（參考課件）ACS患者雙抗規(guī)范化治療.ppt

1、ACS患者雙抗規(guī)范化治療-PCI與非血運(yùn)重建,1,PCI雙抗治療 -預(yù)處理，術(shù)后維持時(shí)間，劑量,2,PCI技術(shù)不斷革新，引領(lǐng)ACS治療新時(shí)代,1983年，直接PTCA術(shù)首次應(yīng)用于AMI 1990s初，PAMI等研究證實(shí)PTCA比溶栓療效更佳 但較高的再狹窄率限制了PTCA的進(jìn)一步發(fā)展,1987年，世界首例支架術(shù)成功，極大改善了PTCA的再狹窄問題； 90年代，冠脈支架置入術(shù)取代PTCA成為PCI的主要手段，但再狹窄問題仍殘存,1999年，藥物洗脫支架問世 DES基本解決了再狹窄問題，進(jìn)一步提高了PCI的療效 隨著更多新一代DES問世，其療效和安全性不斷提升,3,抗血小板治療的同步發(fā)展是PCI技

2、術(shù)進(jìn)步的重要基石,阿司匹林作為第一代抗血小板藥物開始進(jìn)入臨床應(yīng)用,1997,1990s中后期,1978,1970s-1980s,2007,噻氯匹定作為第一代噻吩并吡啶類抗血小板藥，顯示出較ASA更強(qiáng)的療效，同時(shí)為預(yù)防PTCA術(shù)后再狹窄提供新選擇,噻氯匹定+ASA雙聯(lián)研究為BMS置入術(shù)后血栓形成的預(yù)防帶來新希望,氯吡格雷療效及安全性獲大量循證驗(yàn)證，最終取代噻氯匹定成為臨床主流用藥,新型P2Y12抑制劑出臺，帶給臨床更多選擇,氯吡格雷+ASA良好的早/長期療效和安全性極大滿足了DES對抗血小板治療的需求，促進(jìn)DES進(jìn)一步普及,噻氯匹定上市,氯吡格雷上市,雙聯(lián)抗血小板起步,雙抗時(shí)代全面開啟,4,急性

3、冠脈綜合征（ACS）應(yīng)盡早啟動抗血小板治療,血小板活化出現(xiàn)在動脈粥樣硬化早期,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26 Falk E, Nakano M, Bentzon JF, et al. European Heart Journal 2013;34:719-28 Franchi F, Angiolillo DJ. Nat Rev Cardiol. 2014 Epub ahead of print,動脈粥樣斑塊形成期 （無臨床癥狀，血小板已活化）,ACS急性期 （心絞痛、心梗）,斑塊破裂，血小板

4、粘附、活化、聚集，血栓形成，導(dǎo)致ACS急性發(fā)作2,3,動脈粥樣硬化病變過程1,血管內(nèi)皮損傷，血液高切變應(yīng)力等因素促發(fā)血小板活化；血小板活化啟動動脈粥樣硬化斑塊形成2,5,不斷積累的證據(jù)顯示，到達(dá)PCI導(dǎo)管室前給予抗血小板藥物預(yù)處理可帶來顯著臨床獲益,Drler J, Edlinger M, Alber HF, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61. Koul S, Smith JG, Scherstn F, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97. Bellemain-Appaix A, OConnor SA,

5、Silvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16.,早期獲益,長期獲益,所謂預(yù)處理是指在到達(dá)PCI導(dǎo)管室之前給予氯吡格雷等抗血小板藥物負(fù)荷劑量治療，包括： 急救醫(yī)生在院前處方 或在轉(zhuǎn)診醫(yī)院處方 或轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI中心途中處方,6,氯吡格雷預(yù)處理，實(shí)現(xiàn)早期臨床獲益,奧地利登記研究共納入5955例行PPCI的STEMI患者，其中1635例在院前或在轉(zhuǎn)診醫(yī)院或在轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI中途接受氯吡格雷預(yù)處理。 兩組大出血率無顯著差異。 * 經(jīng)多變量分析校正,Tagliabue E, Agresti R, Carcangiu ML, et al. Lancet. 2001;35

6、8:527-33. Drler J, Edlinger M, Alber HF, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61.,RRR= 30%,P=0.03,30天聯(lián)合終點(diǎn)*1,PCI-CURE研究納入2658例行PCI的NSTMI-ACS患者，其中1313例在院前或在轉(zhuǎn)診醫(yī)院或在轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI中途接受氯吡格雷300mg預(yù)處理。 兩組大出血率無顯著差異。 *心血管死亡、心肌梗死、或緊急血運(yùn)重建,RRR= 40%,P=0.048,院內(nèi)死亡*2,氯吡格雷預(yù)處理降低院內(nèi)和30天死亡風(fēng)險(xiǎn),7,氯吡格雷預(yù)處理，實(shí)現(xiàn)長期臨床獲益,Steinhubl SR, Berger

7、 PB, Mann JT, et al. JAMA. 2002;288(19):2411-20. Koul S, Smith JG, Scherstn F, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97.,RRR= 27%,1年聯(lián)合終點(diǎn)*1,CREDO研究納入2116例PCI患者，術(shù)前氯吡格雷預(yù)處理(300mg)或安慰劑治療;術(shù)后，氯吡格雷組繼續(xù)氯吡格雷維持治療1年，而安慰劑組則在氯吡格雷維持治療28天后轉(zhuǎn)換為安慰劑治療。 兩組大出血率無顯著差異。 *聯(lián)合終點(diǎn)指死亡，心梗和中風(fēng),RRR= 24%,SCAAR研究，共納入13847例直接PCI的STEMI患者，其

8、中9813例在到達(dá)導(dǎo)管室前接受了氯吡格雷預(yù)處理。隨訪1年，主要研究終點(diǎn)為1年死亡與MI聯(lián)合終點(diǎn)。 兩組大出血率無顯著差異。,1年死亡2,氯吡格雷預(yù)處理降低1年死亡、心梗風(fēng)險(xiǎn),P=0.02,P0.05,8,氯吡格雷預(yù)處理不增加ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn),Bellemain-Appaix A, OConnor SA, Silvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89. Yusuf S, Zhao F, Mehta

9、SR, et al. N Engl J Med. 2001,345:494-502.,4. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. JAMA. 2005;294:1224-32. 5. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP,et al. Lancet 2005; 366: 1607-21.,9,其他P2Y12受體抑制劑預(yù)處理研究現(xiàn)況,普拉格雷,ACCOAST研究1,ATLANTIC研究2,*心臟死亡/心梗/卒中/緊急血運(yùn)重建/GPIIa/IIIb拮抗劑挽救治療,NSTE-ACS患者預(yù)處理普拉格雷未見臨床獲益，且增加出血風(fēng)險(xiǎn),已進(jìn)行STE

10、MI患者預(yù)處理替格瑞洛的臨床研究,替格瑞洛,Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):999-1010. /ct2/show/NCT01347580?term=atlantic32(23):2999-3054.,11,新型抗血小板藥物療效初獲肯定,普拉格雷：顯著降低擬行PCI的中高危ACS患者15個(gè)月CV死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19%,替格瑞洛：顯著降低12個(gè)月CV死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)16%,N Engl J Med. 2007;357:2001-15. N Engl J Me

11、d. 2009;361:1045-57.,氯吡格雷,普拉格雷,12,PLATO研究PPCI亞組分析：替格瑞洛與氯吡格雷兩組療效無顯著差異,Steg PG, James S, Harrington RA, et al. Circulation.2010;122:2131-41.,P=0.07,PLATO研究直接PCI (PPCI)患者的亞組分析共納入PLATO研究中7544例行PPCI的STEMI患者； 結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯吡格雷與替格瑞洛治療均降低了主要終點(diǎn)(MI/卒中/CV死亡)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但兩治療組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.07)； 總體大出血發(fā)生率也無顯著差異，但致死性出血率替格瑞洛組(0.2%)高于

12、氯吡格雷組(0.1%) 。,13,PCI術(shù)后抗血小板治療探討,PCI術(shù)后 抗血小板治療 途徑,14,ESC 2014 心肌血運(yùn)重建指南,ESC2014 心肌血運(yùn)重建指南對PCI術(shù)后DAPT治療，維持劑量及時(shí)間的推薦,15,2014 歐洲心臟病學(xué)會心肌血運(yùn)重建指南推薦,擇期PCI 對于支架置入術(shù)后的抗血小板治療，藥物洗脫支架（DES）置入術(shù)后應(yīng)給予雙聯(lián)抗血小板治療6 個(gè)月 接受第二代DES 置入后的高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)接受雙重抗血小板治療3 個(gè)月 而對于存在高缺血和低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，或許可以給予雙重抗血小板治療6 個(gè)月以上 NSTE-ACS104:1357-1361,18,延長雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間

13、， 高危DES患者獲益更多,TYCOON研究隨訪4年：與12個(gè)月相比，DES患者使用氯吡格雷24個(gè)月更為顯著地減少了ST。,19,延長雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間， 高危DES患者獲益更多,高風(fēng)險(xiǎn)患者使用氯吡格雷18個(gè)月較12個(gè)月更顯著地降低了遲發(fā)血栓形成危險(xiǎn),Clin. Cardiol.2009, 32, 3:164168,氯吡格雷治療12個(gè)月組（n=160）,氯吡格雷治療18個(gè)月組（n=176）,遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成,5.6%,1.1%,研究納入的高風(fēng)險(xiǎn)患者為：合并糖尿病、低射血分?jǐn)?shù)（20mm）、小血管病變(2.5mm),20,DAPT試驗(yàn),DPAT研究迄今評估延長雙抗治療安全性和有效性的最大規(guī)模研

14、究。置入藥物洗脫支架后可通過延長雙抗治療至1年以上以減少心肌梗死的發(fā)生。,DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Trial) 研究評估3年雙聯(lián)抗血小板治療的作用,New England Journal of Medicine 371.23 (2014): 2155-2166.,21,DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Trial) 研究將評估3年雙聯(lián)抗血小板治療的作用,開放DAPT治療,雙盲安慰劑隨機(jī)對照(RCT): 12個(gè)月時(shí)明確符合入組條件12個(gè)月和30個(gè)月DAPT組的患者 聯(lián)合主要終點(diǎn)：支架血栓和MACCE；次要終點(diǎn)：嚴(yán)重出血 33個(gè)

15、月的隨訪包括3個(gè)月“反彈期” BMS組12個(gè)月vs30個(gè)月同期進(jìn)行 研究參與者自行決定支架類型和噻氯匹啶藥物的選擇（氯吡格雷或普扎格雷）,DES n=15,245 BMS n=5,400,R DES n=12,196 BMS n=4,320,初步階段：入組,隨機(jī)化：所有符合入組條件的患者,0 月,6個(gè) 月,12個(gè) 月,15個(gè) 月,30個(gè) 月,治療結(jié)束,隨訪結(jié)束,33個(gè) 月,有MACCE*或嚴(yán)重出血的患者隨訪至12 個(gè)月，但是不符12個(gè)月時(shí)入組的入組條件,MACCE*: Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular event 嚴(yán)重心腦血管不良反應(yīng),FDA

16、Townhall Meeting, TCT Oct 15, 2008,22,結(jié)果獲證了30個(gè)月雙抗治療相對于12個(gè)月治療的明顯獲益，同時(shí)發(fā)現(xiàn)雙抗治療增加了出血發(fā)生率，但并未增加致死性出血。 DAPT研究結(jié)果顯示，1年以上的雙聯(lián)抗血小板治療，可降低支架置入術(shù)后1230個(gè)月的支架內(nèi)血栓和主要不良心腦血管事件發(fā)生率，但增加了出血發(fā)生率，死亡率亦似有升高。對于出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，雙抗治療時(shí)間可考慮縮短至6個(gè)月。,DAPT研究結(jié)論與意義,23,PCI術(shù)后抗血小板治療探討,PCI術(shù)后 抗血小板治療 途徑,24,Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/

17、EACTS Guidelines on myocardial revascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascu

18、lar Interventions (EAPCI)J. European heart journal, 2014: ehu278.,25,2014 歐洲心臟病學(xué)會心肌血運(yùn)重建指南,擇期PCI 術(shù)前建議服用氯比格雷600mg或更大劑量的負(fù)荷劑量，75mg/日維持劑量 NSTE-ACS45:246-51,低反應(yīng)者是否有發(fā)生血栓事件的危險(xiǎn) ?,高反應(yīng)者是否有出血的風(fēng)險(xiǎn)?,28,氯吡格雷劑量升高，低反應(yīng)患者的比率減少,24小時(shí)時(shí)血小板聚集率 (5mM ADP誘導(dǎo)的血小板聚集),Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1382,29,氯吡格雷150mg維持劑

19、量可更強(qiáng)抑制血小板，改善內(nèi)皮功能和減少炎癥反應(yīng),*FMD：血流介導(dǎo)的肱動脈舒張；NMD：內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能,JACC.2011;57:771-8,在PCI患者中隨機(jī)化對比氯吡格雷高維持劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量治療30天 ，對患者血小板抑制、內(nèi)皮功能和炎癥的影響,30,氯吡格雷：加倍劑量 vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量主要結(jié)局(PCI 患者),Current study,31,氯吡格雷加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量確診的支架內(nèi)血栓形成 (冠脈造影證實(shí)),Current study,32,氯吡格雷：加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量出血（PCI人群）,1顱內(nèi)出血, 血紅蛋白降低 5 g/dL (每輸注1U RBC 計(jì)算為血紅蛋白下

20、降 1 g/dL) 或致死性 2嚴(yán)重出血 +致殘或眼內(nèi)出血或需要輸血 2-3 U 3致死性或血紅蛋白 5 g/dL, 明顯低血壓 + 升壓劑/手術(shù), 顱內(nèi)出血或輸血 4 U,33,DES術(shù)后抗血小板治療的劑量與療程 需要全面權(quán)衡利弊,抗血小板治療,療程? Duration,劑量? Dosage,缺血事件、出血風(fēng)險(xiǎn)、依從性、價(jià)格,34,血運(yùn)重建雙抗治療總結(jié),DES的使用在降低再狹窄的同時(shí)也帶來了新問題支架血栓形成，尤其是晚期支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。 PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板療程目前的共識仍為12個(gè)月，DES術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間大于1年，高?；颊呖色@益。 氯吡格雷的維持劑量75mg，有研究表明150

21、mg可進(jìn)一步降低心血管不良事件,35,非血運(yùn)重建,36,未接受血運(yùn)重建治療的ACS患者接受指南推薦雙聯(lián)抗血小板治療的情況不理想1：,出院時(shí)患者使用雙聯(lián)抗血小板治療的比例 50%，較住院期間明顯下降2,三級醫(yī)院的氯吡格雷使用率為63%，而二級醫(yī)院 36.5%33,正確使用氯吡格雷300mgLD的比例 20%2,50%,氯吡格雷使用率（%）,20%,Sino-GRACE. Zhao FH, et al. Chin Med J. 2008; 121(1): 12-16. GRACE. Fox KA, et al. BMJ. 2006; 333(7578): 1091. Gao R, et al. H

22、eart. 2008; 94: 554-560.,LD：負(fù)荷劑量,37,2013年抗血小板治療中國專家共識,中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會根據(jù)近年來抗血小板治療藥物相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，綜合國內(nèi)外多家權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新指南和我國心腦血管疾病防治的現(xiàn)狀，組織相關(guān)專家撰寫了抗血小板治療中國專家共識，并發(fā)表在2013年3月的中華心血管病雜志上,Chin J Cardiol.March 2013,Vol.41 No.3,38,冠心病的抗血小板治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）,UA/NSTEMI 盡早、充分、持久的抗血小板治療對于UA/NSTEMI患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后具有重要意義,所有

23、患者立即口服阿司匹林 300 mg，75 100 mg/d長期維持。在禁忌應(yīng)用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。 使用阿司匹林的基礎(chǔ)上，盡早給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg（保守治療患者），然后75mg/d，至少12個(gè)月。 考慮用血小板GP IIb/IIIa 受體拮抗劑的情況有： 冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和新的血栓并發(fā)癥；擬行PCI的高危而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。,臨床推薦,Chin J Cardiol.March 2013,Vol.41 No.3,39,STEMI,STEMI:無論是否接受早期再灌注治療，盡早和充分使用抗血小板藥物均可改善預(yù)后 1.立即嚼服阿司匹林300mg，長期

24、維持劑量75-100mg/d。禁忌應(yīng)用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。沒有證據(jù)表明應(yīng)用腸溶片獲益。 2.使用阿司匹林的基礎(chǔ)上： （1）接受溶栓治療的患者，盡快口服氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg（年齡75歲）或75mg（年齡75歲），維持劑量75mg/d；接受直接PCI患者，口服氯吡格雷負(fù)荷劑量300-600mg，維持劑量75mg/d，至少12個(gè)月； （2）發(fā)病12h后接受PCI的患者，參照直接PCI用藥； （3）接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h內(nèi)口服300mg負(fù)荷劑量，24h后口服300-600mg負(fù)荷劑量，維持劑量75mg/d，至少12個(gè)月； （4）未接受再灌注治療的患者，口服氯吡格雷75m

25、g/d，至少12個(gè)月。,40,氯吡格雷 300mgLD/75mgMD顯著降低UA/NSTEMI患者30天心血管死亡/非致死MI/卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21%,CURE研究：對于UA/NSTEMI患者，氯吡格雷 300mgLD/75mgMD+ASA組相比安慰劑+ASA組相對缺血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。,The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502. Yusuf S. Mehta, S. R. Zhao, F, et al. Circulation 2003;107:966-972.,安全性：氯吡格雷組與安慰劑組相比，危及生命出血發(fā)生率無顯著差異(2.2% vs. 1.8%, p=0.13)。,41,氯吡格雷300mgLD/75mgMD顯著降低UA/NSTEMI患者長期缺血風(fēng)險(xiǎn),CURE研究：其中7985例（64%）UA/NSTEMI患者接受藥物治療，余4577例接受血運(yùn)重建（PCI和/或CABG）治療。氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA組相