包涵體肌炎與遺傳性包涵體肌病PPT課件

1、.,1,包涵體肌炎與遺傳性包涵體肌病,大頭醫(yī)生,編輯整理,.,2,英文名稱,inclusion body myositis and hereditary inclusion body myopathy,.,3,別名,s-IBM；sporadic inclusion body myositis；散發(fā)性包涵體肌炎,.,4,類別,神經(jīng)內(nèi)科/骨骼肌疾病,.,5,ICD號,G72.8,.,6,概述,包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)是一種慢性炎癥性肌病。其主要病理特點(diǎn)是肌質(zhì)或肌核內(nèi)有管狀細(xì)絲包涵體。1971年Yunis首先使用這一名稱。1978年Carpenter對14

2、例IBM的臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)，并正式確立了IBM為一獨(dú)立疾病。1995年Griggs等發(fā)表了專題文章，提出了IBM的臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步確定了IBM的臨床病理概念。 1993年Askanas等將臨床病理表現(xiàn)與包涵體肌炎極為相似，但肌肉活檢病理缺乏炎癥細(xì)胞浸潤的一組鑲邊空泡肌病稱為遺傳性包涵體肌病(hereditary inclusion body myopathy，h-IBM)。,.,7,概述,由于包涵體肌炎多為散發(fā)性，因此人們習(xí)慣稱散發(fā)性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis，s-IBM)，以便于與h-IBM區(qū)別。,.,8,流行病學(xué),包涵體肌

3、炎(IBM)臨床并不少見，約占特發(fā)性炎癥性肌病的15%28%，男性好發(fā)，男女比例為31。多在50歲后起病，但可以早至20歲起病。Lotz報(bào)告的平均發(fā)病年齡為56.1歲。Chou和Eisen報(bào)告2030歲和6070歲是其發(fā)病的高峰年齡段，分別占全部病例的20%和50%。我國目前僅有不足10例病例報(bào)告，但這并不一定說明我國s-IBM少見，很可能與臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足和肌肉活檢不夠普及有關(guān)。,.,9,病因,s-IBM確切的發(fā)病機(jī)制至今未明。Chou曾懷疑包涵體為一黏病毒產(chǎn)物，且后來發(fā)現(xiàn)該包涵體能與麻疹病毒抗病毒抗體結(jié)合，但有關(guān)s-IBM與病毒感染間的關(guān)系至今未得到肯定。 Arahata采用免疫電鏡

4、方法對s-IBM的免疫機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)s-IBM中單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入以及肌內(nèi)膜的單核細(xì)胞浸潤，均較多發(fā)性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)和進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良Duxhenne型(Duchenne muscular dystrophy，DMD)多見。提示s-IBM可能與自身免疫異常有關(guān)。,.,10,發(fā)病機(jī)制,Oidfors對s-IBM線粒體DNA(mtDNA)的分析研究中發(fā)現(xiàn)，約有47%的s-IBM有多發(fā)性mtDNA缺失。mtDNA的這種改變不能用年齡或繼發(fā)于炎癥等因素來解釋。DiMauro認(rèn)為s-IBM出現(xiàn)多發(fā)性mtDNA缺失可能由核DNA與mtDNA間的聯(lián)系中斷所致，并認(rèn)為線粒體的這一

5、改變在肌肉變性和無力的病因方面起著重要作用。 在s-IBM的發(fā)病機(jī)制研究中，肌核的改變尤其是核基質(zhì)的改變越來越受到重視。Nonaka提出在伴有鑲邊空泡的肌病中如s-IBM、DMRV、眼咽型肌營養(yǎng)不良、Sjgren綜合征等，往往同時有顯著的肌核改變，表明兩者在病理生理機(jī)制方面存在某些聯(lián)系。,.,11,發(fā)病機(jī)制,Karpati通過超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)肌核內(nèi)管狀細(xì)絲包涵體、核崩解以及由此形成的鑲邊空泡等s-IBM特征性病理改變均與肌核有關(guān)。 Askanas等采用金免疫定位的方法在空泡纖維內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種類似于Alzheimer病患者腦內(nèi)出現(xiàn)的異常蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)包括淀粉樣物質(zhì)、淀粉樣物質(zhì)前體蛋白、泛蛋白(u

6、-biquitin)、朊蛋白(PrP)、Tau蛋白、-抗凝乳蛋白酶(-antichymotrypsin)及載脂蛋白E(Apo E)，PrP-mRNA和-APP-mRNA也增加。一些mRNA的過度表達(dá)和異常蛋白的產(chǎn)生提示肌核DNA有異常。,.,12,發(fā)病機(jī)制,總之，一旦肌核改變，作為s-IBM的起動病因得到證實(shí)，那么s-IBM的炎癥性改變就可能是一種繼發(fā)反應(yīng)。 1.光鏡下s-IBM的主要肌肉病理改變 (1)鑲邊空泡(rimmed vacuoles)或襯里空泡(1ined vacuoles)。這種空泡常位于肌膜下或肌纖維中央，呈圓形、多角形或不規(guī)則形，直徑為225m。HE或MGT染色可見空泡邊緣有

7、顆粒狀嗜堿性物質(zhì)沉積，鑲邊或襯里空泡即由此而得名。 (2)肌肉膜炎細(xì)胞浸潤或單核細(xì)胞侵入非壞死纖維。,.,13,發(fā)病機(jī)制,(3)成群的萎縮纖維，平均每低倍視野下可見2群。 (4)嗜酸性包涵體，為一圓形包涵體，HE染色著紅色，常位于鑲邊空泡的周圍，每張切片一般不超過3個。以上四種病理改變的出現(xiàn)頻率依次為100%、96%、92%和58%，前三種的出現(xiàn)率為88%，四種同時出現(xiàn)為46%，其他病理改變包括單個肌纖維壞死，肌核大而疏松，肌膜下肌質(zhì)內(nèi)嗜堿性顆粒聚積及剛果紅染色，熒光顯微鏡下觀察可發(fā)現(xiàn)染成桔黃色的淀粉樣物質(zhì)。 電鏡下可見鑲邊空泡內(nèi)充滿大量髓樣物質(zhì)和顆粒細(xì)絲結(jié)構(gòu)。,.,14,發(fā)病機(jī)制,s-IBM

8、特征性的超微病理改變?yōu)榧≠|(zhì)或肌核內(nèi)有管狀細(xì)絲包涵體(tubular filament containing inclusions)，這種包涵體由盤繞的雙股細(xì)絲組成，細(xì)絲外徑1020nm，內(nèi)徑68nm，長為15m。有時其上可見5nm寬的橫紋。細(xì)絲可以呈相互平行或向心性排列，也可以雜亂無序，其周邊常包繞糖原顆粒、不規(guī)則的髓樣結(jié)構(gòu)、膜碎片及其他細(xì)胞器分解產(chǎn)物。在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)還可以見到一種直徑610nm的淀粉樣纖維和絮狀無結(jié)構(gòu)物質(zhì)聚集。電鏡下尋找包涵體并不容易，應(yīng)先做半薄切片在光鏡下定位，至少需選3個空泡纖維，經(jīng)仔細(xì)觀察才能發(fā)現(xiàn)包涵體。,.,15,發(fā)病機(jī)制,線粒體的改變包括數(shù)量增多及嵴內(nèi)晶體樣包涵體形成。

9、Arahata和Engel應(yīng)用免疫電鏡研究發(fā)現(xiàn)，s-IBM中單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入現(xiàn)象常見，被侵入的非壞死纖維胞漿和肌原纖維常常受擠壓而被部分取代，嚴(yán)重時可導(dǎo)致整個肌纖維破壞。 自1993年Askanas提出遺傳性包涵體肌病(h-IBM)這一名稱后，有關(guān)h-IBM、s-IBM和遠(yuǎn)端型肌病之間的關(guān)系引起了廣泛興趣，由于這三類肌病的共同病理特征是肌纖維內(nèi)鑲邊空泡形成，因此在疾病概念和臨床病理診斷上一直存在很多爭論。,.,16,發(fā)病機(jī)制,2.h-IBM的含義 1997年地中海肌學(xué)協(xié)會主辦了h-IBM專題研討會，會議討論結(jié)果一致認(rèn)為h-IBM應(yīng)包括三個片面的含義。 (1)肌活檢病理發(fā)現(xiàn)有鑲邊空泡和

10、肌核內(nèi)包涵體形成，與s-IBM相似。 (2)肌活檢病理無炎癥細(xì)胞浸潤，此點(diǎn)可資與s-IBM鑒別。 (3)有家族遺傳特征，為常染色體顯性或隱性遺傳方式。 發(fā)生在波斯(伊朗)猶太人中的鑲邊空泡肌病(rimmed vacuole myopathy)是經(jīng)典的h-IBM。根據(jù)這一定義，h-IBM還應(yīng)包括一些遠(yuǎn)端型肌病，如日本報(bào)告的伴鑲邊空泡的遠(yuǎn)端型肌病(distal myopathy with rimmed vacuole，DMRV)、瑞典報(bào)告的Welander型遠(yuǎn)端肌病和芬蘭報(bào)告的芬蘭型(Finnish type)遠(yuǎn)端肌病或脛骨前肌肌營養(yǎng)不良(ahterior tibial muscular dyst

11、rophy)。,.,17,發(fā)病機(jī)制,s-IBM和h-IBM的肌肉病理改變除了后者無炎癥細(xì)胞浸潤外，在包涵體細(xì)胞化學(xué)特性方面也存在不同。Askanas等研究發(fā)現(xiàn)能與磷酸化神經(jīng)絲特異性結(jié)合的SMI-31單克隆抗體可同時標(biāo)記s-IBM和h-IBM的包涵體細(xì)絲（PHF)，而另一種單克隆抗體SMI-31僅能與s-IBM的包涵體細(xì)絲結(jié)合，而與h-IBM幾乎不結(jié)合。 此外s-IBM的肌活檢標(biāo)本經(jīng)剛果紅染色，通過熒光顯微鏡下觀察，可發(fā)現(xiàn)染成橘黃色的淀粉樣物質(zhì)，而在h-IBM卻很少發(fā)現(xiàn)剛果紅染色陽性的淀粉樣物質(zhì)。,.,18,發(fā)病機(jī)制,這些細(xì)胞化學(xué)方面的不同特點(diǎn)可資對s-IBM和h-IBM進(jìn)行鑒別。,.,19,臨

12、床表現(xiàn),包涵體肌炎(s-IBM)起病隱匿，緩慢進(jìn)展，70%的患者首發(fā)癥狀為下肢近端無力，也可以下肢遠(yuǎn)端、上肢或四肢均勻無力起病。肌無力可對稱或不對稱，隨著病情進(jìn)展，遠(yuǎn)端肌無力可達(dá)50%，但僅有35%其遠(yuǎn)端無力的程度達(dá)到或超過近端無力。部分病人的肌無力和肌萎縮可局限于某些肌群，如胸鎖乳突肌、上肢肌群、下肢股四頭肌等。最易受累的肌肉是肱二頭肌、肱三頭肌、髂腰肌、股四頭肌和脛骨肌群，指、腕伸肌早期容易受累，而三角肌、胸大肌、骨間肌、頸屈肌、腓腸肌及趾屈肌受累較輕。,.,20,臨床表現(xiàn),約20%的患者頸部肌群受累，1/3的患者可有面肌受累，以眼輪匝肌為主。吞咽困難較常見，約30%的患者就診時已出現(xiàn)吞咽

13、困難，后者多由食管上段和環(huán)咽部肌肉功能障礙所致。 腱反射常減低，尤以膝、踝反射減退最為常見。當(dāng)合并周圍神經(jīng)病變時可有感覺障礙。20%的患者有肌肉疼痛，若同時有吞咽困難，臨床與多發(fā)性肌炎很難區(qū)別。,.,21,并發(fā)癥,無特殊記錄，四肢肌無力長期臥床及吞咽困難，可導(dǎo)致褥瘡及肺部感染。,.,22,實(shí)驗(yàn)室檢查,血清肌酶檢查s-IBM的血清CK水平可正?；蜉p度增加，一般不超過正常值的1012倍。,.,23,其他輔助檢查,肌電圖檢查s-IBM的EMG特點(diǎn)與PM-DM相似，表現(xiàn)為異常自發(fā)性活動增多，短時程運(yùn)動單位電位和多相波增多。所不同的是s-IBM長時程和短時程運(yùn)動單位可在同一塊肌肉同時出現(xiàn)，后者被稱為混合

14、電位(mixed electric potentials)。,.,24,診斷,1.包涵體肌炎診斷參考指標(biāo) Mendel等1995年總結(jié)了近來的研究成果，提出了包涵體肌炎如下的診斷參考指標(biāo)： (1)臨床表現(xiàn)： 病程6個月；起病年齡30歲；少數(shù)患者有家族史。肌無力必須累及上肢和下肢的近端和遠(yuǎn)端，患者至少有下述表現(xiàn)之一： 屈指無力；屈腕無力較伸腕無力明顯；股四頭肌無力(4級)。 (2)實(shí)驗(yàn)室特征： 血清CK不超過正常值的12倍。 肌活檢： A.炎癥性肌病伴單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入。,.,25,診斷,B.空泡纖維。 C.下述二者之一： 肌細(xì)胞內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積(需用剛果紅染色熒光顯微鏡下觀察)；電鏡下

15、發(fā)現(xiàn)1518nm的管狀細(xì)絲包涵體。 EMG符合炎癥性肌病的特點(diǎn)(但常見長時限電位)。 2.包涵體肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)以上診斷參考指標(biāo)，s-IBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： (1)確診的IBM： 患者表現(xiàn)所有肌活檢病理特征。s-IBM經(jīng)肌活檢病理確診，任何臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查均不能將其否定。 (2)疑似IBM(probable-IBM)：,.,26,診斷,如果患者僅具備了s-IBM炎癥性病理改變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入，加之符合上述診斷參考指標(biāo)中病程6個月；實(shí)驗(yàn)室特征符合A、C項(xiàng)，則為疑似IBM。,.,27,鑒別診斷,s-IBM主要應(yīng)與慢性多發(fā)性肌炎、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、進(jìn)行性脊髓性肌萎縮、慢性GBS和一些晚發(fā)性遠(yuǎn)端性肌病相鑒別。,.,28,治療,對類固醇激素治療無效是s-IBM區(qū)別于多發(fā)性肌炎皮肌炎(PM-DM)的重要臨床特征。盡管類固醇治療能減少s-IBM患者肌肉內(nèi)炎細(xì)胞的浸潤，降低血清CK水平，但鑲邊空泡纖維和嗜剛果紅物質(zhì)均增加，臨床肌無力加重或僅有輕微改善。這進(jìn)一步表明s-IBM炎癥浸潤可能只是繼發(fā)性。 靜脈注射