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文檔簡介

1、第六篇 血液系統(tǒng)疾病,第十章,淋巴瘤,張義成,學(xué)時(shí)數(shù):1學(xué)時(shí),講授目的和要求,1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴結(jié)病理學(xué)特征,組織學(xué)分型,臨床表現(xiàn),診斷依據(jù),臨床分期 2.熟悉淋巴瘤的治療原則,講授主要內(nèi)容,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,一種起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤 以實(shí)體瘤的形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中,最易受累及的部位有淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓 主要表現(xiàn)為無痛性的淋巴結(jié)腫大,可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀 淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的疾病, 不同亞型的淋巴瘤其臨床表現(xiàn)、病理類型、對治療的反應(yīng)和預(yù)后有很大的差異,概

2、 述,淋巴瘤的病因與發(fā)病機(jī)制至今尚未清楚,與下 列因素有密切關(guān)系 感染因素:病毒感染如EBV、HTLV、HIV 細(xì)菌感染如幽門螺旋桿菌 免疫因素: 宿主的免疫功能與淋巴瘤的發(fā)病也有 較高程度的相關(guān)性 理化因素 環(huán)境污染,病因和發(fā)病機(jī)制,淋巴瘤從組織病理學(xué)上主要分為霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)兩大類 比較兩類淋巴瘤的細(xì)胞學(xué)來源,病變部位,臨床表現(xiàn),染色體易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是兩類不同的腫瘤,病 理,Lymphoma,Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Ly

3、mphoma (NHL),HD,NHL,Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasons,霍奇金淋巴瘤,基本病理特征是在多形性炎癥浸潤性背景中找到里-斯細(xì)胞(Reed-Sternberg) HL是一種獨(dú)特的淋巴瘤類型,其瘤細(xì)胞的成

4、分復(fù)雜,多呈肉芽腫改變,目前采用Rye會議方法分型,霍奇金淋巴瘤分型(NCCN,2006年),經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞為主型 結(jié)節(jié)硬化型 混合細(xì)胞型 淋巴細(xì)胞消減型 結(jié)節(jié)狀淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤,經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,NHL的命名和分類極不一致。目前認(rèn)為,淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞在組織發(fā)生、細(xì)胞形態(tài)以及功能上均有不同,淋巴細(xì)胞中的B和T細(xì)胞也是兩類不同功能的細(xì)胞,加上NHL的明顯異質(zhì)性,使分類復(fù)雜多變。目前以免疫學(xué)和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ),將免疫組化、細(xì)胞遺傳和基因檢測等新技術(shù)應(yīng)用于分型中,非霍奇金淋巴瘤,WHO的2001年新分類 B細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞腫瘤 前B淋巴母細(xì)胞性白血病淋巴瘤(B-ALL)

5、成熟(外周)B細(xì)胞淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞性白血病小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(B-CLL/SLL) 前淋巴細(xì)胞性白血?。˙-PLL) 淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤(LPL) 脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,絨毛狀淋巴細(xì)胞(SMZL) 毛細(xì)胞白血?。℉CL) 漿細(xì)胞骨髓瘤漿細(xì)胞瘤(PCM/PCL) MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT-MZL) 淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,單核樣B細(xì)胞淋巴瘤(MZL) 濾泡性淋巴瘤(FL)(分級I、II、III) 套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL) 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBLC) 變型:中心母細(xì)胞性、免疫母細(xì)胞、富于T細(xì)胞和組織型、 淋巴瘤樣肉芽腫型、間變性大B細(xì)胞型、漿母細(xì)胞型 亞型:縱隔(胸

6、腺)、血管內(nèi)、原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤(BL),T細(xì)胞淋巴瘤 前T細(xì)胞腫瘤 前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤白血?。═-LBL/ALL) 成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤 慢性前淋巴細(xì)胞性白血?。═-PLL) 顆粒淋巴細(xì)胞性白血病(T-LGL) 侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL) 成人T細(xì)胞淋巴瘤白血?。ˋTCL/L) (SMZL) 結(jié)外NKT細(xì)胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL) 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤(ITCL) 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 覃樣肉芽腫Sezary綜合征 間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和裸細(xì)胞,原發(fā)性皮膚型 外周T細(xì)胞淋巴瘤,無其他特征(PTCL) 血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤

7、(AITCL) 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤(ALCL),T和裸細(xì)胞,原發(fā)性全身型,WHO的2000年分類 結(jié)合侵襲程度,能更好地理解分類 B細(xì)胞腫瘤 T和NK細(xì)胞腫瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 覃樣霉菌病SS 淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病(慢性) 濾泡性淋巴瘤(I,II級) T細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病 MALT型結(jié)外邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 侵襲性淋巴瘤 B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病 外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特殊型 濾泡性淋巴瘤(III級) 血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤 腸道T細(xì)胞淋巴瘤 彌漫性大B細(xì)胞型淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,鼻型 漿細(xì)胞瘤骨髓瘤 間變性大細(xì)胞淋巴

8、瘤 (T,裸細(xì)胞) 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病(急性) 高度侵襲性淋巴瘤 前B淋巴母細(xì)胞性 前T淋巴母細(xì)胞性 伯基特淋巴瘤,組織學(xué)分類,國際淋巴瘤分類研究組:對1403例分類研究 DLBCL 31% 濾泡性 22% 小淋巴細(xì)胞(CLL型) 6% 套細(xì)胞型 6% 周圍T細(xì)胞 6% 邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型 5% 余下各亞型均 2%,NHL生存率分組,Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡淋巴瘤,大細(xì)胞間變性淋巴瘤,總生存率約75%,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴

9、瘤,總生存率約55%,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt樣淋巴瘤,總生存率約45%,套細(xì)胞淋巴瘤,T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,外周T細(xì)胞淋巴瘤,總生存率30%,主要惰性NHL種類,濾泡型淋巴瘤 ( FL ) 小細(xì)胞淋巴瘤( SLL ) 淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤( MZL ) 結(jié)外邊緣帶淋巴瘤 ( MALT ) 脾邊緣帶淋巴瘤 (SMZL) 淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤 ( LPL),套細(xì)胞淋巴瘤 :中年人多見,診斷時(shí)已處于晚期,可出現(xiàn)結(jié)外病變包括多灶性腸黏膜下結(jié)節(jié) 邊緣帶淋巴瘤:中年人多見,不少患者有自身免疫性疾病,如橋本氏甲狀腺炎,Sjogren綜合征,幽門螺桿菌性胃炎累及黏膜相關(guān)淋巴組織者

10、稱MALT淋巴瘤,可轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,其他淋巴瘤,盡管近年來,對淋巴瘤的分類(型)進(jìn)行了不斷探索,提出了一些新的分型,但是這些分類仍然很繁雜。目前較普遍的作法:仍以工作分型為基礎(chǔ),參考上述分類,再通過系列單抗的免疫組化染色及染色體檢查了解免疫表型與細(xì)胞遺傳特性等。以便深入了解本病的本質(zhì)特征,為以后選擇治療方案,判斷預(yù)后提供依據(jù),圖: 淋巴結(jié)活檢組織學(xué)表現(xiàn)為中等大小和大的淋巴瘤細(xì)胞 的彌漫侵犯,正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失( HE染色,100倍; 右下角插圖為高倍鏡視野400倍),淋巴結(jié)腫大 無痛性頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大常為首發(fā)癥狀。其中頸淋巴結(jié)腫大占大多數(shù),左側(cè)多于右側(cè),其次為腋下淋巴結(jié)腫大

11、 鄰近器官壓迫 如縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫上腔靜脈時(shí),引起上腔靜脈壓迫綜合征,壓迫食管和氣管可引起吞咽困難和呼吸困難。腹腔淋巴結(jié)腫大擠壓胃腸道可引起腸梗阻,壓迫輸尿管可引起腎盂積水,甚至產(chǎn)生尿毒癥,臨床表現(xiàn),圖: 紅圈示頸部淋巴結(jié)腫大,圖: 胸部CT掃描顯示為縱隔淋巴結(jié)腫大,全身癥狀 有些病例以不明原因持續(xù)或周期性發(fā)熱為主 要起病癥狀 盜汗、體重減輕、皮膚瘙癢和乏力多見于HD 患者,Fever and systematic symptoms,About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may

12、 be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pel-Ebstein fever,結(jié)外病變 肝脾腫大,胃腸道病變,胸腔內(nèi)病變, 皮膚損害,圖:箭頭所示為皮膚T 淋巴細(xì)胞性淋巴瘤,表 現(xiàn)為皮脂膜炎樣皮損,其他 骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)病變以及 骨髓浸潤、胸腺、乳腺和甲狀腺等,血液和

13、骨髓象: 大多無特異性,如骨髓象中發(fā)現(xiàn)R-S細(xì)胞對診斷有幫助 其他化驗(yàn): ESR NAP LDH,實(shí)驗(yàn)室檢查,霍奇金淋巴瘤,血液和骨髓象: 白細(xì)胞多正常,伴有淋巴細(xì)胞絕對和相對增多,約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查: 染色體異常: 染色體研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤存在各種細(xì)胞遺傳學(xué)的異常,如t(8;14),t(14;18)等。分子生物學(xué)檢查bcl-2或T細(xì)胞受體的基因重排等,非霍奇金淋巴瘤,對慢性、無痛性淋巴結(jié)腫大者要考慮淋巴瘤的可能。主要依靠臨床表現(xiàn)、影像檢查及病理學(xué)檢查 詳細(xì)的病史及細(xì)致的體格檢查為診斷提供線索和病情發(fā)展情況;X線和B超檢查可了解肺部、縱膈

14、及腹部等深部淋巴結(jié)病變;病理學(xué)檢查證實(shí)或明確診斷 病理學(xué)診斷:淋巴結(jié)穿刺與活檢,診斷標(biāo)準(zhǔn),分 期,僅僅確診HL及類型是不全面的,還必須確定病變累及的部位及范圍,以便制定合理的治療方案。HL的分期能很好的反映病變的程度及范圍 NHL的臨床分期一直參考HL國際分期原則,但由于NHL惡性程度很不均一,臨床差別很大,所以治療方案和判斷預(yù)后多依賴病理分型和免疫分型等生物學(xué)特性,分期標(biāo)準(zhǔn)采用Ann Arbor分期,淋巴結(jié)炎 頸部淋巴結(jié)結(jié)核 腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大 發(fā)熱為主的淋巴瘤:應(yīng)與結(jié)核、肺真菌病、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎,風(fēng)濕熱及結(jié)締組織病等鑒別,鑒別診斷,近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者獲得長期生存。其

15、治療成功主要?dú)w功于準(zhǔn)確的分期,以及掌握了本病的播散方式和放、化療選擇。通常來說,霍奇金淋巴瘤早期推薦局部放療,而晚期應(yīng)當(dāng)與化療聯(lián)用或單用化療,治 療,霍奇金淋巴瘤,HD的治療原則: A期或IIA期:首選放療(作次全淋巴結(jié)照射) IB期、IIB期:首選全淋巴結(jié)照射 IIIA1期: 全淋巴結(jié)照射(TNI) IIIA2期: MOPP 2+TNI+MOP 2 以后酌情進(jìn)行放射治療。 IIIB期: MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期: MOPP6+局部照射+MOP(24),直線加速器 劑量:根治劑量45Gy/46周 預(yù)防劑量40Gy/45周 放療野:斗蓬野,鋤形野,盆腔野 次全淋巴結(jié)照射,全

16、淋巴結(jié)照射 韋氏環(huán)野 注意事項(xiàng):斗蓬野時(shí)應(yīng)對喉,肱骨頭,肺和脊髓進(jìn)行保護(hù)兒童 患者處于發(fā)育期,為防止放療引起的發(fā)育障礙, 放療劑量應(yīng)適當(dāng)減低,照射野不宜太大。且要 特別注意保護(hù)肺腎等重要器官,HL的放療,主要適用于IB,IIB,IIIA,IIIB,IV期及縱隔大腫塊的病例。目前MOPP方案已成為治療HL最廣泛應(yīng)用的方案 MOPP方案 (28天重復(fù)療程) M:氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O:長春新鹼 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P:甲基芐肼 100 mg/m2 po d1d14 P:潑尼松 40 mg/m2 po d1d14,HL的化療,約有半數(shù)以上病例經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熆蛇_(dá)到理

17、 想效果。所以應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)首次治療的重要性。 目前仍以聯(lián)合化療為主的綜合治療,通常認(rèn)為 放療為化療的輔助手段,而不是主要治療方法, 僅用于局部病灶,非霍奇金淋巴瘤,根據(jù)病理組織類型選擇不同的化療方案 低度惡性組:該組I及II期放療后可無復(fù)發(fā),存活達(dá)10年。III及IV期患者中數(shù)生存時(shí)間也可達(dá)10年。且部分患者有自發(fā)性腫瘤消退,故主張盡可能推遲化療,定期密切觀察如病情進(jìn)展或發(fā)生并發(fā)癥者,可給COP或CHOP方案治療,NHL治療方案選擇,中度惡性組:病理分期I期病人可單用放療;II期以上采用以多柔比星(阿霉素,ADM)為主的化療方案,在全身癥狀控制后,給予腫瘤所在區(qū)域的放療 高度惡性組:應(yīng)以化療為主

18、,CHOP方案為中、高度惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤,采用白血病樣治療方案,難治性和復(fù)發(fā)性淋巴瘤:通常是指用CHOP方案或同類化療方案治療經(jīng)2個(gè)以上療程無效者,原則上應(yīng)聯(lián)合化療,必要時(shí)配以局部放療盡量減少腫瘤負(fù)荷,還可加用免疫調(diào)節(jié)劑以增強(qiáng)免疫功能,CHOP方案 環(huán)磷酰胺 750 mgm2,iv,d1 阿霉素 50 mgm2,iv,d1 長春新堿 l.4mgm2,iv,d1 潑尼松 100 mgm2,po d1d5 (每3周為一周期),NHL治療方案,m-BACOB方案(每3周為一周期) 博來霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2,iv,d1 環(huán)磷酰胺 600

19、 mgm2,iv, d1 長春新堿 l mgm2,iv,d1 地塞米松 6 mgm2,po,d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2,iv,d8,d15 四氫葉酸 10 mgm2,po,q6h6, 甲氨蝶呤注射后24h開始,MACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2,iv,d8 四氫葉酸 15 mg,po,q6h6, 甲氨蝶呤注射后24h開始 阿霉素 50 mgm2,iv,d1,d15 環(huán)磷酰胺 350 mgm2,iv,d1,d15 長春新堿 1.4 mgm2,iv,d8,d22 潑尼松 75 mg,po,共4周 博來霉素 10 mgm2,iv, d22 (每4周為一周期,共3個(gè)周期,或連續(xù)應(yīng)

20、用12周),干擾素及其他 生物治療在NHL治療中有一定地位,最近資料表明中度惡性NHL在個(gè)療程CHOP化療中如再加干擾素(IFN-2a)可明顯提高五年治愈率。近年來,應(yīng)用人源化單抗(如CD20,美羅華)治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤取得了較好療效,CHOP美羅華用于初治的濾泡型淋巴瘤,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),1,1,Excluded,1,3,PD,1,2,SD,1,2,MR,76,75,PR,21,17,CR,97,93,ORR,MabThera+CHOP(%) (n=201),CHOP() (n=187),CHOP 美羅華治療初治FL的PFS比較,Years after end of induction,MabThera + CHOP (137/147),CHOP (94/124),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0123,Proportion progression-free,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abs

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