三叉神經(jīng)痛臨床綜述

1、 三叉神經(jīng)痛臨床綜述 腦外科 吳雙舉三叉神經(jīng)為混合性神經(jīng)，含有一般軀體感覺和特殊內(nèi)臟運動兩種神經(jīng)纖維，感覺神經(jīng)司面部、口腔以及頭頂部感覺，運動神經(jīng)支配咀嚼肌運動。自三叉神經(jīng)結(jié)向前發(fā)出三支由周圍突組成的三條大的分支，至內(nèi)向外依次為眼神經(jīng)、上頜神經(jīng)和下頜神經(jīng)，分布于頭面部皮膚和眼、鼻及口腔的粘膜。三叉神經(jīng)運動纖維起自腦橋三叉神經(jīng)運動核，發(fā)出纖維在腦橋的外側(cè)出腦，經(jīng)卵圓孔出顱，走行于下頜神經(jīng)內(nèi)，支配咀嚼肌和鼓膜張肌，主要司咀嚼運動和張口運動。三叉神經(jīng)痛是一種少見的，偶發(fā)的面部疼痛，呈現(xiàn)為電擊樣、閃電樣、刀割樣疼痛，疼痛發(fā)作嚴(yán)重時，面部可扭曲或凝固。由于疼痛部位位于兩條較低的三叉神經(jīng)分支，常被誤診為牙

2、科疾病，以致于患者接受不必要的牙科治療，甚至導(dǎo)致一些不可逆的損害。如果早期使用一些小劑量的抗癲癇藥物（例如卡馬西平），而不是任何止疼藥，其使疼痛緩解的效果更佳。然而，高達(dá) 10% 的對于抗癲癇藥物治療三叉神經(jīng)痛無效，在罕見的情況下，三叉神經(jīng)痛可以繼發(fā)于腦部腫瘤，多發(fā)性硬化，或血管異常，這些只能由神經(jīng)影像學(xué)才能識別。如果生活質(zhì)量受損以及三叉神經(jīng)痛不受藥物治療控制，那么患者應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)。在歐洲的研究表明，在神經(jīng)性疼痛的情況下，三叉神經(jīng)痛會嚴(yán)重影響日常生活和活動，甚至?xí)?dǎo)致自殺。這篇臨床綜述基于有限的研究證據(jù)和專家意見，旨在講述三叉神經(jīng)痛的特點，病理生理學(xué)，生化研究，診斷，影像學(xué)，治療（

3、藥物，手術(shù)）。（一）流行病學(xué)三叉神經(jīng)痛是少見的，因此，難以獲得高質(zhì)量的流行病學(xué)的數(shù)據(jù)。來源于美國 90 年代驗證的數(shù)據(jù)顯示，年發(fā)病率為女性 5.7/10 萬人，男性 2.5/10 萬人，發(fā)病高峰在 50 歲 -60 歲，并且隨著年齡增長其發(fā)病率也逐漸增高。一項關(guān)于倫敦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)查顯示，其發(fā)病率為 8/1 萬人 / 年，終身患病率 0.7(0.4-1)/10 萬人年。隨后的數(shù)據(jù)分析英國全科醫(yī)師數(shù)據(jù)庫得知，其發(fā)病率為 27/1 萬人年，荷蘭最初的數(shù)據(jù)也大致如此，但有經(jīng)驗的專家去驗證數(shù)據(jù)時，經(jīng)檢驗得知其數(shù)據(jù)為 12.6/10 萬人年。一項在德國基于社區(qū)的研究，經(jīng)過有經(jīng)驗的神經(jīng)病學(xué)家面對面訪問得

4、知，終身患病率為 0.3%.（二）易患人群從美國的數(shù)據(jù)比較分析得知，女性比男性更易患三叉神經(jīng)痛，如果女性存活時間比男性長的話，其關(guān)聯(lián)性將更強(qiáng)。若患者伴有多發(fā)性硬化癥，那么她 / 他可能更容易發(fā)生三叉神經(jīng)痛。高血壓和卒中與三叉神經(jīng)痛也存在關(guān)聯(lián)，但可能是由于幾率問題，因為高血壓和其他退行性疾病的流行病類似。（三）潛在的病理生理學(xué)機(jī)制許多不同中心的大外科系列研究證實，對于治療三叉神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)顯微血管減壓術(shù)是最有效和最持久的。強(qiáng)有力的證據(jù)證明，大約 95% 的患者是由于血管壓迫三叉神經(jīng)所引起的三叉神經(jīng)痛，然而，目前對于血管是如何壓迫三叉神經(jīng)導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛的病理生理機(jī)制仍不明了。目前較多的學(xué)者認(rèn)為是

5、各種原因引起三叉神經(jīng)局部脫髓鞘產(chǎn)生異位沖動，相鄰軸索纖維偽突觸形成或產(chǎn)生短路，輕微痛覺刺激通過短路傳入中樞，中樞傳出沖動亦通過短路傳入，如此疊加造成三叉神經(jīng)痛發(fā)作。最近的一些研究表明，這種脫髓鞘導(dǎo)致疼痛系統(tǒng)受損，這些患者似乎失去中樞抑制疼痛系統(tǒng)常發(fā)生背景痛，即使手術(shù)成功，某種形式的異常的軀體感覺功能仍然存在。其他因素也包括遺傳基礎(chǔ)所致的生物因素可能是重要的，盡管罕見，但是也存在家族聚集的現(xiàn)象。余下小部分的三叉神經(jīng)痛病例與多發(fā)性硬化癥斑塊、腔隙性梗死相關(guān)腦干三叉神經(jīng)系統(tǒng)或小腦腦橋病變有關(guān)聯(lián)。脫髓鞘多發(fā)性硬化癥斑塊被報告涉及腦干三叉神經(jīng)核，然而，經(jīng)過對患有多發(fā)性硬化癥的連續(xù)病例的研究得知，MRI

6、顯示所有患者存在成束的三叉神經(jīng)根纖維病變，這些研究證據(jù)進(jìn)一步支持中央神經(jīng)根脫髓鞘在三叉神經(jīng)痛的作用。（四）診斷以下表格為三叉神經(jīng)痛的主要臨床特點和危險信號（見下表格 1）。診斷三叉神經(jīng)痛和其他單側(cè)神經(jīng)痛一般基于患者的病史，但診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未經(jīng)過病例對照研究證實，主要基于專家共識，頭痛專家和從 1990s 開始的流行病學(xué)研究。表 1：三叉神經(jīng)痛的主要臨床特點和危險信號疼痛位置疼痛發(fā)生在單側(cè)三叉神經(jīng)分布區(qū)域，雙側(cè)疼痛僅發(fā)生于3%的患者中，兩側(cè)很少同時發(fā)生疼痛。周期性疼痛突然發(fā)生，持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘便突然停止，一天可反復(fù)發(fā)生很多次。每次疼痛都有一個不應(yīng)期。疼痛也許會進(jìn)入一個緩解期，持續(xù)幾周或幾個月；無疼痛

7、發(fā)作的時間間隔之間隨著時間逐漸縮短。疼痛特點電擊樣、閃電樣、刀割樣疼痛疼痛程度劇烈疼痛，但給藥后可緩解疼痛影響因素輕輕觸到面部，進(jìn)食，寒風(fēng)，或振動。相關(guān)因素很少與慢性疼痛和偏頭痛史有關(guān)，一些三叉神經(jīng)痛的患者在經(jīng)歷過主要發(fā)作的疼痛后，還可能會經(jīng)受持續(xù)的背景疼。很少有自主神經(jīng)癥狀。危險信號感覺異常，失聰或其他耳疾，疼痛控制困難，對卡馬西平反應(yīng)差，任何皮膚損傷或口腔病變可能會導(dǎo)致神經(jīng)周的蔓延，眼神經(jīng)支或雙側(cè)提示良性或惡性病變或多發(fā)性硬化癥，發(fā)病時年齡小于40歲，視神經(jīng)炎，多發(fā)性硬化癥家族史。往往突然發(fā)生，并隨著時間，疼痛緩解的時間越來越短，疼痛發(fā)作的時間也越來越長。65% 的患者第一次被診斷為三叉神

8、經(jīng)痛后，第二次發(fā)作的時間不超過 5 年，77% 的三叉神經(jīng)痛患者在 10 年之內(nèi)會發(fā)生第二次三叉神經(jīng)痛。50% 的患者疼痛緩解期至少 6 個月，有的患者三叉神經(jīng)痛發(fā)作的頻率少至 3-4 次 / 天，多達(dá) 70 次 / 天。三叉神經(jīng)痛也有一段不應(yīng)期，疼痛發(fā)作不能被喚起。1/3 的患者疼痛發(fā)生于晚上。三叉神經(jīng)痛很少發(fā)生于三叉神經(jīng)眼分支。一些患者持續(xù)發(fā)生背景痛，其疼痛強(qiáng)度降低 50%，這種情況稱為不典型三叉神經(jīng)痛，在新的國際頭痛疾病分類中為 2 型三叉神經(jīng)痛與伴隨的持久面部疼痛。一些患者存在自限性癥狀，例如結(jié)膜充血, 流淚, 鼻塞或流涕、眼瞼水腫、上瞼下垂、面部出汗。若存在自主神經(jīng)癥狀，很難確定判斷

9、是否為三叉神經(jīng)痛、短暫半側(cè)神痛樣伴自主神經(jīng)癥狀（SUNA）或短暫持續(xù)單側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛伴結(jié)膜充血和流淚綜合癥（SUNCT）。一項回顧性的研究稱，進(jìn)行過顯微血管減壓術(shù)的患者，高達(dá) 67% 的患者報告存在一種自主神經(jīng)癥狀，14% 的患者存在 4 種或甚至更多種的自主神經(jīng)癥狀，這些存在自主神經(jīng)癥狀的患者，類似對于顯微血管減壓術(shù)難以受益。應(yīng)當(dāng)重視檢查目標(biāo)和口腔，以及顱神經(jīng)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，則需要結(jié)合患者的具體情況調(diào)整治療方案。（五）還需完成的調(diào)查三叉神經(jīng)痛本身就是一個純粹的臨床診斷，然而，調(diào)查需要明了上述表格中的危險信號以及基于病例報告的適應(yīng)癥。在與三叉神經(jīng)痛進(jìn)行鑒別診斷時，這些調(diào)查將有助于識別其他顱面疼

10、痛綜合征，以及確定由非血管受壓引起的三叉神經(jīng)痛, 并在藥物治療開始前獲得實驗室測試基線值以協(xié)助藥物毒性監(jiān)測。也可以開發(fā)患者自我評估工具，以便于敏感且特異的診斷三叉神經(jīng)痛，但遺憾的是基于目前的證據(jù)仍不足以開發(fā)。在一項小的研究中，研究者們使用 McGill 疼痛問卷表（對于所有情況所致的疼痛通用的疼痛問卷表）調(diào)查三叉神經(jīng)痛或非典型顏面疼痛的患者，其診斷正確率為 90%。在另一項研究中，研究者們使用簡明疼痛調(diào)查表擴(kuò)展版鑒別對 114 名典型三叉神經(jīng)痛患者和 42 名非典型三叉神經(jīng)痛患者的日常生活的差異的影響。這兩種疼痛評定工具都未在大規(guī)模三叉神經(jīng)痛患者研究中進(jìn)行驗證過。（六）影像學(xué)最有利的診斷工具為

11、有 / 無對比 MRI 腦掃描，如果診斷無法明確排除或表格中的危險信號出現(xiàn)，使用 MRI 用以排除潛在致疼痛的原因。MRI 鑒別以下情況具有很高的敏感性，鼻竇炎，三叉神經(jīng)，病理增強(qiáng)三叉神經(jīng)可表明圍神經(jīng)的惡性腫瘤擴(kuò)散，海綿竇包塊，脫髓鞘斑塊，可能表明多發(fā)性硬化癥，發(fā)生在丘腦和腦干三叉神經(jīng)通路（如腔隙梗死灶）的內(nèi)在大腦病變，小腦橋腦角質(zhì)病變（如腫瘤、或蛛網(wǎng)膜囊腫, 動脈瘤或動靜脈畸形）。三叉神經(jīng)成像序列的選擇非常重要，由于三叉神經(jīng)在顱內(nèi)的行程較為復(fù)雜，橋小腦區(qū)結(jié)構(gòu)有神經(jīng)、血管、腦脊液。普通成像不能顯示三叉神經(jīng)，只能用于顯示局部病，要顯示三叉神經(jīng)痛患者的神經(jīng)、血管情況，必須選擇對神經(jīng)、血管均敏感的序

12、列。MRI 是診斷多發(fā)性硬化最敏感的篩檢和診斷工具，且陽性預(yù)測值最高。腦部腫瘤也可與三叉神經(jīng)痛相關(guān)，雖然很少見。顱后窩腫瘤是最有可能與典型的三叉神經(jīng)痛的疼痛特征相關(guān)的腫瘤，最常見為前庭神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤或表皮樣囊腫。按照臨床經(jīng)驗，有時候當(dāng)患者被診斷為三叉神經(jīng)痛時，根據(jù)他們在網(wǎng)上得知關(guān)于三叉神經(jīng)痛的內(nèi)容，會要求醫(yī)生做一個 MRI 來評估三叉神經(jīng)血管受壓情況。MRI 可以觀察血管和三叉神經(jīng)的接觸情況。這些技術(shù)設(shè)備都非常昂貴，且同時不包括在標(biāo)準(zhǔn) MRI 協(xié)議中，只在一些專業(yè)的機(jī)構(gòu)中。此外，在許多沒有三叉神經(jīng)痛患者中所討論的血管為正常血管，血管與顱神經(jīng)接觸處于正常位置關(guān)系，放射科醫(yī)生在血管接觸影像學(xué)讀片

13、為“正?！?。一項由美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（ANN）和歐洲神經(jīng)病協(xié)會聯(lián)盟（EFNS）基于回顧已發(fā)表文獻(xiàn)的多學(xué)科的證據(jù)，結(jié)論為目前 MRI 用于作為常規(guī)使用檢測血管壓迫三叉神經(jīng)情況不敏感。一些小規(guī)模的研究使用更為先進(jìn)的技術(shù)改善了其相關(guān)性，但是目前不能作為常規(guī)使用。（七）生化研究根據(jù)選擇藥物治療三叉神經(jīng)痛，尤其是抗癲癇藥物，可能會引起白細(xì)胞計數(shù)降低，肝轉(zhuǎn)氨酶提高以及低鈉血癥，因此，治療期間應(yīng)該進(jìn)行血檢，血電解質(zhì)和肝功檢查，以檢測隨著時間推移潛在的藥物毒性。除非有臨床指征，才定期血檢，否則不推薦進(jìn)行。對于服用酶誘導(dǎo)藥物的患者，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）推薦進(jìn)行檢查全血計數(shù)，電解質(zhì)，肝藥酶，以及

14、維生素 D 水平和其他每 2-5 年骨代謝檢查（例如，血清鈣和堿性磷酸酶）。（八）藥物治療措施目前治療三叉神經(jīng)痛的所有藥物，最初開發(fā)的藥物的適應(yīng)癥并不是針對三叉神經(jīng)痛，大多數(shù)為癲癇，只有極少數(shù)小樣本隨機(jī)對照試驗研究藥物治療三叉神經(jīng)痛，這其中很多已過時且存在方法學(xué)上缺陷。國際指南，Cochrane 系統(tǒng)評價，臨床證據(jù)指出的三叉神經(jīng)痛關(guān)鍵治療（見下表 2）。表 2：三叉神經(jīng)痛治療的常用藥物藥物注解卡馬西平注意藥物的相互作用；治療三叉神經(jīng)痛在英國唯一獲得藥品許可的藥物奧卡西平大劑量使用時發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險高；與卡馬西平和奧卡西平等效劑量約為1:1.5巴氯芬與立痛定合用時，常用于治療多發(fā)性硬化癥拉莫三

15、嗪初試劑量為25mg/d，緩慢加量；可與卡馬西平或奧卡西平合用加巴噴丁僅有一項小規(guī)模隨機(jī)對照試驗進(jìn)行研究其有效性普瑞巴林長期的隊列研究顯示其有效性在英國，唯一一種被批準(zhǔn)專門治療三叉神經(jīng)，即為卡馬西平，但只能在神經(jīng)源性疼痛時使用（三叉神經(jīng)痛即被認(rèn)為是神經(jīng)源性疼痛）。然而，更新的 NICE 神經(jīng)源性疼痛狀態(tài)痛管理指南指出，卡馬西平只能用于初級治療，若治療失敗，應(yīng)該轉(zhuǎn)入?？七M(jìn)行治療。指南明確排除在初級護(hù)理使用其他神經(jīng)源性藥物治療三叉神經(jīng)痛。所有的藥物應(yīng)當(dāng)以最低劑量開始，每隔 3-7 天逐步加量直至能最佳控制疼痛的最低有效量，同時應(yīng)當(dāng)仔細(xì)監(jiān)測藥物的毒副作用?；?4 項研究質(zhì)量較差小的隨機(jī)對照試驗表明

16、，首選藥物仍是卡馬西平，大約 70% 的患者最初能獲得 100% 疼痛緩解。然而，大多數(shù)患者服藥之后有副反應(yīng)，表現(xiàn)為主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如疲勞，注意力不集中，且藥物互相作用風(fēng)險較高。作為第二選擇的藥物為奧卡西平，奧卡西平為卡馬西平的酮衍生物，基于 3 項納入總?cè)藬?shù)為 130 人的隨機(jī)對照試驗結(jié)果表明，藥物有效性與卡馬西平一致，但更容易耐受，且藥物相互作用的風(fēng)險降低。如果有患者對這些藥物過敏，國際指南推薦這類人群使用巴氯芬和拉莫三嗪。在一項研究時間僅為 7 天，由 10 人參與的隨機(jī)對照試驗中，F(xiàn)romm 和他的同事發(fā)現(xiàn)巴氯芬的優(yōu)勢，然而，由于研究的局限性，Cochrane 系統(tǒng)評價將其排除之

17、外。一項納入 14 名參與者的隨機(jī)交叉對照研究表明，拉莫三嗪聯(lián)合卡馬西平或苯妥英鈉使用后，與安慰劑相比，稍微有效。但這兩種藥物會使發(fā)生副反應(yīng)的風(fēng)險升高，拉莫三嗪加量一定要緩慢，否則會發(fā)生皮疹。一項小的隨機(jī)對照試驗，將加巴噴丁與羅哌卡因注射入疼痛部位，結(jié)果表明能改善患者對疼痛的控制以及生活質(zhì)量，但這些結(jié)果并沒能被重復(fù)。在一項納入 53 名參與者的開放式前瞻性試驗，隨訪 1 年的結(jié)果表明普瑞巴林的有效性。目前無聯(lián)合用藥治療實驗繼續(xù)進(jìn)行。（九）外科治療措施三叉神經(jīng)痛手術(shù)治療一般分為兩類：一類是姑息性破壞；二類是為微血管減壓術(shù)，微血管減壓術(shù)旨在為三叉神經(jīng)減壓，處理 95% 并不是由損害 / 病變導(dǎo)致的

18、三叉神經(jīng)痛（見圖 3）。姑息性破壞術(shù)包括部分損壞三叉神經(jīng)根，以此緩解疼痛，盡管可能導(dǎo)致三叉神經(jīng)麻木的風(fēng)險，姑息性破壞術(shù)可以處理各種原因?qū)е碌娜嫔窠?jīng)痛，包括非血壓受壓導(dǎo)致的三叉神經(jīng)痛。通常采用加熱（射頻毀損 ），化學(xué)（甘油射頻神經(jīng)切斷術(shù)），機(jī)械（通過破壞神經(jīng)周圍骨和硬腦膜反射，稱為球囊壓迫）等方式，以上都需要經(jīng)皮穿刺卵圓孔療法至三叉神經(jīng)經(jīng)皮半月神經(jīng)節(jié)后根。最新的技術(shù)為最常使用伽馬刀進(jìn)行立體定向放射治療，采用立體定向原理，通過聚焦的方法，將許多束細(xì)小的伽馬射線全方位聚集于三叉神經(jīng)根，形成照射焦點，一次性大劑量（70-90Gy）照射進(jìn)行毀損神經(jīng)根。伽馬刀治療三叉神經(jīng)痛屬于無創(chuàng)性手術(shù)，不用開刀就能治

19、療，治療過程安全，不開刀，無感染，無需住院，患者易于接受，尤其適用于通過各種治療后均無效或反復(fù)發(fā)作的頑固性三叉神經(jīng)痛患者、年老體弱的高齡患者，患有高血壓、心臟病、糖尿病的患者，以及不能耐受手術(shù)的患者。還有冷凍療法，神經(jīng)切除術(shù)，酒精阻斷等次要選擇，不過研究證據(jù)較少。僅有 3 項有質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗評估了外科治療方式，但沒有包括微血管減壓術(shù)。此外，在很多隊列研究質(zhì)量被認(rèn)為相當(dāng)大的變化。根據(jù)多個醫(yī)學(xué)中心大外科系列表明，微血管減壓術(shù)的治療方式能使患者 80% 無痛并且遠(yuǎn)期不必再進(jìn)行三叉神經(jīng)痛的治療，且超過 10-20 年三叉神經(jīng)痛的復(fù)發(fā)率約為 10%。根據(jù)一項對于三叉神經(jīng)痛的系統(tǒng)評價表明，短期內(nèi)（4

20、年）外科治療最佳方式為微血管減壓術(shù)，其次為姑息性破壞術(shù)，結(jié)果大致相當(dāng)?shù)?。一?Meta 分析結(jié)果表明，對于三叉神經(jīng)時治療易發(fā)生三叉神經(jīng)麻木的患者，相比其他外科治療方式，射頻毀損術(shù)具有輕微的優(yōu)勢。盡管所有外科治療方式對于三叉神經(jīng)痛無需藥物疼痛緩解率大致相當(dāng)，微血管減壓術(shù)三叉神經(jīng)痛復(fù)發(fā)率約為 4%/ 年，在第六年時，每年升高 1-2%；姑息性毀損術(shù)術(shù)后 3-5 年復(fù)發(fā)率約為 50%，此后呈線性增加。即使是有經(jīng)驗的主刀醫(yī)生，在進(jìn)行微血管減壓術(shù)時依然存在風(fēng)險，比如進(jìn)行全麻的風(fēng)險，聽力喪失（3%），以及常見的選擇性開顱微創(chuàng)手術(shù)的風(fēng)險（1%）。經(jīng)皮手術(shù)（射頻毀損，甘油射頻神經(jīng)切斷術(shù)，球囊壓迫）患者都需要短暫的大量鎮(zhèn)靜藥物，這與三叉神經(jīng) - 迷走神經(jīng)的自主神經(jīng)反射有關(guān)，可能導(dǎo)致較為嚴(yán)重的心臟疾?。淮笠?guī)模病例分析得知，, 射頻毀損術(shù)導(dǎo)致面部麻木的風(fēng)險最高，容易導(dǎo)致感覺減退和咀嚼肌無力等并發(fā)癥；立體定向放射治療導(dǎo)致面部麻木的風(fēng)險最低，但是不能立即起效，疼痛緩解的所需的平均時間為 4-6 周。目前無臨床隨機(jī)試驗比較三叉神經(jīng)痛外科治療患者的預(yù)后，但在