移植物抗宿主病的研究進展

移植物抗宿主病的研究進展

隨著血液中的干移植（hsdt）對腫瘤和非腫瘤血液疾病的成功率的提高，其應(yīng)用日益廣泛。全世界每年有5萬~6萬患者接受HSCT,其中約44%的患者接受異體干細(xì)胞移植;HSCT還成了其他惡性腫瘤,如腎癌、嚴(yán)重自身免疫性疾病的輔助治療方案;因此,未來接受HSCT治療的患者會持續(xù)增加。移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)是指HSCT之后供體T淋巴細(xì)胞識別宿主抗原并攻擊宿主組織器官造成的一種臨床綜合征,是影響HSCT廣泛應(yīng)用并導(dǎo)致宿主發(fā)病和死亡的主要原因。傳統(tǒng)上區(qū)分急性GVHD(acuteGVHD,aGVHD)和慢性GVHD(chronicGVHD,cGVHD)主要靠移植后的發(fā)病時間,然而,其最新的分類標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)其各自的臨床特點和病理學(xué)特征而非病程。aGVHD一般在移植術(shù)后100d內(nèi)發(fā)生,但是也可以超過100d出現(xiàn);cGVHD一般在移植100d后發(fā)生,其臨床表現(xiàn)多種多樣。據(jù)估計,40%~70%接受HSCT的患者在移植術(shù)后緩慢地發(fā)展為cGVHD,其癥狀會持續(xù)存在并需要長期多學(xué)科綜合治療。口腔是GVHD經(jīng)常侵犯的部位,也是其首發(fā)部位,甚至是唯一的發(fā)病部位。了解GVHD口腔的臨床表現(xiàn),有助于GVHD的正確診斷和分級,制定治療方案和療效評估;有助于緩解口腔癥狀,提高患者的口腔功能和生存質(zhì)量,降低其對系統(tǒng)性免疫抑制藥物的需求。1hla配型與發(fā)病機制的關(guān)系GVHD發(fā)病主要在于宿主在接受HSCT之后,供體T細(xì)胞將宿主人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)識別為外源性物質(zhì),導(dǎo)致供體T細(xì)胞擴增和發(fā)生自身免疫反應(yīng)。宿主與供體HLA抗原錯配等級是GVHD發(fā)展的最關(guān)鍵因素之一。aGVHD主要和供體宿主間HLA的錯配程度相關(guān),一般在移植術(shù)后100d內(nèi)發(fā)生。理想狀態(tài)下,供體與受體的HLA配型應(yīng)該是相匹配的;但是,由于次要組織相容性抗原的存在,所以即使HLA配型一致,仍然有30%~40%的受體會發(fā)生系統(tǒng)性的aGVHD。移植術(shù)前,宿主需采用化學(xué)治療等方法清除宿主免疫系統(tǒng)來保證移植術(shù)的成功率,但這樣會造成宿主胃腸道的細(xì)胞損傷致上皮屏障通透性增加,使得微生物產(chǎn)物如脂多糖等可滲漏入血,最終導(dǎo)致宿主抗原呈遞細(xì)胞激活,樹突細(xì)胞呈遞抗原,激活供體T細(xì)胞擴增并遷移到各種淋巴器官和目標(biāo)組織中,導(dǎo)致發(fā)生aGVHD。cGVHD一般于移植100d后出現(xiàn),發(fā)病機制仍不清楚,可能與免疫耐受異常有關(guān)。其發(fā)生率與受體的年齡正相關(guān)。成人胸腺生成素的更新能力隨其年齡增大而降低,胸腺功能下降造成中樞耐受的失敗是導(dǎo)致cGVHD發(fā)生的主要原因;另外,調(diào)節(jié)T細(xì)胞的相對缺乏使其對自身免疫T細(xì)胞的清除能力不足,也會促進自身反應(yīng)和cGVHD的持續(xù)存在。2移植植物以抗主要癥狀的口臨床表現(xiàn)2.1其他影響口腔臨床表現(xiàn)aGVHD的口腔表現(xiàn)包括黏膜紅斑、潰瘍以及伴疼痛劇烈的脫屑性損害。急性髓細(xì)胞性白血病患者接受HSCT后,近26%的患者出現(xiàn)口腔病損癥狀。目前,還沒有特征性的aGVHD口腔臨床表現(xiàn),這與諸多影響因素有關(guān)。如移植術(shù)前的化學(xué)治療、放射性治療和細(xì)胞因子療法以及中性粒細(xì)胞減少癥、單純皰疹病毒感染等。HSCT術(shù)前全身化學(xué)治療和移植術(shù)后服用環(huán)磷酰胺可降低患者的排異反應(yīng),但其也會導(dǎo)致術(shù)后早期的口腔病損。一些傳染性疾病也會加劇移植患者術(shù)后的口腔病損,如皰疹病毒在預(yù)防性抗感染治療中仍可被激活致病?？傊?aGVHD的口腔臨床表現(xiàn)尚不具有代表性,診斷aGVHD必須基于組織活檢,需排除其他原因引起的口腔紅斑。2.2功能異常,開口受限和致病性瘤cGVHD的典型口腔表現(xiàn)包括苔蘚樣變、潰瘍、黏膜萎縮、腺體功能異常、開口受限和繼發(fā)性腫瘤?？谇火つさ牟p跟口腔扁平苔蘚的表現(xiàn)非常相似,唾液腺中淋巴浸潤如舍格倫綜合征,口腔纖維化和運動受限與硬皮病表現(xiàn)相差無幾。2.2.1口腔黏膜病損口腔黏膜病損是cGVHD患者最為常見的并發(fā)癥之一,也是造成口腔疼痛的主要原因?？谇皇堑诙菀资苡绊懙膮^(qū)域,約45%的HSCT患者出現(xiàn)口腔黏膜病損并需接受治療?？谇火つげp主要表現(xiàn)為紅斑、潰瘍、黏膜萎縮和白色網(wǎng)紋等,潰瘍范圍較大時表面可覆蓋假膜?？谇火つげp幾乎涉及口腔任一部位,頰、唇黏膜以及舌是最容易受影響的部位。93%的潰瘍、72%的紅斑和76%的網(wǎng)狀病變出現(xiàn)在這些區(qū)域。2.2.2牙液腺功能異常cGVHD舍格倫樣表現(xiàn)主要是口眼干燥和腺體的淋巴浸潤。在臨床上,主要表現(xiàn)為唾液量減少、口腔干燥、味覺異常,發(fā)音和吞咽困難。由于唾液腺組織高度表達HLA并對淋巴細(xì)胞的通透性較大,cGVHD患者唾液腺出現(xiàn)不同程度的淋巴浸潤、腺泡萎縮、破壞和纖維化是造成唾液腺功能低下的主要原因?；颊呓邮蹾SCT后6個月,β2-微球蛋白的明顯升高可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞在唾液腺內(nèi)增殖和浸潤。唾液腺功能低下造成唾液量減少并帶來更多的口腔癥狀,如猖獗齲,牙周和黏膜感染等。唾液中含有大量可促進牙體再礦化的離子以及IgA、IgG等,唾液量的減少加劇了猖獗齲發(fā)生。2.2.3gvhd患者的切口受限率cGVHD患者可能會出現(xiàn)口腔黏膜下纖維化而導(dǎo)致張口受限,但其機制不明。GVHD患者的張口受限率較沒有GVHD表現(xiàn)的HSCT患者有明顯差異。一般認(rèn)為,口腔持續(xù)性感染和頰黏膜瘢痕形成到一定程度會造成張口受限,從而降低保持口腔衛(wèi)生的能力,造成患者食物攝入減少,身體質(zhì)量降低甚至死亡。2.2.4hsct的患者性別和預(yù)后cGVHD罕見卻又嚴(yán)重的并發(fā)癥是惡性腫瘤,包括血液惡性腫瘤,淋巴增生障礙和實體瘤。研究顯示,接受HSCT并存活10年的患者,繼發(fā)性實體瘤的發(fā)病率是健康人群的8.3倍,達到2.2%;存活15年的患者達6.7%;大部分HSCT患者口腔的繼發(fā)性腫瘤是鱗癌。GVHD發(fā)生口腔惡性腫瘤主要與包括術(shù)前化放射性治療、術(shù)后免疫抑制和病毒感染等有關(guān)。3gvhd治療原則給予伴隨口腔病損的GVHD患者的治療必須要考慮多種因素,包括肝和肺的GVHD情況等;因此,在制定治療方案時必須考慮到患者的全身狀況和個體差異,多科系統(tǒng)合作。GVHD口腔病損治療包括系統(tǒng)和局部治療。3.1其他抗炎藥物抗GVHD口腔病損系統(tǒng)性藥物治療主要為系統(tǒng)性免疫抑制治療,多用于廣泛的cGVHD,缺點是增加了感染風(fēng)險,降低了移植物抗腫瘤的作用。應(yīng)用最為廣泛的藥物有環(huán)孢素和皮質(zhì)激素,然而這兩種藥物會增加感染口腔假絲酵母菌和口腔皰疹的風(fēng)險。環(huán)孢素是一種鈣通道阻滯劑,可抑制T細(xì)胞增殖,防止IL-2及其受體和干擾素-γ的轉(zhuǎn)錄。其他藥物還包括他克莫司和西羅莫司,噴司他丁和麥考酚酸嗎乙酯,主要抑制T和或B淋巴細(xì)胞增殖;羥氯喹,具有抗炎作用的抗瘧藥;氯苯吩嗪和沙利度安,具有抗炎作用并能降低腫瘤壞死因子-α的活性。這些藥都曾用于GVHD治療,且取得了一定的療效。新出現(xiàn)的系統(tǒng)性療法已對頑固性GVHD進行研究,包括阻斷炎癥遞質(zhì)的單抗,如抗腫瘤壞死因子-α單抗、抗IL-2受體單抗和抗CD20單抗,后者對頑固性cGVHD的有效率為50%,對類固醇拮抗的GVHD患者有70%的臨床反應(yīng)率。體外光泳治療為系統(tǒng)性非藥物治療GVHD方法,可誘導(dǎo)自身反應(yīng)T淋巴細(xì)胞程序性死亡,使CD4/CD8的比率恢復(fù)正常并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的產(chǎn)生。試驗證明這個方法對口腔cGVHD是有效的,但是治療需較長時間和設(shè)備支持。3.2治療不良反應(yīng)GVHD口腔病損局部治療具有諸多優(yōu)點:全身不良反應(yīng)和藥物交叉反應(yīng)明顯減少,可對特定區(qū)域進行加強治療,保持移植細(xì)胞的作用;但有效性還需完善的臨床試驗支持。3.2.1給藥、治療對伴有口腔黏膜感染的諸多GVHD患者,局部給予皮質(zhì)激素是最有效的治療措施,包括局部布地奈德和地塞米松沖洗。其他局部治療藥物有氟西奈德、氯氟美松、倍氯米松和氟羥潑尼松龍等。3.2.2環(huán)孢素溶液早在1994年就有研究者嘗試給予GVHD患者口腔局部使用環(huán)孢素。他克莫司主要用于皮膚病中的萎縮性皮炎和表皮cGVHD,最近局部使用他克莫司的報道稱其可有效減輕口腔癥狀。3.2.3t細(xì)胞的免疫口腔局部應(yīng)用補骨脂素長波紫外線療法會使DNA交聯(lián)并導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡,快速增殖的細(xì)胞,例如活化T細(xì)胞對補骨脂素長波紫外線療法尤為敏感。Wolff等證明口內(nèi)應(yīng)用補骨脂素長波紫外線治療cGVHD口腔病損是有效的,且不良反應(yīng)較小。3.3者舒適的藥物對于唾液分泌量降低的GVHD患者,治療目標(biāo)主要是提高其舒適度和降低患齲風(fēng)險。增加患者舒適度的藥物包括膽堿能受體激動劑毛果蕓香堿,增加唾液分泌量的鹽酸西維美林,人工唾液或者潤濕口腔的包衣藥物;無糖口香糖通過機械和味覺刺激可促進唾液分泌。Agha等發(fā)現(xiàn),每天服用4次毛果蕓香堿可以增加唾液流量并減少干燥癥狀,但其確切的療效還不清楚。3.4氟化物以及氟類農(nóng)藥的使用GVHD猖獗齲需要一個完整的序列治療。首先需要對個體易齲性和齲的活動性進行評估;然后用含有氟釋放能力的材料進行齲病治療,如玻璃離子等;最后采取針對性地預(yù)防措施來減少齲病復(fù)發(fā),包括局部使用氟化物涂劑(如含氟牙膏、質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的氟化鈉等),抗菌漱口水,改變飲食習(xí)慣等。增加GVHD患者唾液分泌量的措施可減少和預(yù)防猖獗齲發(fā)生。4gvhd口腔病損的臨床治療及療效GVHD可影響到多組器官并產(chǎn)生一系列錯綜復(fù)雜的臨床表現(xiàn),使得患者的癥狀和體征具有多樣性和可變性;因此,診斷GVHD口腔表現(xiàn)需要一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn);但是,現(xiàn)有GVHD的分級標(biāo)準(zhǔn)并不適合于GVHD口腔表現(xiàn)。盡管Pibo