兒童ALLppt課件

1、.,1,方案 兒童急性淋巴細胞性白血病診療指南,王 譯,.,2,. 小兒各種惡性腫瘤發(fā)病,小兒惡性腫瘤的年發(fā)病數(shù)為43.9/100萬,上海地區(qū)92年統(tǒng)計,.,3,引言,是兒童時期最常見惡性腫瘤 發(fā)達國家年無事件生存率（）達70%80% 國際上兒童療效取得很大成功的一個重要原因就在于采用多中心協(xié)作臨床研究。 存在問題： 近的患兒治療失??； 部分治療過度，增加治療相關(guān)病死率和第二次腫瘤； 某些亞型如基因重排的嬰兒白血病以及青少年白血病的治療進展不大。,.,4,流行病學(xué)（略）,.,5,診斷標(biāo)準,1中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。ǎ┰\斷標(biāo)準 2分型標(biāo)準,.,6,診斷標(biāo)準,1中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（）診斷標(biāo)準 2分型標(biāo)

2、準,.,7,診斷標(biāo)準,：腦脊液無白血病細胞；無CNS異常的臨床表現(xiàn)或影像學(xué)依據(jù)； 符合以下任何一條： （1）腰穿無損傷，腦脊液計數(shù)5/uL，并見到明確的白血病細胞； （2）腰穿有損傷，見到明確的白血病細胞； （3）腰穿有損傷并為血性腦脊液，且初診50109/uL 符合以下任何一條（癥狀或影像學(xué)改變）： （1）腦脊液WBC5/uL，并以白血病細胞為主，且RBC/WBC100:1；或腦脊液WBC5/uL，其中白血病細胞所占比例高于外周血幼稚細胞百分比； （2）顱神經(jīng)麻痹； （3）顯示腦實質(zhì)或腦膜病變。,.,8,診斷標(biāo)準,1中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。ǎ┰\斷標(biāo)準 2分型標(biāo)準,.,9,分型標(biāo)準標(biāo)危,標(biāo)危型組（

3、 組）：全部符合 （）年齡歲，歲； （）初診白細胞（） 109/； （）非或非成熟； （）無（；）或融合基因； （）無（；）或融合基因或其它基因重排； （）無（；）或融合基因； （）潑尼松反應(yīng)良好（第天外周血白血病細胞.109/）； （）非（進入中危組）； （）治療第天骨髓呈或；第天骨髓完全緩解； （）第天微小殘留病（）10-4。 M1：幼稚細胞 5% ，M2：5% 幼稚細胞 25% ，M3：幼稚細胞 25%,.,10,分型標(biāo)準高危,高危型組（組）：任一 （）（；）或融合基因； （）（；）或融合基因或其他基因重排； （）潑尼松反應(yīng)差； （） 組誘導(dǎo)化療第天骨髓呈； （）誘導(dǎo)化療第天骨髓呈或；

4、（）第33天10-2 或12周-3 （：幼稚細胞，：幼稚細胞，：幼稚細胞）,.,11,分型標(biāo)準中危,中危型組（ 組）：全部符合 （）無（；）或融合基因； （）無（；）或融合基因或其它基因重排； （）潑尼松反應(yīng)良好； （）SR組誘導(dǎo)化療第15天骨髓呈M3；MR組誘導(dǎo)化療第15天骨髓呈M1或2； （）第33天10-2； 同時至少符合以下條件之一： 初診時； 初診109/； 年齡歲； ； （；）或融合基因陽性； 年齡歲且無基因重排。,.,12,治療方案 國外標(biāo)危急淋治療方案簡介,.,13,治療方案標(biāo)危, 組方案組成 （）誘導(dǎo)緩解治療：； （）早期強化治療：； （）鞏固治療：； （）延遲強化治療：；

5、（）維持治療： 總療程：男性、女性均為年。 誘導(dǎo)緩解治療 VDLD2 方案：潑尼松（Pred）60 mg/m2，口服，日3次，第17天；地塞米松（Dex）6 mg/m2，口服，日3次，第828天，第29天開始減量，每3天減半量，9 d減停；柔紅霉素（DNR）30 mg/m2，第8、15天靜脈注射（1h）；長春新堿（VCR）1.5 mg/m2，第8、15、22、29天靜脈注射；左旋門冬酰胺酶（L-Asp）5000 U/（m2d），第8、11、14、17、20、23、26、29天肌肉注射。第1、15、33天鞘內(nèi)注射（IT）甲氨蝶呤（MTX）。第15、33天行骨穿評估,.,14,治療方案標(biāo)危,早期強

6、化治療 CAM 方案：環(huán)磷酰胺（CTX）1000 mg/（m2d），第36 天靜脈注射（1 h 以上）；阿糖胞苷（Ara-C）75 mg/（m2d），第3841天、第4548天日1次靜脈注射，共8次；6-巰基嘌呤（6-MP）60 mg/（m2d），第3649天每日1次睡前空腹口服，共2周。第38、45天IT MTX，共2次 鞏固治療（mM方案） 6-MP 25 mg/（m2d），第156天，每日1次睡前空腹口服，共8周；MTX 2 g/（m2d），24 h 靜滴（1/10 量于前30 min 內(nèi)給入，9/10 量持續(xù)靜滴23.5 h），第8、22、36、50天，共4次。IT MTX于HD-MT

7、X后2 h，共4次。第8天行骨穿評估 延遲強化治療 a VDLD3：阿霉素（ADR）25 mg/（m2d），第1、8、15 天靜脈輸入（1 h）；VCR 1.5 mg/（m2d），最大2 mg/次，第1、8、15天靜脈輸入；Dex 10 mg/（m2d）第17天、第1521天，日3次口服，無需減停；L-Asp 1萬U/（m2d），第1、4、7、10天肌肉注射 b CAM：CTX 1000 mg/（m2d），第1天靜脈輸入（1h）；Ara-C 75 mg/（m2d），日1次靜脈注射，第36天、第1013天日1次靜脈輸入；6-MP 60 mg/（m2d），第114天，日1次睡前空腹口服。第3、10

8、天IT MTX，共2次,.,15,治療方案標(biāo)危,維持治療 （1）治療組1: 6-MP 50 mg/（m2d），第156天盡量于睡前同一時間空腹服用； MTX 20 mg/（m2d），第1、8、15、22、29、36、43、50 天口服1 次，共8 次； Dex 6 mg/（m2d），5 d，每4 周1 次即第15 天、第2933 天； VCR 1.5 mg/（m2d），最大劑量2 mg/次，每4周1次即第1、29 天； IT MTX 每8 周1 次（第1 天），6 次 （2）治療組2: 6-MP 50 mg/（m2d），每3周即第828天、第3656天每晚1次口服，停1周； MTX 20 mg

9、/（m2d），每周1次3周，停1周即第8、15、22、36、43、50天口服，共6次； Dex 6 mg/（m2d），5 d，每4周1次即第15天、第2933天； VCR 1.5 mg/（m2d），最大劑量2 mg/次，每4周1次即第1、29天； 每8周IT MTX 1次（第1天），6次,.,16,治療方案中危, 組方案組成 （）誘導(dǎo)緩解治療：； （）早期強化治療：； （）鞏固治療：； （）延遲強化治療：； （）中間維持治療：； （）延遲強化治療：； （）維持治療： 總療程：女性年，男性年。,.,17,治療方案高危,組方案組成 （）誘導(dǎo)緩解治療：； （）早期強化治療：； （）鞏固治療：（，）；

10、 （）延遲強化治療：； （）維持治療。 總療程：女性年，男性年。,.,18,CCLG-ALL 2008-高危,HR-1 Dex 20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5； VCR 1.5 mg/m2.次,靜推； HD-MTX 5 g/m2.次,D1； CTX 200mg/m2.次,靜點1h,Q12h(Mesna解救),D2-4(5次)； HD-Ara-C 2000mg/m2.次,靜點3h,Q12h,D5（共2次）； L-ASP 25000u/m2.d,靜點6h,D6； IT D1。,.,19,CCLG-ALL 2008 -高危,HR-2 Dex 20mg/m2.d,PO tid,D1-

11、5； VDS 3 mg/m2.次,靜推D1、6； HD-MTX 5 g/m2.次, D1； IFO 800mg/m2.次,靜點1h,Q12h(Mesna解救),D2-4)； DNR 30mg/m2.d,靜點24h,D5； L-ASP 25000u/m2.d,靜點6h,D6； IT D1（CNSL加D5）； 有HLA配型合適供者，進行造血干細胞移植。,.,20,CCLG-ALL 2008 -高危,HR-3 Dex 20mg/m2.d,PO tid,D 1-5； HD-Ara-C 2g/m2.次,靜點3h,Q12h,D1-2（共4次）； VP16 100mg/m2.次,靜點2h,Q12h,D3-5

12、（共5次）； L-ASP 25000u/m2.d,靜點6h,D6； IT D5。 重復(fù)HR-1、HR-2、HR-3,.,21,CCLG-08治療方案一覽,.,22,CCLG-08方案特點,化療強度：SR降低，HR增加 CNS預(yù)防：HD-MTX、鞘注，僅CNS3顱腦放療 減少嚴重骨髓抑制藥物（CTX、DNR)重用DEX、L-Asp 在標(biāo)、中危取消鬼臼類藥物 在一些中心進行MRD檢測并用于調(diào)整方案,.,23,BMT適應(yīng)癥,初治HR-ALL，復(fù)發(fā)ALL 有合適配型高危ANLL 不可按成人標(biāo)準衡量兒童 評估利弊 BMT高風(fēng)險 絕非根治性,.,24,療效評估,參照1987年全國白血病化療討論會制定的白血

13、病治療療效標(biāo)準 10-4為陰性 10-4為陽性,.,25,CR率,.,26,復(fù)發(fā),197例中20例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為10.2 組、組、 組復(fù)發(fā)率分別為4.7（485）、9.2（665）、21.3（1047） 18例為骨髓復(fù)發(fā)，1例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，1例為骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)距緩解時間最短4個月，最長30個月，中位時間11個月,.,27,死亡,197例10例死亡，病死率為5.1，組2例，組1例，組7例。 其中例因復(fù)發(fā)死亡，例因移植后移植物抗宿主病、感染死亡，例因化療后肝小靜脈閉塞病死亡，化療相關(guān)病死率占0.5。,.,28,三年療效,隨訪時間236月，中位時間21月。無事件生存共187例，無

14、事件生存率94.9%。197例平均生存時間（19.20.6）月,.,29,與療效,與第33天緩解率 198例中191例第33天進行MRD監(jiān)測。 MRD陽性54例，緩解45例，CR率為83.3，MRD陰性組137例，均緩解，率100，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（223.962，0.05）。,.,30,與療效,與復(fù)發(fā)率 MRD陽性組中例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16.7，MRD陰性組中例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4.4，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（28.081，0.05）。,.,31,與療效,與疾病危險度 CR時，SR 組中8例MRD陽性，陽性率為9.4，MR組中20例陽性，陽性率為31.7，HR組中26例陽性，陽性率為60

15、.5，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中HR組、MR組MRD陽性率顯著高于SR組（237.26，0.05）。,.,32,國內(nèi)兒童治療存在問題,尚未建立完善的分型標(biāo)準 分型過松，會將實際為中、高?；颊呓导壷委?，治療強度不夠，導(dǎo)致不緩解、復(fù)發(fā) 分型過嚴，如僅根據(jù)年齡、水平等劃為高危，治療過度，造成化療相關(guān)率與病死率增高 目前國內(nèi)的化療方案雖然降低了復(fù)發(fā)率，但化療相關(guān)病死率仍較高 因此，準確分型、合理化療才能最大限度地減少復(fù)發(fā)率和化療相關(guān)病死率，從而提高長期無病生率,.,33,準確分型、個體化治療的意義, 方案將所有病例分為、三組。 組分型標(biāo)準強調(diào)的是細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，及早期治療反應(yīng)，不再把、年齡及

16、列入高危。 198例第33天總率達94.4，組和組為100，組為76.6，三組早期緩解時間有差別， 組緩解所需時間最短，組最長。 與文獻報道方案在發(fā)展中國家率91.6比較，緩解率較高。 197例復(fù)發(fā)率為10.2，文獻報道98方案復(fù)發(fā)率分別為17、10.6，該方案較98方案復(fù)發(fā)率低 文獻報道98方案化療相關(guān)病死率達4.2、7.0，我們僅0.5，較98方案明顯低。因此，方案緩解率，尤其、組高，復(fù)發(fā)率有所降低，而化療相關(guān)病死率明顯降低。,.,34,準確分型、個體化治療的意義,美國兒童腫瘤研究醫(yī)院和德國協(xié)作組將分成標(biāo)危、中危和高危三組。 美國研究協(xié)作組針對兒童系提出了四組分類系統(tǒng)：即低危、標(biāo)危、高危和

17、極高危?？梢娫摲桨概c國外是一致的，該方案根據(jù)早期治療反應(yīng)重新劃分危險度，反應(yīng)好的維持原危險度和治療強度，反應(yīng)不佳的提高危險度和治療強度，既能避免過度治療所致的不良反應(yīng)，又能防止治療不足，改善了預(yù)后。,.,35,與臨床療效,分子學(xué)緩解標(biāo)準，即在誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束時，骨髓中10-4，若此時 10-4則相當(dāng)于誘導(dǎo)失敗。 陽性患兒中第33天達83.3，陰性患兒達100，說明陽性組第33天緩解率較陰性組低。陽性患兒16.7復(fù)發(fā)，陰性僅4.4復(fù)發(fā)，說明陽性組復(fù)發(fā)率較陰性組高。 監(jiān)測水平可早期預(yù)測復(fù)發(fā)，根據(jù)對疾病危險度重新分類，調(diào)整治療強度，可減少不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)。 191例時 組、 組 陽性率顯著高于 組（0.05），表明 與疾病危險度存在著相關(guān)性。國外正在探索根據(jù) 預(yù)后分組對兒童 高危組和低危組進