肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥管理.ppt

1、呵護(hù)新肝寶貝肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥管理,移植前疾病 移植后疾病譜,肝炎肝硬化 肝衰竭 乙型、丙型、自身免疫性 肝癌,排斥反應(yīng) 膽道并發(fā)癥 免疫抑制劑相關(guān)疾?。?代謝綜合征 感染 腎功不全 原發(fā)病復(fù)發(fā)： 乙型 丙型 自身免疫性肝炎 肝癌 新發(fā)腫瘤,移植術(shù)后患者長(zhǎng)期醫(yī)療管理,移植隨訪中心 移植協(xié)調(diào)員,早期：移植外科醫(yī)生 遠(yuǎn)期：移植肝臟病專(zhuān)家 初級(jí)保健醫(yī)生,移植相關(guān)疾病（排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥） 免疫抑制劑調(diào)整 原發(fā)病復(fù)發(fā)（肝炎、肝癌） 代謝并發(fā)癥（肥胖、糖尿病、心血管疾病、骨病以及痛風(fēng)等） 腎功能不全 疾病預(yù)防（預(yù)防接種、牙科醫(yī)療） 新發(fā)腫瘤,移植相關(guān)疾病排斥反應(yīng),急性排斥反應(yīng) 由移植抗原致敏的淋巴細(xì)

2、胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。 與供受體的組織相容性抗原差別程度有關(guān)。,診斷：臨床表現(xiàn)+輔助檢查 ALT、AST、GGT、PT、BIL上升，肝活檢急排表現(xiàn) 治療：激素沖擊、ATG、OKT3、FK506，逆轉(zhuǎn)率70-100%。,免疫抑制劑的調(diào)整,三聯(lián)用藥：FK506/CsAMMF+Pred 二聯(lián)用藥：FK506/CsAPred，F(xiàn)K506/CsAMMF，F(xiàn)K506/CsARPM。 一般移植術(shù)后36個(gè)月聯(lián)合，612月后可單劑，如FK506/CsA/RPM。,CsA（環(huán)孢霉素） FK506（他克莫司） MMF（嗎替麥考酚酯） RPM（西羅莫司） Pred（潑尼松龍） 其它： OKT3 ATG FTY720

3、IL-2 CD25,免疫抑制劑的調(diào)整,常見(jiàn)免疫抑制劑藥物濃度監(jiān)測(cè)治療窗 FK506(ng/ml) CsA(ng/ml) RPM(ng/ml) C0 C2 0-3個(gè)月 813 250300 1100900 914 36個(gè)月 710 200250 10008000 810 612個(gè)月 68 200 800600 69 1224個(gè)月 5 150200 600500 56 24個(gè)月 35 100 400 35 注：C0為服藥前15min內(nèi)抽血，C2為服藥后2小時(shí)15min抽血。,免疫抑制劑雙刃劍 副反應(yīng) 藥物相互作用,可以提高CSA/FK506濃度的藥物：紅霉素 氟康唑、酮康唑、地爾硫卓、維拉帕米、尼

4、卡地平、胃復(fù)安 降低濃度的藥物：利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平 協(xié)同腎毒性：氨基糖甙類(lèi)、萬(wàn)古霉素、兩性霉素、復(fù)方新諾明、雷尼替丁、西咪替丁、酮康唑 提高M(jìn)MF濃度的藥物：阿昔洛韋 降低腸道吸收：消膽胺、氫氧化鋁,糖皮質(zhì)激素：感染、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、滿月臉、多毛癥、高血糖 環(huán)孢素CSA：腎毒性、高血壓、神經(jīng)毒性、高鉀血癥、震顫、多毛癥、牙齦增生癥、感染、高膽固醇血癥、低鎂血癥 他克莫司FK506：神經(jīng)毒性、腎毒性、高鉀血癥、高血糖、頭痛、腹痛腹瀉 嗎替麥考酚酯MMF：腹瀉、粒細(xì)胞減少、尿道感染、呼吸道感染、腹痛、水腫、發(fā)熱、貧血,權(quán)衡 依從 溝通,移植相關(guān)疾病膽道并發(fā)癥,包括膽道狹窄、

5、膽漏、膽泥形成、結(jié)石、粘液囊腫、膽汁瘤、膽道出血以及oddi氏括約肌功能障礙等。,建議：ERCP、PTC或MRCP有助于膽道并發(fā)癥的診斷。可采用局部擴(kuò)張和植入支架治療膽道并發(fā)癥，支架直徑需逐漸增大，應(yīng)放置較長(zhǎng)時(shí)間（6月）。膽漏的治療可采用放置膽道支架（通常6周）。,9,HBV進(jìn)入肝細(xì)胞核并整合到人體DNA中，以cccDNA為模板不斷進(jìn)行復(fù)制1 cccDNA半衰期長(zhǎng)（35-70天2)，很難從體內(nèi)徹底清除，是HBV持續(xù)感染的關(guān)鍵因素,肝移植后乙肝復(fù)發(fā),Ganem 76(12): 6356-6363,HBV感染人體的特點(diǎn)： 難以完全根除,免疫抑制劑應(yīng)用 血中HBV的存在 肝外組織中HBV存在 其他途

6、徑,肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療,預(yù)防：短期使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG） 長(zhǎng)期使用核苷/酸類(lèi)似物（NA） 肝移植患者：同2005年版 對(duì)于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者（移植前HBVDNA陰性， 移植后2年未復(fù)發(fā)），可采用NA預(yù)防。 復(fù)發(fā)后治療： 1.基線HBV DNA水平較高（2 000 IU/mL）的患者，與免疫功能正常 CHB 同樣的停藥標(biāo)（） 2.對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋（）,Yang H. 等. Hepatology 2003;38:705A; Lai CL 等 Hepatology 2003;38:262A,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,恩曲他濱,不同核苷類(lèi)藥物的耐藥

7、位點(diǎn),肝移植后乙肝疫苗接種,一些學(xué)者在嘗試采用乙肝疫苗。 Sanchez-Fueyo：14/17HbsAb滴度大于10IU/L 柏林（Berlin）小組：5/10抗體滴度大于500IU/L。 移植后2年，在0、2、4、16和18周時(shí)給予帶有佐劑（單磷酸脂質(zhì)A）的20ug重組HBV抗原。 目前采用疫苗接種作為唯一的預(yù)防手段仍未被證實(shí)可作為選擇的方案，但至少對(duì)患者無(wú)害。,肝臟移植術(shù)后HCV感染復(fù)發(fā),99% 25-45% 50-98% 12-44% 63% HCV 急性 慢性 移植肝肝硬化 肝功失代償 RNA+ 丙肝 丙肝 5-7年 3年,LT,0,1-3月,4-8月,1-10年,HCV RNA (

8、-) 2%,FCH 2-6%,宿主因素: HLA,種族,性別,年齡,免疫遺傳背景 環(huán)境因素: 免疫抑制劑應(yīng)用,酒精攝入,合并感染,CMV,抗病毒治療,抗病毒治療獲得SVR患者可延緩肝臟損傷進(jìn)展,肝移植后丙肝復(fù)發(fā)的抗病毒治療,干擾素+利巴韋林 副反應(yīng)大，但很少引發(fā)排斥，艱苦的過(guò)程，需要在有經(jīng)驗(yàn)的肝病醫(yī)生監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。 DAA（直接抗病毒藥） 蛋白酶抑制劑博賽潑韋、特拉潑韋等，目前仍需與干擾素、利巴韋林聯(lián)用。 此外，還有多聚酶抑制劑、NS5A、NS3/4A、NNI等數(shù)年后有希望無(wú)需干擾素治療的方案。,肝移植后肝癌復(fù)發(fā),時(shí)間：多發(fā)生于肝移植術(shù)后6-12個(gè)月，平均時(shí)間458天。 5年生存率50%，我中心

9、70%。,相關(guān)因素： 移植前腫瘤大小、個(gè)數(shù) 腫瘤的惡性程度 有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移 免疫抑制狀態(tài),預(yù)防： 嚴(yán)格病例選擇 治療病毒性肝炎 合理免疫抑制 重視復(fù)查監(jiān)測(cè)AFP、CT,治療：多學(xué)科、個(gè)體化，基本同移植前。,代謝綜合征,代謝綜合征指與胰島素抵抗相關(guān)、患者糖尿病和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的癥候群。發(fā)生率為45%-58%。,代謝綜合征以下5項(xiàng)中存在任意3項(xiàng)：腹部肥胖，定義：腰圍：男性102cm；女性80cm血甘油三酯1.7mmol/L或因甘油三酯增高接受藥物治療血高密度脂蛋白膽固醇含量: 男性135/85mmHg或因高血壓接受藥物治療空腹血糖5.6mmol/L或因血糖增高接受藥物治療,肥胖,肝移植后體重

10、增加，30%出現(xiàn)肥胖。 預(yù)測(cè)因素：年齡50歲 移植前BMI30kg/m2 原因：激素引起的食欲增加 飲食受限減少 缺乏鍛煉 后果：5年死亡率增高，主要原因?yàn)楦腥竞托难芗膊　＝ㄗh：每年評(píng)估體重增加情況和免疫抑制狀態(tài)。 如出現(xiàn)肥胖，體重減少的目標(biāo)應(yīng)為大約0.5-1kg/周。 需要多次就診監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。,定義：體重指數(shù)(BMI)=體重/身高228kg/m2 (正常18.9-23.5),高血脂癥,肝移植后高血脂癥發(fā)生率達(dá)50-75%。,治療：按NCEP III脂類(lèi)指南：阿托伐他汀40mg/d, 普伐他汀20mg/d。 嚴(yán)重的高甘油三酯血癥：加用非諾貝特和煙酸。,原因： 激素增加VLDLs和LDLs

11、環(huán)孢素增加LDL、膽固醇的水平 西羅莫司可導(dǎo)致嚴(yán)重高甘油三酯血癥,全美膽固醇教育計(jì)劃NCEPIII指南目標(biāo)： 總膽固醇1.56mmol/L 甘油三酯1.7mmol/L,建議：肝移植患者每年需評(píng)估患者 的血酯水平，達(dá)到目標(biāo)值。,中國(guó)化驗(yàn)單血脂正常值： 總膽固醇1.04mmol/L 甘油三酯1.7mmol/L,高血壓,發(fā)生率：采用140/85mmHg標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后3月，環(huán)孢素治療患者的高 血壓的發(fā)生率為82%，他克莫司為32%，術(shù)后6月， 60%的患者出現(xiàn)高血壓。移植后3-5年，高血壓總發(fā) 生率為50%左右。,建議：血壓目標(biāo)值140/90mmHg。 高血壓的早期治療可聯(lián)合采用利尿劑、可樂(lè)定和鈣通道阻滯

12、劑，后期可加用B受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑。高血壓伴糖尿病選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑。 Rabkin等的研究中，58%的患者需采用1種抗高血壓藥物，29%的患者需要2種藥物，10%的患者需要3種藥物。,A 可樂(lè)定 B B受體阻滯劑 C 鈣通道阻滯劑 D 利尿劑 E 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑,糖尿病,發(fā)生率：移植后3-6月25%。原因：免疫抑制劑激素、FK506、環(huán)孢素。,治療： 改變生活方式（控制體重、鍛煉、適當(dāng)?shù)奶悄虿★嬍常┖徒逃嬍澈妥匀皇罚┦鞘滓委煼绞健?口服降糖藥物。 如空腹血糖不能降至120mg/dL或餐后血糖不能小于160mg/dL，應(yīng)采用胰

13、島素治療。如患者治療困難，建議請(qǐng)內(nèi)分泌專(zhuān)家給予指導(dǎo)。 此外，可考慮更換鈣調(diào)蛋白抑制劑和將激素減少到最低劑量或停用。,危險(xiǎn)因素： 糖尿病家族史、年齡40歲、肥胖、激素抵抗性排斥反應(yīng)、丙型肝炎、酒精性肝硬化、女性,危害： 增加感染/心臟病/神經(jīng)系統(tǒng)疾病心理疾病/丙肝纖維化進(jìn)展,骨質(zhì)疏松,定義：骨密度降低和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，脊柱、股骨、腕部可發(fā)生骨折。 發(fā)生率：5%-35%。移植后6個(gè)月最低點(diǎn)，移植后8年恢復(fù)。 危險(xiǎn)因素：吸煙、使用袢利尿劑、低鈣飲食和維生素D缺乏（30ng/ml。如存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，應(yīng)考慮給予口服雙磷酸鹽。對(duì)于接受骨質(zhì)疏松治療的患者，每年應(yīng)進(jìn)行DEXA掃描，檢測(cè)血鈣、血磷、25-羥

14、維生素D水平，并檢測(cè)甲狀腺功能。,腎功能不全,發(fā)生率：肝移植后5年慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)為18%,對(duì)策：對(duì)于發(fā)生腎功能不全的患者，考慮采用無(wú)CNI（西羅莫司/依維莫司+MMF）的免疫抑制方案，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。 如出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能不全，應(yīng)行B超檢查并請(qǐng)腎病專(zhuān)家指導(dǎo)治療。 需進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)新的免疫抑制劑。,危險(xiǎn)因素： 高齡、女性、移植前有肝腎綜合征、移植前丙型肝炎感染、高血壓、糖尿病和移植后急性腎功能不全,原因： 環(huán)孢素 他克莫司,新發(fā)腫瘤,由于多種因素，包括肝病、病毒感染、炎性腸病、免疫抑制劑等，移植受體新發(fā)惡性腫瘤的總體風(fēng)險(xiǎn)性較相同年齡和性別的人群高2-4倍。,肝臟移植后新發(fā)惡性腫瘤的相對(duì)危險(xiǎn)性： 皮膚

15、20-70淋巴瘤10-30Kaposi肉瘤100結(jié)腸直腸25-30 腎5-30,建議：戒煙戒酒。篩查。,女性應(yīng)每年2次行乳腺X線檢查和婦科檢查。大于50歲的男性每年檢測(cè)前列腺特異性抗原。酒精性肝硬化的每年行口腔、咽喉部及胸部X線檢查。炎性腸病患者每年行結(jié)腸鏡檢查，無(wú)炎性腸病的患者每5-10年行結(jié)腸鏡檢查。,移植術(shù)后疫苗預(yù)防接種,流感血清轉(zhuǎn)換為50%-95%?？贵w滴度顯著低于健康對(duì)照。 侵襲性肺炎球菌感染的發(fā)生率器官移植患者比一般人群增高13倍。美國(guó)移植協(xié)會(huì)發(fā)布的指南推薦給予單次肺炎球菌多糖疫苗接種，在3-5年后再加強(qiáng)1次。 滅活疫苗對(duì)肝移植受體是安全的。包括甲肝、乙肝、白喉、流行性感冒、人乳頭瘤病毒、百日咳、肺炎球菌、腦膜炎球菌以及破傷風(fēng)。 減毒水痘帶狀皰疹病毒疫苗，移植受體同樣能夠耐受,在兒童肝移植患者87%的患者產(chǎn)生免疫。,肝移植后牙科保健,牙科醫(yī)療 對(duì)于肝移植后患者，應(yīng)重視牙科保健。 牙科治療后是否應(yīng)給予抗菌素？美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指出患者既往有心內(nèi)膜炎、人工瓣膜或先天性心臟病等高危因素的情況下，推薦使用抗菌素。,移植術(shù)后患者的生活質(zhì)量,肝臟移植 早期目標(biāo):提高生存率 遠(yuǎn)期目標(biāo):改善生活質(zhì)量,回歸社會(huì)。 50%以上焦慮抑郁