輸液基礎(chǔ)理論知識2

9/14/2023南京正大天晴制藥有限公司

員工培訓(xùn)注射劑的基礎(chǔ)理論知識9/14/2023一、注射劑基礎(chǔ)知識概述1、注射劑的定義及分類2、注射劑的特點3、注射劑的給藥途徑4、注射劑的質(zhì)量要求5、熱源二、注射劑的溶劑、注射劑原料和附加劑1、溶劑2、注射用水質(zhì)量要求3、注射劑原料和附加劑三、輸液基本知識1、概述2、輸液生產(chǎn)工藝四、產(chǎn)品簡介9/14/20231.注射劑的定義和分類1.1注射劑：供注入人體內(nèi)的藥物無菌制劑。包括滅菌的溶液、乳濁液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。1.2注射劑分類（按分散系統(tǒng)）：溶液型注射劑乳濁型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末一、注射劑基礎(chǔ)知識概述9/14/20233.5熱原的除去方法高溫法：250℃加熱30分鐘以上可以破壞熱原，如針頭、玻璃器具等。酸堿法：可用重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉處理。吸附法:活性炭對熱原有較強的吸附作用，還可以助濾脫色，常用量為0.5‰-2‰。也可用活性炭和白陶土合用除熱原。超濾法：超濾（用超濾膜）去除藥液中的熱原和細(xì)菌。凝膠過濾法：國內(nèi)有用二乙氨基葡聚糖凝膠（分子篩）和交聯(lián)葡聚糖100等除熱原。9/14/20239/14/20234.1含量符合要求4.2無菌：注射劑成品中不含任何活的微生物。4.3無熱原：必須經(jīng)熱源檢查合格方可使用。4.4可見異物檢查：按可見異物檢查法應(yīng)符合規(guī)定，我公司軟袋光照度要求達(dá)到2000－3000LX。4.5不溶性微粒檢查符合要求：大容量注射劑中每１ｍｌ中含１０μｍ以上的不溶性微粒不得過２5粒，含２５μｍ以上的不溶性微粒不得過3粒。注射劑的質(zhì)量要求：9/14/20234.6安全性：注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)4.7滲透壓：與血漿的滲透壓相等或接近。4.8pH：與血液pH7.4相等或接近，一般控制在4-9的范圍內(nèi)。4.9穩(wěn)定性：必須具有必要的物理穩(wěn)定性、化學(xué)及生物學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。4.10裝量：輸液的裝量按最低裝量檢查法應(yīng)符合規(guī)定。4.11其它：降壓物質(zhì)：有些藥物其降壓物質(zhì)檢查必須符合規(guī)定，確保用藥安全。注射劑的質(zhì)量要求：9/14/20235.1定義：熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生。致熱能力最強的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。5.2熱原的組成：熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性。5.3熱原的性質(zhì)耐熱性：

60℃加熱1小時不受影響，100℃不會發(fā)生熱解，在通常注射劑的滅菌條件下，熱原不易被破壞。180℃3~4小時、250℃30~45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。濾過性：熱原體積約在1-5nm之間，無法用濾過的方法除去，即使微孔濾膜也不能截留。吸附性：活性炭可以吸附熱原。5.熱原9/14/2023水溶性：

因熱原復(fù)核物中具有磷脂多糖結(jié)構(gòu)，熱原能溶于水。不揮發(fā)性：

熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。其它：

熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧經(jīng)氫所氧化，超聲波也能破壞熱原，某些表面活性劑也能降低其活性。5.3熱原的性質(zhì)9/14/20239/14/20233.5熱原的除去方法9/14/2023二、注射劑的溶劑及附加劑1.溶劑:（1）水性溶劑：最常用的為注射用水，射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得，其pH值應(yīng)為5.0～7.0，氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素及微生物檢查等均應(yīng)符合《中國藥典》2005年版（二部）規(guī)定。（2）非水性溶劑：常用的為植物油，其質(zhì)量應(yīng)符合《中國藥典》2005年版（二部）“大豆油（供注射用）”標(biāo)準(zhǔn)；其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液9/14/20232.1注射劑的原料：一般采用注射藥用規(guī)格；進(jìn)行供應(yīng)商審計；原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；小試合格后方能用于生產(chǎn)；更換原料時產(chǎn)品作重點留樣。2.2注射劑常用的附加劑：2.2.1增加藥物物理穩(wěn)定性附加劑：混懸型和乳濁型注射劑

乳濁型注射劑：常會聚集分層及破裂，選用乳化劑如卵磷脂等增加穩(wěn)定性。

注射用混懸劑：常會結(jié)塊，且結(jié)塊后難以重新分散：加入海藻酸鈉作為助懸劑。2.2.2增加主藥溶解度的附加劑：增溶助溶：吐溫80增溶；制成鹽后增加溶解度如磺胺類藥物；制成前體藥物等提高溶解度。

2.注射劑的原料及附加劑9/14/20232.2.3抑制微生物生長的附加劑：肌內(nèi)或皮下可用，靜脈和椎管不得加入。如苯甲醇等1.0%、苯酚等。一般大多數(shù)注射劑均不需加入抑菌劑。采用低溫滅菌，濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，多劑量的注射劑，應(yīng)加入適量的抑菌劑。2.2.4增加機體適用性的附加劑：pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸、氫氧化鈉、緩沖劑（乳酸；醋酸、醋酸鈉）。等滲調(diào)節(jié)劑：注射液滲透壓與血漿相等。如葡萄糖、氯化鈉等。止痛劑：鹽酸普魯卡因、利多卡因局部止痛，應(yīng)不影響藥物吸收，靜脈注射劑一般不加。2.注射劑的原料及附加劑9/14/2023抗氧劑：藥液中氧先于抗氧劑結(jié)合，使主藥保持穩(wěn)定。如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（pH近中性時用）、焦亞硫酸鈉（偏酸性時用）、硫代硫酸鈉（偏堿性時用）。惰性氣體：對氧敏感的藥物，在與空氣中的氧與溶解中藥液中的氧接觸時，易發(fā)生氧化變質(zhì)。用二氧化碳、氮氣取代藥液或容器的空氣，應(yīng)考慮二氧化碳弱酸性。絡(luò)合劑：微量的重金屬離子，可催化加速某些藥物的氧化降解速度。如EDTA-2Na處理管道。2.2.5增加藥物化學(xué)穩(wěn)定性的附加劑9/14/20231.概述輸液是指由靜脈滴注，以維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡、并糾正其異常、補充營養(yǎng)、恢復(fù)循環(huán)血流量、維持并恢復(fù)膠體滲透壓、治療疾病等為目的，裝量在100ml以上的注射劑，是注射劑的一個分支。1.1.臨床上輸液的種類電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液治療性輸液三、輸液基本知識9/14/2023與注射劑基本上一致，但由于注射量較大，要求較嚴(yán)格。無菌。無熱原?？梢姰愇餀z查：不但可以保證用藥質(zhì)量，而且可以發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問題。pH值：盡量與血液的pH值相近，血液為7.4。滲透壓：應(yīng)為等滲或偏高滲，盡可能與紅細(xì)胞的滲透壓相等。不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白或降壓物質(zhì)。不得添加抑菌劑。不溶性微粒檢查。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的其它項目。1.2輸液的質(zhì)量要求9/14/2023182.1輸液車間的一般要求：車間布局：C級和局部A級溫度相對濕度壓差空氣潔凈度：微粒、微生物2.2輸液容器的質(zhì)量要求：容器應(yīng)具有藥包材注冊證并符合國家標(biāo)準(zhǔn)：容器的材質(zhì)物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無毒、耐熱性好，不會增加藥液雜質(zhì)，可耐受高溫滅菌，密封性符合要求，貯藏期間不得污染長菌。2輸液的生產(chǎn)工藝9/14/20232.3輸液的配制2.3.1原輔料：質(zhì)量符合要求，按工藝規(guī)程的處方投料。配制前，應(yīng)先將原料按處方計算其用量，如活性炭吸附或滅菌后含量有所下降時，應(yīng)酌情增加投料量，如原料含有結(jié)晶水時，應(yīng)注意換算；稱量時雙人復(fù)核。2.3.2配液必須用新鮮注射用水。2.3.3配制方法稀配法：將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。原料質(zhì)量好時可采用此法。濃配法：將全部原料加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱溶解后濾過，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度。溶解度小的雜質(zhì)在濃配時可以濾過除去。輸液常采用此法。9/14/2023配制時，常加入0.5‰-2‰的針用活性炭，有吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用，并可做助濾劑。但應(yīng)注意其對主藥的吸附作用。藥液配好后，要進(jìn)行中間體的測定，一般包括pH、含量，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可濾過灌封2.4輸液的濾過:2.4.1概述:濾過系指將固液混合物強制通過多孔介質(zhì)，使固體沉積或截留在多孔介質(zhì)上，而使液體通過，達(dá)到固－液分離的操作。9/14/2023多孔性介質(zhì)稱為濾過介質(zhì)或濾材；截留于濾過介質(zhì)上的固體稱為濾餅；通過濾過介質(zhì)的液體稱為濾液。多采用加壓濾過法。用鈦棒過濾時，濾棒上應(yīng)先吸附一層活性炭，濾過開始后，應(yīng)反復(fù)進(jìn)行回濾直至濾液澄清為止，濾過過程中，不要隨便中斷，以免沖動濾層，影響過濾質(zhì)量。2.4輸液的濾過:9/14/2023介質(zhì)濾過:指藥液通過濾過介質(zhì)時固體粒子被濾過介質(zhì)截留而達(dá)到固－液分離的操作。其機理有：A、表面濾過作用（篩析作用）：固體粒子的粒徑大于濾過介質(zhì)的孔徑，粒子被截留在濾過介質(zhì)表面，濾過介質(zhì)起了一種篩網(wǎng)的作用。因此這種濾過也稱膜濾過或表面濾過B、深層截留作用：分離過程發(fā)生在介質(zhì)的“內(nèi)部”，粒徑小于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過過程中進(jìn)入到介質(zhì)的一定深度，并被截留在介質(zhì)的深層而達(dá)到分離的目的。當(dāng)固體粒子通過濾過介質(zhì)內(nèi)部的彎彎曲曲的不規(guī)則孔道時，沉積在孔隙內(nèi)部搭接形成所謂“架橋”或濾渣層。這種濾過為深層濾過。

2.4.2濾過機理9/14/2023操作壓力越大則濾速越快，因此常采用加壓或減壓濾過法。但壓力過大時或濾過時間過長，小微粒有可能漏下。濾液的粘度越大，則過濾速度越慢。由于液體的粘度隨溫度的升高而降低，因此常采用趁熱濾過。濾材中毛細(xì)管半徑對濾過的影響很大，毛細(xì)管越細(xì)，阻力越大，不易濾過。濾速與毛細(xì)管長度成反比。為提高濾過效率，可選用助濾劑。常用的助濾劑有：漿紙、硅藻土、滑石粉、活性炭等。2.4.3濾過的影響因素9/14/2023鈦濾器:鈦濾器有鈦濾棒與鈦濾片，使用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成濾過元件。優(yōu)點：抗熱抗震性能好，強度大，重量輕，不易破碎，過濾阻力小，濾速大。常用于預(yù)濾，脫活性炭。機理：濾餅過濾。

2.4.4濾過器9/14/2023孔徑小、均勻、截留能力強，不受流體速度、壓力的影響。質(zhì)地輕而薄，孔隙率大，因此藥液通過薄膜時阻力小、濾速快。濾膜是一個連續(xù)的整體，濾過時無介質(zhì)脫落。不影響藥液的pH值。濾膜吸附性小，不滯留藥液。缺點：易于堵塞。

微孔濾膜濾過器:9/14/2023醋酸纖維素膜：適用于無菌過濾。硝酸纖維素膜：不耐酸堿，溶于有機溶劑。醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜：性質(zhì)與硝酸纖維素膜類同，但可適用于pH值3－10的范圍。聚酰胺（尼龍）膜：適用于濾過弱酸、稀酸、堿類和普通溶劑。聚四氟乙烯膜：適用于濾過酸性、堿性、有機溶劑的液體?？赡?60攝氏度高溫。聚偏氟乙烯膜（PVDF）：耐氧化，耐熱，適用于pH值為1－12。

微孔濾膜的種類9/14/2023過濾機理：A、直接攔截（DirectInterception)：流體中的顆粒等大于濾材孔徑時，受到孔的攔截而被截留（篩分原理），小于濾材微孔的顆粒，不規(guī)則顆粒等也可被截留。B、慣性沖撞（InertialImapaction)：隨流體流動的顆粒等具有動量，傾向于做直線運動，結(jié)果位于流體中心附近的顆粒等撞到濾材上而被除去。C、擴散攔截（DiffusionalInterception)：流體中的微小顆粒存在布朗運動，布朗運動使這些小的顆粒從流體中游離開來，因而增加了撞擊濾材而被分離出來的可能性。微孔過濾器——濾芯9/14/2023聚丙烯（PP）尼龍濾膜（N66）親水性濾膜尼龍66，化學(xué)兼容性廣泛，韌性大。改性尼龍（N66）具有尼龍66的所有特性，在水中可產(chǎn)生Zeta正電荷，通過靜電吸引去除熱源、膠體等。聚醚砜（PES）除菌濾芯流速快，通量高，應(yīng)用非常廣聚偏二氟乙烯（PVDF）改性PVDF濾膜，由于優(yōu)異的耐高強性能和化學(xué)穩(wěn)定性。其吸附低可用于過濾那些有效成分含量特別低的料液。而耐高溫的特性使其可以在90度高溫料液中長期使用。液體過濾器常用材質(zhì)9/14/2023疏水性聚偏二氟乙烯（PVDF）具有優(yōu)良的制膜性能和耐高溫卓越的疏水性可將水氣擋住完全適合氣體除菌過濾的各種工藝條件。疏水性聚四氟乙烯（PTFE）具有優(yōu)良的制膜性能和耐高溫卓越的疏水性可將水氣擋住完全適合氣體除菌過濾的各種工藝條件。液體過濾器常用材質(zhì)9/14/2023新濾芯領(lǐng)用后，檢查并確認(rèn)外包裝完整、內(nèi)包裝無破損、濾芯無損壞、有質(zhì)量保證書后方可使用，若有異常，不得使用，上報車間。填寫濾芯使用記錄，登記該支濾芯的生產(chǎn)廠家、材質(zhì)、規(guī)格、濾芯編號（或批號）、使用點、啟用日期、過濾物質(zhì)和使用批號等內(nèi)容，并將質(zhì)量保證書附于記錄后。從濾芯開口端打開包裝袋，不要用尾翼頂或刺開包裝袋。新濾芯需用注射用水浸泡2h后，按《微孔過濾器起泡點操作規(guī)程》進(jìn)行對濾芯泡點測試。

濾芯使用前的處理9/14/2023檢查并確認(rèn)過濾器濾筒、底座、“O”型圈完整無形變或破損。拿取濾芯時，操作人員應(yīng)戴乳膠手套，避免裸手直接接觸濾芯。將濾芯下端插入過濾器底座的接口處，雙翅片濾芯需在濾芯插入底座前潤濕雙翅，插入后適當(dāng)旋轉(zhuǎn)，使翅片卡入底座卡槽內(nèi)。將“O”型圈平鋪在底座密封處，再裝上濾筒，用卡箍將濾筒與底座緊密連接。過濾時緩慢打開閥門，排盡濾筒內(nèi)殘留空氣使液體充滿全部過濾面積。調(diào)節(jié)過濾壓力，使用較低的初始壓差，觀察在線正向壓力，隨時監(jiān)視系統(tǒng)壓力。

濾芯安裝、使用9/14/2023A、使用后的親水性濾芯，用注射用水沖洗表面，再用小于0.2MPa的水壓沖洗5分鐘。清洗后浸泡在新鮮的冷卻至室溫的注射用水中。B、使用后的疏水性濾芯，用注射用水沖洗表面，再用小于0.2MPa的水壓沖洗5分鐘。清洗后浸泡在75％乙醇中濾芯更換A、使用過程中，確認(rèn)已破裂的；B、泡點檢查不合格的；C、已達(dá)到說明書規(guī)定的滅菌次數(shù)的。D、過濾流量太小濾芯清洗：9/14/2023A、新買來濾芯單獨存放在干燥地方，不能擠壓，要輕拿輕放。B、更換品種或停產(chǎn)4天以上時，濾芯清洗干凈后浸泡在95％乙醇中1小時后，在用壓縮空氣正吹5分鐘放拔風(fēng)罩下抽干，隔夜之后用潔凈塑料袋裝好封口，做上標(biāo)簽。C、連續(xù)生產(chǎn)時每批結(jié)束后將濾芯清洗干凈浸泡在新鮮的注射用水中，及時更換浸泡的注射用水。

濾芯儲藏：9/14/20232.5.輸液的灌封：嚴(yán)格控制室內(nèi)的潔凈度，防止細(xì)菌粉塵的污染。藥液罐封要求做到劑量準(zhǔn)確，藥液不受污染。封口要嚴(yán)密不漏氣。對于接觸空氣易變質(zhì)的產(chǎn)品可通入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)。常用的有氮氣和二氧化碳。自動制袋灌裝封口機生產(chǎn)時現(xiàn)場控制注意事項：藥液回收、參數(shù)控制、灌裝頭隔膜更換、物料使用及環(huán)境要求。9/14/2023概念：滅菌：系指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物以及細(xì)菌的芽胞全部殺滅。2.6.1滅菌方法2.6.1.1物理滅菌法A、干熱滅菌法：火焰滅菌法：滅菌迅速、可靠、簡便；適于耐火焰材質(zhì)的物品滅，不適用于藥品的滅菌。干熱空氣滅菌法：適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品等。不適于橡膠、塑料及大部分藥品。缺點：熱穿透力弱，溫度分布不均勻，滅菌溫度較高，滅菌滅時間較長，不適用于藥品的滅菌。

2.6.輸液的滅菌9/14/2023

B、濕熱滅菌法C、射線滅菌法：紫外線滅菌法：適用于物體表面的滅菌、無菌室空氣的滅菌及水的滅菌。不適用于藥液的滅菌及深度滅菌。D、濾過滅菌法：用濾過的方法除去活的或死的微生物。適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等的滅菌