《前藥原理》PPT課件.ppt

1、2020/8/5,1,在藥物設(shè)計中前藥原理是一種最常用的對先導化合物優(yōu)化的原理。,第五章 前藥(prodrugs)原理,前藥（Prodrug）是指一類在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酸或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。,它常常是把活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物相連接而形成的。,5.1.1、前藥概念,5.1 前藥概述,2020/8/5,2,前藥概念最早由Albert于1958年提出:“前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物”。 但是這個定義過于廣泛，既包括了一些天然存在的前藥 (例如可待因在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為嗎啡發(fā)揮麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子經(jīng)有意識結(jié)構(gòu)修飾而得到

2、的前藥。,而現(xiàn)代的前藥概念一般是指體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)過酶促或非酶促作用，釋放出活性分子而發(fā)揮藥效的化合物。,2020/8/5,3,第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當修飾原藥的目的是為了延長作用時間，則可設(shè)計代謝速度緩慢的前藥。,前藥的特征一般包括三個方面：,第一，前藥應無活性或活性低于原藥；,第二，原藥與載體一般以共價健連接，但到體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過程可以是簡單的酸、堿水解過程或酶促轉(zhuǎn)化過程；,5.1.2 、前藥的特征,2020/8/5,4,前藥與藥物制劑的區(qū)別: 藥物制劑主要是改變藥物的物理性質(zhì)，使之更容易發(fā)揮藥效，它并不

3、改變藥物分子的化學結(jié)構(gòu)。 而前藥相對母藥來講是一個具有新化學結(jié)構(gòu)的分子。,2020/8/5,5,前藥設(shè)計原理是指為改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)方面的缺陷，在母藥分子上通過化學修飾的方法連接一個或多個載體基團形成在體外無活性的前藥。,前藥進入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反應脫去載體基團，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用。,5.1.3、前藥設(shè)計原則,前藥設(shè)計的目的在于克服藥物在體內(nèi)傳輸性質(zhì)的缺陷，也就是克服藥物到達作用部位的障礙。因此，在進行前藥設(shè)計之前首先要了解藥物必須要克服哪些障礙，這樣才能有針對性地去設(shè)計前藥。,2020/8/5,6,而藥物在藥代動力學相，藥物在吸收、分布、代謝和

4、排泄過程中主要會面臨如下問題: (1) 藥物通過胃腸道黏膜或血腦屏障等生物膜的能力差，吸收不完全; (2) 由于“首過效應”，藥物的生物利用度低; (3) 藥物吸收和排泄太快，難以發(fā)揮長效作用; (4) 藥物因在非靶部位分布帶來的刺激性或毒副作用; (5) 藥物分布靶向性差。,在藥劑相，藥物面臨的主要 “障礙”有： 藥物在制劑方面的缺陷、藥物水溶性差、藥物具有不良氣味和組織刺激性等。,2020/8/5,7,合理的前藥設(shè)計主要分為3個步驟: 首先是要明確前藥設(shè)計需克服的主要問題， 其次要確定藥物產(chǎn)生最佳療效所需要具有的理化性質(zhì) 最后選擇合理的結(jié)構(gòu)修飾方式使藥物具有合適的理化性質(zhì)并能在作用部位釋放

5、出母藥。,在前藥設(shè)計中還必須遵循如下原則: (1) 選擇母藥分子中最合適的官能團進行化學修飾; (2) 確定機體內(nèi)能使前藥發(fā)揮所需的生物活性的機制和酶系統(tǒng); (3) 前藥的合成和純化應簡易可行; (4) 前藥在大量存放時化學性質(zhì)必須穩(wěn)定，并可與各種制劑輔料配伍; (5) 母藥分子在體內(nèi)必須能從前藥得到釋放 (理想的情況是定量釋放); (6) 必須考慮前藥和與母藥相連的載體基團的毒性。前藥和裂解后的載體應無生物活性。,2020/8/5,8,(9) 消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)等多種目的,5.1.4 、前藥設(shè)計的目的和作用,(1) 提高藥物的選擇性 改變藥物的物理化學性質(zhì)，原藥經(jīng)修飾后，可以達到

6、提高藥物對靶部位作用的選擇性；,(2) 改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程,(3) 可藥物延長作用時間；,(4) 改善藥物的吸收，提高生物利用度；,(5) 降低毒副作用；,(6) 提高藥物的化學穩(wěn)定性；,(7) 可增加水溶性，,(8) 改善藥物的不良氣味；,2020/8/5,9,5.1.5、前藥設(shè)計方法,在進行前藥設(shè)計時應考慮的核心問題是: 母藥能否從前藥分子中釋放? 在什么時候和什么部位以何種速度釋放? 以及釋放的量?,影響前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥的因素有很多。 首先是母藥分子與載體基團之間化學鍵的性質(zhì)，這也是前藥設(shè)計需考慮的基本問題。 其次，前藥在體內(nèi)可通過多種化學反應轉(zhuǎn)化

7、為母藥，以酶催化水解反應最為常見，還原反應和氧化反應也可以在體內(nèi)激活前藥。,2020/8/5,10,醇類羥基是容易代謝的基團，藥物設(shè)計中常常把羥基酸化，可采取形成酯、縮醛或縮酮、醚等的形式，以延長藥物的半衰期，改變藥物的溶解度及生物利用度等方面的性質(zhì)。,制備前藥的方法有多種：,羧基藥物常需要進行化學結(jié)構(gòu)修飾以改善性質(zhì)，羧酸類宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）對胃腸道有刺激性，與吡啶成甲酯后，刺激性大為改善。,胺類可采用形成酸胺、亞胺、偶氮、氯甲基化等形式；,羰基類則可通過SchiffS堿、肟、縮醛或縮配等的形成來制備前藥。,2020/8/5,11,前藥設(shè)計的主要方法如下：,2020

8、/8/5,12,前藥的分類: 5.2 載體前藥 (carrier-linked prodrugs) 5.3生物前體藥物 (bioprecursors prodrugs) 5.4 協(xié)同前藥或稱孿藥 (twin drugs)。,5.2.1 小分子載體前藥 5.2.2 雙前藥 (double prodrug) 或前前藥 (pro-prodrug) 5.2.3 糖類前藥,5.2.1.1 酯類前藥 5.2.1.2 酰胺類前藥 5.2.1.3 胺和季銨型前藥 5.2.1.4 縮酮前藥 5.2.1.5 曼尼希堿前藥,5.2.2.1羥基類藥物的雙前藥 5.2.2.2羧基藥物的雙前藥 5.2.2.3磷酸基藥物的

9、雙前藥 5.2.2.4胺類藥物的雙前藥 5.2.2.5雜環(huán)NH的藥物雙前藥 5.2.2.6磺酰氨基藥物的雙前藥 5.2.2.7其他類雙前藥,5.2.3.1 單糖類前藥 5.2.3.2 雙糖類前藥 5.2.3.3 多(寡)糖類前藥 環(huán)糊精類前藥 5.2.3.4 聚糖類前藥,2020/8/5,13,載體前藥是將活性分子與運轉(zhuǎn)部分暫時連接，轉(zhuǎn)運部分常具有親脂性，在適當?shù)臅r候通過簡單的水解反應將運轉(zhuǎn)部分與原藥分開。這樣的前藥沒有活性或只有較低的活性運轉(zhuǎn)部分應該無毒，并能夠保證有效的動力學釋放活性分子。 ,2020/8/5,14,5.2.1.1 酯類前藥,(1)羧酸酯前藥 (2)甘油酯前藥 (3)氨基酸

10、酯前藥 (4)磷酸酯前藥 (5)磺酸酯前藥,2020/8/5,15,5.2.1 載體前藥 (小分子載體前藥),5.2.1.1 酯類前藥,含有羥基或羧基的藥物常被轉(zhuǎn)化為酯類前藥，然后在體內(nèi)經(jīng)酷酶水解釋放母藥。由于酯酶在血液、肝臟和其他器官或組織中有著廣泛的分布，酯類前藥的應用最為廣泛。 此外，對藥物進行不同的成酯修飾，將會使分子具有合適的脂水分配系數(shù)和體內(nèi)分解性。酯類前藥在體內(nèi)的水解速率同時取決于?；糠趾痛疾糠秩〈碾娦孕土Ⅲw效應。值得注意的是，酯類前藥的化學水解性和體內(nèi)酶促水解性的規(guī)律并不一致。因此要預測酯類前藥的水解速率，最好在有血漿或組織勻漿存在下進行體外酶水解速率測定。此外，前藥

11、在不同種屬生物體內(nèi)的水解速率存在差異。例如，酯類前藥在大鼠體內(nèi)的水解速率要高于人體內(nèi)的水解速率，而在狗體內(nèi)的水解速率要低于人。因此在評價酯類前藥的有效性時應注意上述問題。,2020/8/5,16,2020/8/5,17,(1)羧酸酯前藥,醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)?；铣婶人狨デ八帲?羧酸基類藥物經(jīng)醇酯化得羧酸酯前藥：,2020/8/5,18,戊昔洛韋生物利用度比阿昔洛韋高35倍, 現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線藥物,2020/8/5,19,依那普利酸由于存在兩個羧基，極性太大影響口服依那昔利酸經(jīng)單酯化反應生成單乙酯前藥依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在

12、體內(nèi)代謝水解，游離出羧酸基，可以選擇性與活性中心親和，為一很強的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。,2020/8/5,20,(2)甘油酯前藥,羧酸基類藥物經(jīng)甘油二酯酯化得甘油酯前藥，,2020/8/5,21,口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥經(jīng)甘油二酪酯化成棕櫚酸甘油酯前藥(有利于靶向傳輸)，以播散的淋巴白血病小鼠為模型，口服前藥小鼠的存活時間延長藥代動力學研究表明，前藥的淋巴轉(zhuǎn)運為給藥劑量的26，而母藥僅為3.4。,甘油酯前藥有利于減羥口服抗炎藥對胃腸道的刺激。這個方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等藥物。它們的口服活性曲線表明，這些前藥有生物活性，對胃的刺激顯著減羥。,2020/8/5,22,氨

13、基類藥物經(jīng)碳酸衍生物?；瞥砂被狨デ八?(3)氨基酸酯前藥,2020/8/5,23,醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磷?；昧姿狨デ八帲?(4)磷酸酯前藥,2020/8/5,24,抗原蟲藥甲硝唑?qū)︱x有很好的殺滅作用，是藥用化妝品膚螨靈的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在藥中析出，有沙粒感，制成磷酸酯鈉鹽，在水中溶解度就大大提高了。,2020/8/5,25,醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磺?；没撬狨デ八帲?N-特丁基去甲腎上腺素經(jīng)對甲苯磺酰化得到磷酸酯前藥雙甲苯喘定。雙甲苯對狗產(chǎn)生比母體藥物持續(xù)長久的支氣管擴張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織而不是血漿或心臟產(chǎn)生支氣管擴張作用后，該前藥的生物轉(zhuǎn)化也不

14、伴有對心臟和血管作用。,(5)磺酸酯前藥,2020/8/5,26,5.2.1.2 酰胺類前藥,羧酸基類藥物經(jīng)酰胺化得酰胺前藥,維生素類藥物乳清酸水溶性小，制成它的前藥N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N，N二甲基乳清酰胺前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锶榍逅?2020/8/5,27,胺類藥物經(jīng)酰化得酰胺前藥：,多巴胺(Dopamine)具有興奮-受體的作用，也具有一定興奮-受體的作用，是一較好的抗休克藥但只能靜脈滴注給藥。多巴胺的氨基經(jīng)?；玫降腘-丙氨酰多巴胺，可供 口服，作用時間延長,2020/8/5,28,磺胺類藥物經(jīng)酰化得磺酰胺前藥：,磺胺二甲異噁唑(Sulfanamide)是降糖和利尿的

15、藥物，味道極苦，為了消除它的苦味；可在N1上引入乙?；幊汕八帲琋1-乙酰磺胺二甲異噁唑在腸道中轉(zhuǎn)化為母體藥物而發(fā)揮作用，且作用持久，適用于液體口服制劑的配制,2020/8/5,29,5.2.1.3 胺和季銨型前藥,(1)胺類前藥:,含一NH一氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得胺前藥,2020/8/5,30,制成前藥呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服給藥，t1/2達到5h，而且毒性僅為母藥的1/41/7。,5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一種常用的抗癌藥，它對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的療效，是治療實體腫瘤的首選藥物但它口服吸收效果極差，主要應用注射給藥，t1/2為20min，且毒性反應大。,2020/8/5,31,(2)季銨型前藥,氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得季銨前藥,匹羅卡品(Pilocarpine)在眼內(nèi)迅速代泄，其縮瞳作用維持時間很短。匹羅卡品經(jīng)十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹羅卡品。該季銨前藥含有一個親脂性側(cè)鏈，對家兔實驗證明能迅速被吸收，僅為匹羅卡品1/10的劑量，且會產(chǎn)生更持久的作用。十六酰氧甲基匹羅卡品水解釋放出匹羅卡品而發(fā)揮藥效。,2020/8/5,32,2020/8/5,33,酮類藥物經(jīng)縮酮化得縮酮前藥：,5.2.1.4 縮