究中心按順序獲得隨機號，

進行相應的治療。心血管疾?。?％QT間期、ST間期60、90和120min時在隨機后如受試者病情不允許或拒絕完成試驗，2mg5mg西地蘭0.3、鑒于倍他樂克治療心率失常的多種機制（離子通道作用、中樞作用、抗交感作用、心電穩(wěn)定作用、降低室顫閾值、治標又治本），鑒于其明顯的抗心肌缺血、降壓、抗交感、、抗血小板聚集等多重有益作用，因此對伴有高血壓、急性心肌缺血、圍手術期、甲亢、伴交感神經(jīng)激活房顫的治療優(yōu)于西地蘭。如房顫未轉(zhuǎn)復為竇性心律，HR≥100bpm,SBP≥100mmHg，可行第二劑、第三劑，方法同上。記錄時間：第二劑和第三劑前、開始治療40、60、研究藥品：倍他樂克注射液（阿斯利康公司）5ml:5mg試驗完成情況及受試者退出試驗原因通過生存分析檢驗一、房顫的發(fā)生率高，危害性大心律：無起搏器支持的：SSSKaplan-Meier圖（FAS）3、劑量0.研究中心：24家醫(yī)院（主要）對于有高血壓、急性心肌缺血、主動脈夾層等快房顫患者首選受體阻滯劑研究背景三、快速房顫國內(nèi)外治療藥物的選擇藥物給藥途徑推薦級別證據(jù)水平噻嗎洛爾靜脈ⅠA地爾硫卓靜脈ⅠA維拉帕米靜脈或口服ⅠA其他?受體阻滯劑靜脈或口服ⅠB洋地黃靜脈或口服ⅡbB******心衰時為Ⅱb**心衰時為Ⅰ類2002年ACC/AHA/ESC藥物控制房顫心室率的建議研究背景三、國內(nèi)外快速房顫治療藥物選擇的差異國內(nèi)醫(yī)生經(jīng)驗性治療：臨床中常首選西地蘭、心律平、胺碘酮等藥物，但對部分病例效果不佳。以往誤認為因患者原發(fā)病或心律失常過于嚴重引起這些藥物治療效果不佳。這種藥物選擇的差異合理還是不適宜，還是屬于人為的習慣傳承？研究目的研究目的比較β受體阻滯劑和西地蘭在國人快速房顫心室率控制方面的作用探討與評估β受體阻滯劑在快速心房顫動治療的地位研究方案研究方案一、一般情況研究時間：2005年5月1日-2005年9月1日研究中心：24家醫(yī)院（主要）質(zhì)控與監(jiān)測：北京依格斯公司研究藥品：倍他樂克注射液（阿斯利康公司）5ml:5mg

西地蘭0.4mg/支

二、入組標準1.年齡：18-75歲（性別不限）2.心率：房顫心室率≥120bpm

持續(xù)時間≥15min心功能:NYHA分級:I、II級

Killip分級：I、II級簽署書面知情同意書研究方案三、排除標準血壓：<100/60mmHg心律：無起搏器支持的：SSS

二度AVB

長RR間期>3sAMI：<2周預激綜合征并快速房顫呼吸病史：10年內(nèi)有活動性哮喘，伴支氣管痙攣 的COPD患者研究方案副反應：既往對β受體阻滯劑有副反應已入組過本研究入組前1周內(nèi)已使用過洋地黃或β受體阻滯劑有洋地黃使用禁忌癥有明顯的肝、腎功能異常史有其他任何不適合入選的情況三、排除標準研究方案開放隨機計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字表提供隨機信封給各研究中心受試者在各研究中心按順序獲得隨機號，

進行相應的治療。四、入組原則

在隨機后如受試者病情不允許或拒絕完成試驗，可中途退出，但需填寫CRF表。研究方案五、分組及給藥倍他樂克組：

一劑：5mg，5′緩推，5′未達標給二劑，達標觀察至120′

二劑：5mg，5′緩推，5′未達標給三劑，達標觀察至120′

三劑：5mg，5′緩推，觀察至120′西地蘭組：

一劑：0.4mg，5′緩推，10′未達標給二劑，達標觀察至120′

二劑：0.2mg，5′緩推，10′未達標給三劑，達標觀察至120′

三劑:0.2mg，5′緩推，觀察至120′研究方案達標：房顫轉(zhuǎn)復為竇律，或心室率<100bpm,或SBP<100mmHg治療后120min內(nèi)轉(zhuǎn)復為竇性心律的百分率兩組之間無顯著性差異討論在隨機后如受試者病情不允許或拒絕完成試驗，給藥過程中受試者出現(xiàn)HR≤55bpm、二度以上房室阻滯或長RR間期>3s、哮喘發(fā)作、急性左心衰、過敏反應，立即停止給藥。治療后心室率降低至100bpm以下百分率在隨機后如受試者病情不允許或拒絕完成試驗，有其他任何不適合入選的情況無器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫西地蘭0.治療后120min內(nèi)未轉(zhuǎn)復為竇性心律，且心室率一、房顫的發(fā)生率高，危害性大給藥后轉(zhuǎn)復為竇性心律的結果4mg西地蘭+0.研究中心：24家醫(yī)院（主要）探討與評估β受體阻滯劑在快速心房顫動治療的地位有其他任何不適合入選的情況4mg，5′緩推，10′未達標給二劑，達標觀察至120′

二劑：0.治療后120min內(nèi)需聯(lián)合治療或電轉(zhuǎn)復的百分率，兩組間無顯著性差異包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院三、Stamp研究能給臨床以下提示2002年ACC/AHA/ESC藥物控制房顫心室率的建議給藥方法倍他樂克5mg倍他樂克注射液+0.9%生理鹽水稀釋至20ml，5min緩慢推注，觀察5min；如房顫未轉(zhuǎn)復為竇性心律，HR≥100bpm,SBP≥100mmHg，可行第二劑、第三劑，方法同上。西地蘭0.4mg西地蘭+0.9%生理鹽水稀釋至20ml，5min緩慢推注，觀察10min；如房顫未轉(zhuǎn)復為竇性心律，HR≥100bpm,SBP≥100mmHg，予以第二劑0.2mg方法同上必要時給予第三劑0.2mg研究方案六、觀察指標

1.血壓和心室率記錄時間：第二劑和第三劑前、開始治療40、60、

90和120min時2.12導聯(lián)心電圖記錄時間:第二劑和第三劑前、開始治療40、

60、90和120min時測量指標：心律、心率、PR間期、QRS波時限、

QT間期、ST間期研究方案注意事項整個觀察期為開始治療后120min。當受試者出現(xiàn)醫(yī)療緊急情況時，研究者可根據(jù)情況作相應處理（如藥物聯(lián)合治療、電轉(zhuǎn)復等），同時受試者將退出研究。給藥過程中受試者出現(xiàn)HR≤55bpm、二度以上房室阻滯或長RR間期>3s、哮喘發(fā)作、急性左心衰、過敏反應，立即停止給藥。研究結束后受試者的處理由研究者決定。研究方案治療開始120min內(nèi)，心室率降至100bpm以下的百分率七、研究終點

1.主要終點：研究方案2.次要終點：心室率降至<100bpm所需的時間開始治療120min后轉(zhuǎn)復為竇性心律的百分率在第二劑和第三劑前、開始治療40、60、90和120min時的心室率和血壓開始治療120min內(nèi)未轉(zhuǎn)為竇性心律，且心室率≥100bpm，但心室率下降≥30bpm的百分率在120min內(nèi)需要聯(lián)合治療或電轉(zhuǎn)復的百分率安全性評價八、不良事件定義心功能： 惡化或出現(xiàn)急性左心衰嚴重低血壓：血壓≤80/50mmHg心動過緩： 心室率≤50bpm（持續(xù)1min以上）房室阻滯： 二度II型以上過敏反應： 寒戰(zhàn)、皮疹等其他： 哮喘發(fā)作等研究方案九、統(tǒng)計學處理：分析數(shù)據(jù)集：全分析集（FAS）符合方案集（PPS）統(tǒng)計學方法：生存分析秩和檢驗方差分析中心分層的CMH卡方檢驗

Fisher精確概率檢驗研究方案研究結果一、一般結果

1.入選病例入選患者：510例倍他樂克組：249例238例（95.6％）完成試驗西地蘭組：261例255例（97.7％）完成試驗研究結果2.患者基礎特征：A.一般情況倍他樂克組西地蘭組P值病例數(shù)249261性別年齡男45%女55%男49%女51%63.8766.52體重64.565身高體重指數(shù)23.4424.140.5080.3250.6250.297兩組患者性別、年齡、體重及體重指數(shù)無顯著性差別研究結果倍他樂克組西地蘭組心律失常117133腦卒中心功能

I級

II級冠心病4338有一種以上疾病130153162516313583123研究結果2.患者基礎特征：B.基線疾病如房顫未轉(zhuǎn)復為竇性心律，HR≥100bpm,SBP≥100mmHg，可行第二劑、第三劑，方法同上。靜脈倍他樂克主要的副作用為低血壓(SBP)，發(fā)生率為2.受試者在各研究中心按順序獲得隨機號，

進行相應的治療。研究藥品：倍他樂克注射液（阿斯利康公司）5ml:5mg治療后120min內(nèi)轉(zhuǎn)復為竇性心律的百分率兩組之間無顯著性差異無器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫研究者認為受試者不適宜繼續(xù)研究而需退出的情況討論QT間期、ST間期還是屬于人為的習慣傳承？內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院有器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫心血管疾?。?％4mg，5′緩推，10′未達標給二劑，達標觀察至120′

二劑：0.西地蘭0.1、房顫的快速心室率激活交感系統(tǒng)開始治療120min內(nèi)未轉(zhuǎn)為竇性心律，且心室率≥100bpm，但心室率下降≥30bpm的百分率在第二劑和第三劑前、開始治療40、60、90和120min時的心室率和血壓統(tǒng)計學方法：生存分析三、Stamp研究能給臨床以下提示西地蘭0.3、鑒于倍他樂克治療心率失常的多種機制（離子通道作用、中樞作用、抗交感作用、心電穩(wěn)定作用、降低室顫閾值、治標又治本），鑒于其明顯的抗心肌缺血、降壓、抗交感、、抗血小板聚集等多重有益作用，因此對伴有高血壓、急性心肌缺血、圍手術期、甲亢、伴交感神經(jīng)激活房顫的治療優(yōu)于西地蘭。的機制類迷走神經(jīng)作用抗交感作用、中樞性、變時作用總之，Stamp研究的結果能為國內(nèi)更多、更普遍的應用靜注β受體阻滯劑或鈣拮抗劑治療快房顫提供了循證醫(yī)學的資料。給藥后心率有效降低的起效時間分析為低血壓反應，西地蘭組1例，。質(zhì)控與監(jiān)測：北京依格斯公司心率控制未達標，但心率下降>30bpm的百分比無器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫在120min內(nèi)需要聯(lián)合治療或電轉(zhuǎn)復的百分率有其他任何不適合入選的情況討論入組前1周內(nèi)已使用過洋地黃或β受體阻滯劑一劑：0.在第二劑和第三劑前、開始治療40、60、90和120min時的心室率和血壓三、國內(nèi)外快速房顫治療藥物選擇的差異內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院治療后120min內(nèi)未轉(zhuǎn)復為竇性心律，且心室率≥100bpm，但心室率下降≥30bpm的百分率,兩組間無顯著性差異有器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫浙江醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院三、Stamp研究能給臨床以下提示三、國內(nèi)外快速房顫治療藥物選擇的差異倍他樂克組西地蘭組基線心室率(bpm)142.16±16.02139.95±15.4基線收縮壓(mmHg)基線舒張壓(mmHg)81.83±15.1982.68±15.26129.16±20.02132.01±19.64用藥前，兩組患者的心室率和血壓無顯著性差異研究結果2.患者基礎特征：C.心率和血壓的基線分析倍他樂克組西地蘭組治療后120min內(nèi)轉(zhuǎn)復為竇性心律的百分率轉(zhuǎn)復竇律47/238(18.9%)48/255(18.5%)P值0.875研究結果3.給藥后轉(zhuǎn)復為竇性心律的結果在給藥后120min內(nèi)轉(zhuǎn)復為竇性心律的百分率在兩組之間無顯著性差異治療后轉(zhuǎn)復為竇性心律的百分率

Kaplan-Meier圖（FAS）研究結果倍他樂克組西地蘭組P值120min179(71.5%)179(68.1%)0.006

心室率降至100bpm以下的百分率（生存分析檢驗）研究結果4.給藥后心室率有效控制結果根據(jù)生存分析檢驗，給藥后心室率降至100bpm以下的百分率倍他樂克組優(yōu)于西地蘭組第二劑前第三劑前120min

治療后心室率降低至100bpm以下百分率Kaplan-Meier圖（FAS）倍他樂克組西地蘭組研究結果倍他樂克組西地蘭組心室率降低至100bpm以下所需時間（方差檢驗）所需時間靜脈倍他樂克降低心室率起效時間明顯短于西地蘭研究結果

4.給藥后心率有效降低的起效時間分析P值25.78±28.6340.59±33.440.000倍他樂克組西地蘭組0-10min41.0%11.9%-20min-40min12.9%34.5%29.2%23.7%心室率降低至100bpm以下所需時間（秩和檢驗）-60min7.3%11.3%-90min3.9%6.2%-120min5.6%12.4%所需時間靜脈倍他樂克降低心室率起效時間明顯短于西地蘭研究結果

4.給藥后心率有效降低的起效時間分析

治療后120min內(nèi)未轉(zhuǎn)復為竇性心律，且心室率≥100bpm，但心室率下降≥30bpm的百分率倍他樂克組西地蘭組39（15.7%）42（16.2%）研究結果5.心率控制未達標，但心率下降>30bpm的百分比P0.806≥30bpm6.治療后120min內(nèi)需聯(lián)合治療或電轉(zhuǎn)復的百分率倍他樂克組西地蘭組15(6.5%)23（9.5%）藥物聯(lián)合治療或電轉(zhuǎn)復

藥物聯(lián)合治療15(6.5%)22（9%）

電轉(zhuǎn)復1（0.5%）研究結果注：聯(lián)合治療是指試驗方案完成后，未達標而患者的病情需要進一步治療，由研究者決定下一步藥物的選擇P值0.1760.2361.0000(0%)7.血壓：A.在第二劑和第三劑前，開始治療后40，60，

90和120min時的收縮壓（mmHg）倍他樂克組西地蘭組第二劑前120126第三劑前治療后40min120129120130治療后60min120127治療后90min119127.5治療后120min120126基線124.5130研究結果P值均>0.05

7.血壓：B.在第二劑和第三劑前，開始治療后40，60，

90和120min時的舒張壓（mmHg）倍他樂克組西地蘭組第二劑前7780第三劑前治療后40min768075.580治療后60min7580治療后90min7575.5治療后120min7578基線8080研究結果P值均>0.058.與藥物相關的不良事件分析倍他樂克組西地蘭組81與藥物有關的不良事件

心功能惡化或急性左心衰11

嚴重低血壓6(違背方案3例)II度及II度以上房室阻滯或房顫伴長R-R間期>3s1嚴重不良事件2(1例入選不當，1例嚴重低血壓）研究結果倍他樂克西地蘭合計N%N%N%隨機化249100.0261100.0510100.0完成試驗23895.625597.749396.7退出試驗114.462.3173.3受試者撤回知情同意書20.820.4心功能惡化或急性左心衰10.410.2嚴重的低血壓狀態(tài)62.461.2二度及二度以上房室阻滯或房顫伴長R-R間期>3.0s10.410.2研究者認為受試者不適宜繼續(xù)研究而需退出的情況41.631.171.49.試驗完成情況及受試者退出試驗原因研究結果小結治療后120min內(nèi)轉(zhuǎn)復為竇性心律的百分率兩組之間無顯著性差異根據(jù)生存分析檢驗，心室率降至100bpm以下的有效率倍他樂克組優(yōu)于西地蘭組靜脈倍他樂克降低心室率起效時間明顯短于西地蘭治療后120min內(nèi)未轉(zhuǎn)復為竇性心律，且心室率≥100bpm，但心室率下降≥30bpm的百分率,兩組間無顯著性差異治療后120min內(nèi)需聯(lián)合治療或電轉(zhuǎn)復的百分率，兩組間無顯著性差異靜脈倍他樂克主要的副作用為低血壓(SBP)，發(fā)生率為2.4%討論4、研究中倍他樂克組發(fā)生低血壓的比例比較高，提示對快房顫伴血壓相對偏低或潛在低血壓者應用時應慎重或減量。呼吸病史：10年內(nèi)有活動性哮喘，伴支氣管痙攣 的COPD患者給藥后心率有效降低的起效時間分析對于有高血壓、急性心肌缺血、主動脈夾層等快房顫患者首選受體阻滯劑有器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院浙江醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院探討與評估β受體阻滯劑在快速心房顫動治療的地位為低血壓反應，西地蘭組1例，。中心分層的CMH卡方檢驗試驗完成情況及受試者退出試驗原因Kaplan-Meier圖（FAS）討論給藥過程中受試者出現(xiàn)HR≤55bpm、二度以上房室阻滯或長RR間期>3s、哮喘發(fā)作、急性左心衰、過敏反應，立即停止給藥。一劑：0.4mg，5′緩推，10′未達標給二劑，達標觀察至120′

二劑：0.患者，男，64歲，心肌梗死急性期，因頻繁陣發(fā)性房顫誘發(fā)惡性室性心律失常，先后電除顫18次根據(jù)生存分析檢驗，給藥后心室率降至100bpm以下的百分率這一現(xiàn)象可以發(fā)生在有器質(zhì)性心臟病患者，也能發(fā)生在無器質(zhì)性心臟病的房顫患者。包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸病史：10年內(nèi)有活動性哮喘，伴支氣管痙攣 的COPD患者0.

討論

一、STAMP研究中應用的兩個藥物的基本情況

西地蘭倍他樂克1、藥物的類別Ⅴ類抗心律失常Ⅱ類抗心律失常藥物2、控制快房顫對AVN直接作用對AVN直接作用的機制類迷走神經(jīng)作用抗交感作用、中樞性、變時作用離子通道作用3、劑量0.4mg5mg0.2mg5mg0.2mg5mg4、應用與推薦國內(nèi)幾乎首推國外首推

討論

通過本項前瞻性、隨機、平行分組、多中心的開放式研究能比較出對中國快房顫患者心室率的控制兩者有無差別，哪個藥更優(yōu)。

討論二、Stamp研究的主要結果

510例快房顫患者入選Stamp研究，倍他樂克組和西地蘭組分別249例和261例。95.6%以上的入組者完成試驗。1、給藥后轉(zhuǎn)為竇律者倍他樂克47/238，西地蘭48/255，兩者無差異。2、給藥后心率降至100bpm以下者倍他樂克78.1%，西地蘭68.1%。通過生存分析檢驗倍他樂克組優(yōu)。3、控制心室率達標時間倍他樂克組明顯短于西地蘭組

20分鐘內(nèi)倍他樂克組70.2%,西地蘭組45.6%.4、藥物相關不良事件

倍他樂克組8例(2.4%),與文獻中不良事件的發(fā)生率無差別，其中6例為低血壓反應，西地蘭組1例，。

討論三、Stamp研究能給臨床以下提示1、對無明顯心功能不全的快房顫心室率的治療中，靜脈倍他樂克優(yōu)于，至少不低于西地蘭的治療。2、治療中，倍他樂克組治療達標的時間明顯短于西地蘭組，提示對于心室率更快，更加急需控制心室率的患者，應用倍他樂克治療更優(yōu)。3、鑒于倍他樂克治療心率失常的多種機制（離子通道作用、中樞作用、抗交感作用、心電穩(wěn)定作用、降低室顫閾值、治標又治本），鑒于其明顯的抗心肌缺血、降壓、抗交感、、抗血小板聚集等多重有益作用，因此對伴有高血壓、急性心肌缺血、圍手術期、甲亢、伴交感神經(jīng)激活房顫的治療優(yōu)于西地蘭。4、研究中倍他樂克組發(fā)生低血壓的比例比較高，提示對快房顫伴血壓相對偏低或潛在低血壓者應用時應慎重或減量。2002年ACC/AHA/ESC的指南中推薦的劑量為2.5mg或5mg。

討論總之，Stamp研究的結果能為國內(nèi)更多、更普遍的應用靜注β受體阻滯劑或鈣拮抗劑治療快房顫提供了循證醫(yī)學的資料。對快房顫心室率控制的治療，國內(nèi)醫(yī)生的認識，教科書及相關文件應當與國際接軌，即多數(shù)病例Ⅰ類推薦β受體阻滯劑或鈣拮抗劑，Ⅱb類推薦西地蘭，對伴心衰患者推薦意見相反。當應用靜注β受體阻滯劑的意識提高，應用病例增加，經(jīng)驗增多后，應用的水平會進一步提高，使更多患者受益。北京大學人民醫(yī)院阜外心血管病醫(yī)院福建泉州市第一醫(yī)院杭州市第一人民醫(yī)院桂林市人民醫(yī)院中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院北京天壇醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院急診科包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院包頭市第二醫(yī)院內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院 沈陽鐵路中心醫(yī)院北京安貞醫(yī)院北京大學第三醫(yī)院上海中山醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院福建廈門中山醫(yī)院 遼寧省人民醫(yī)院 沈陽市第四人民醫(yī)院 長春一汽總醫(yī)院 浙江醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 STAMP研究的主要參加單位感謝阿斯利康公司本研究的鼎力支持！謝謝研究背景

患者，男，64歲，心肌梗死急性期，因頻繁陣發(fā)性房顫誘發(fā)惡性室性心律失常，先后電除顫18次例1

房顫

室速室顫有器質(zhì)性心臟病患者房顫引發(fā)室顫研究背景房顫－室顫－猝死鏈發(fā)生的可能機制

1、房顫的快速心室率激活交感系統(tǒng)

2、房顫的快速心室率惡化心功能

3、房顫時長短周期現(xiàn)象觸發(fā)室顫對于有高血壓、急性心肌缺血、主動脈夾層等快房顫患者首選受體阻滯劑研究背景三、快速房顫國內(nèi)外治療藥物的選擇藥物給藥途徑推薦級別證據(jù)水平噻嗎洛爾靜脈ⅠA地爾硫卓靜脈ⅠA維拉帕米靜脈或口服