08 人類疾病的生化與分子遺傳學(xué)—遺傳性酶病

1、第三節(jié) 基因突變致酶活性異常,一、酶活性降低引起的遺傳性酶病 二、酶活性增高引起的遺傳性酶病,遺傳性酶病( Hereditary Enzymopathy )， 由于基因突變導(dǎo)致酶活性異常：降低、增高、缺乏所引起的疾病 ，又稱為 遺傳性代謝性疾病 ( Hereditary Metabolic Disease ),一、酶活性降低引起的遺傳性酶病,遺傳性酶病 是由于酶蛋白的基因突變后導(dǎo)致合成的酶蛋白結(jié)構(gòu)異常，或者調(diào)控系統(tǒng)突變后導(dǎo)致酶蛋白合成的數(shù)量減少或增多，通過酶的催化作用間接地導(dǎo)致代謝紊亂所引起的機(jī)體功能障礙。 分子病 是由于基因突變后導(dǎo)致合成的蛋白質(zhì)的質(zhì)與量的改變，機(jī)體功能障礙是由于蛋白質(zhì)分子變

2、異的直接后果。,遺傳性酶病與分子病的區(qū)別,酶活性降低 酶活性正常 為什么？ 酶活性增高 酶蛋白缺乏（酶活性完全喪失）,基因突變導(dǎo)致酶活性變異的類型,據(jù)估計(jì)人類的酶有 10000 種左右，但是目前已經(jīng)明確的遺傳性酶病僅 200 多種，只占酶總數(shù)的 2 % 左右，以常染色體隱性遺傳 ( AR ) 多見。 雜合子所產(chǎn)生的酶量往往等于正常純合子的一半，這種現(xiàn)象稱為劑量補(bǔ)償作用 ( gene dosage effect ) 。,（1） 結(jié)構(gòu)基因突變：致使酶動(dòng)力學(xué)特征的改變和酶的穩(wěn)定性降低，表現(xiàn)為：與底物的親和力降低；與抑制物的親和力增高。 （2）調(diào)節(jié)基因突變：酶合成速率減慢、或增高。 （3） 影響翻譯后

3、加工和修飾。,一、酶活性降低引起的遺傳性疾病 1 . 酶活性降低的原因,臨床癥狀 本病表現(xiàn)為嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對(duì)乳類不能耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化，白內(nèi)障、智力發(fā)育障礙等癥狀。產(chǎn)生原因如下。,（1） 半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（ galactose-1-phospateuridyl transferase，簡稱轉(zhuǎn)移酶）缺乏，導(dǎo)致半乳糖-磷酸（Gal-1-P）、半乳糖積聚在血，部分隨尿排出。,肝 臟 中 肝臟的損害，甚至肝硬化； 腦組織中 智力障礙,Gal-1-P,半乳糖 半乳糖醇 改變晶狀體的滲透壓 白內(nèi)障 水分滲入晶狀體,（2） 半乳糖激酶 ( Galactokinase ) 缺乏 癥狀較輕，

4、主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。血中半乳糖增高，但是沒有肝臟、腦的損害。 為什么？,轉(zhuǎn)移酶基因（GALT ）： 9 p13 半乳糖激酶基因（ GALK ）：17 q21q22 二者均為常染色體隱性遺傳,遺傳基礎(chǔ),當(dāng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)是可逆的時(shí)候，某一處的阻斷常導(dǎo)致代謝底物貯集。貯集物如果溶解度高，則在血液和尿液中濃度增高；若溶解度低時(shí)，則在組織中堆積引起疾病。,（2） 酶缺乏導(dǎo)致代謝底物堆積引起的疾病,糖原貯集癥 ( glycogen storage disease ),本病是一組由糖原合成和分解酶缺陷引起的疾病，至少有12中類型。 主要癥狀：主要累及肝或者肌肉，也可以累及心、腎、神經(jīng)系統(tǒng)。合成過多的

5、肝糖原，引起患兒肝臟腫大。不進(jìn)食時(shí)極易發(fā)生低血糖。由于動(dòng)用脂肪可以出現(xiàn)酮血癥。G6P 通過無氧酵解，生成大量乳酸導(dǎo)致乳酸中毒。所以患者肝大伴有低血糖，發(fā)育不良、消瘦、身材矮小，常有出血傾向。肝活檢可見糖原含量增多。,糖原 G-1-P G-6-P G,本病呈現(xiàn)常染色體隱性遺傳（AR）主要的12中類型的有關(guān)酶缺乏及受累及的器官如下。,己糖激酶,磷酸化酶,磷酸葡萄糖變位酶,葡萄糖-6- 磷酸酶,糖 原 累 及 癥 的 分 型,白化?。?albinism ） 白化病為酪氨酸酶缺乏導(dǎo)黑色素不能形成而引起的一種疾病。發(fā)病率為 1 / 10000 1 / 20000 。該病分為兩種類型，全身型及局部型。 全

6、身型：患者皮膚呈白色，毛發(fā)銀白或者淡黃色，虹摸及瞳孔呈淡紅色。視網(wǎng)膜無色，羞明，眼球鎮(zhèn)顫等癥狀。,（3） 酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏引起的疾病,遺傳基礎(chǔ) 白化病基因酪氨酸酶基因定位于11q14 q22，呈常染色體隱性遺傳。已經(jīng)知道的白化病至少有 7 種不同類型，存在遺傳異質(zhì)性。,當(dāng)酶的缺乏導(dǎo)致主要代謝途徑受到阻斷時(shí)，過量的前體物質(zhì)通過另外一條旁路途徑代謝，產(chǎn)生某些副產(chǎn)物的堆積，如果增多的旁路代謝產(chǎn)物是無毒的，則可以排出體外不至于危害人體，但是如果旁露代謝產(chǎn)物是有毒有的，則可以危害機(jī)體引起疾病。,（四）酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多引起的疾病,苯丙酮尿癥( phenylketouria , PKU )

7、主要特征,發(fā)病率為 1 / 16000。智能發(fā)育不全是本本病的主要特征?；純撼錾鷷r(shí)外貌正常約至 3 4 個(gè)月時(shí)，漸漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全，患兒步伐小，姿勢(shì)呈猿步，肌張力增高，易激動(dòng)，甚至驚厥，90 % 以上毛發(fā)發(fā)黃，膚白，甚至虹膜呈黃色（白種人呈藍(lán)色）。此外，患兒的汗和尿有一種腐臭味。,遺傳缺陷 本病呈常染色體隱性遺傳（AR），由苯丙氨酸羥化酶（ phenylalanine hydroxylase , PAH）遺傳性缺乏引起。PAH 基因定位于 12q24.1，基因全長約93 kb，12個(gè)外顯子，中國人中研究報(bào)道的有 10 多種點(diǎn)突變，是造成酶活性缺乏的主要原因。,在代謝過程中某些代謝產(chǎn)物對(duì)整個(gè)反

8、應(yīng)過程具有反饋調(diào)節(jié)的作用。因此某中酶的遺傳性缺陷使該產(chǎn)物減少致使反饋調(diào)節(jié)功能失調(diào)，從而導(dǎo)致疾病。,（5）酶缺乏導(dǎo)致反饋抑制減弱引起的疾病,智力發(fā)育不全、舞蹈樣動(dòng)作、強(qiáng)迫性自殘行為，伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結(jié)石、痛風(fēng)。 患者可以活至20 多歲，對(duì)死于感染和腎功能衰竭。,自毀容貌綜合癥 Lesch-Nyhan 綜合癥。 主要癥狀,遺傳缺陷 自毀容貌綜合癥呈現(xiàn) X-鎖隱性遺傳，患者均為男性半合子，基因定位于 Xq26 q27.2,由于基因的突變改變某種酶蛋白，使之于輔酶的相互作用受大損害，從而引起該酶活性降低所導(dǎo)致的疾病。這類輔酶多為維生素，故稱為維生素依賴性遺傳?。╲itamin-res

9、ponsive hereditary disease ）。,（6） 維生素依賴性遺傳病,先天性蔗糖不耐受癥 ( congenital sucrose intolerance ) 缺乏：麥芽糖酶、蔗糖酶 楓糖尿癥 (maple syrup urine disease ) 同時(shí)缺乏：纈氨酸、亮氨酸、 異亮氨酸脫羧酶,（7） 多種酶缺乏引起的疾病,A . 有缺陷的幾種酶均一條共用的肽鏈。 B . 由于一種酶的缺陷致使這種酶催化生產(chǎn)的代謝產(chǎn)物缺乏，因此有這種代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的各種酶也相應(yīng)地缺乏。 C . 由于一個(gè)調(diào)控基因發(fā)生突變，關(guān)閉了鄰近的幾個(gè)結(jié)構(gòu)基因，時(shí)這些結(jié)構(gòu)基因控制的酶不能產(chǎn)生。,產(chǎn) 生 機(jī) 理,

10、有一類通風(fēng)（gout ）患者，尿酸在體內(nèi)大量增加，并從尿中排出，由于尿酸的溶解度低，過多的尿酸鹽在結(jié)締組織種沉積，出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，久后造成關(guān)節(jié)變形；大量的尿酸在尿種沉積，可以形成尿路結(jié)石。 本病呈現(xiàn) X 染色體連鎖顯性遺傳，PRPP-syn 酶基因定位有 Xq22 q26。,基因突變可有導(dǎo)致個(gè)別酶活性增高，其代謝產(chǎn)物也隨之增多而引起疾病。這種疾病有稱為生產(chǎn)過剩病( over-production disease ) 有一類通風(fēng)（gout ）患者，尿酸在體內(nèi)大量增加，并從尿中排出，由于尿酸的溶解度低，過多的尿酸鹽在結(jié)締組織種沉積，出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，久后造成關(guān)節(jié)變形；大量的尿酸在尿種沉積，可以形

11、成尿路結(jié)石。 本病呈現(xiàn) X 染色體連鎖顯性遺傳，PRPP-syn 酶基因定位有 Xq22 q26。,二、酶活性增高引起的遺傳性疾病,遺傳多態(tài)性 ( genetic polymorphsim ) 是指在一個(gè)群體中，同時(shí)存在兩種、或者兩種以上的變異型或者基因型，每種類型的頻率都比較高。一般認(rèn)為酶種變異類型的頻率超過 1% 即可以定為多態(tài)性，不足 1% 的稱為罕見變異型。 人類的遺傳多態(tài)性主要有：染色體的多態(tài)性、酶和蛋白質(zhì)的多態(tài)、抗原多態(tài)性、DNA多態(tài)性。,第四節(jié) 遺傳多態(tài)現(xiàn)象,染色體的多態(tài)性又稱為染色體異態(tài)性 ( heteromorphism ) 指正常人群中經(jīng)?？梢砸姷降膫€(gè)種染色體形態(tài)的微小變異

12、。主要表現(xiàn)為同源染色體的大小、形態(tài)或者著色等方面的變異。多態(tài)性是可以遺傳的，往往只涉及同源染色體種的一條染色體。,1 . 染色體的多態(tài)性,（1）D 組和 G 組的隨體增大、重復(fù)（雙隨體）或者缺如； （2） 染色體著絲粒區(qū)在 Q 帶染色時(shí)的熒光強(qiáng)度； （3）染色體著絲粒區(qū)在 C 帶染色時(shí)的染色大??； （4） Y 染色體長臂的長度變異，可以大于 F 組，也可以小于 G 組，這種變異具有民族差異。,人類結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)多態(tài)性是一種普遍現(xiàn)象。例如，結(jié)合組蛋白（ haptoglobin，HP）是一種糖蛋白，其生理功能是：HP 和血紅蛋白結(jié)合后不能透過腎小球?yàn)V膜，因而紅細(xì)胞被破壞后釋放的血紅蛋白不能被腎清除，即

13、避免了鐵的大量丟失，也可以保護(hù)腎面受損害。,2 . 蛋白質(zhì)多態(tài)性,酶的多態(tài)性表現(xiàn)為許多酶都存在同工酶 ( isoenzyme ) 指分子結(jié)構(gòu)不同的酶可以催化相同的化學(xué)反應(yīng)。 酶的多態(tài)性，根據(jù)其產(chǎn)生原因不同，可以分為三類： 多座位同工酶 單座位同工酶 翻譯后同工酶,3 . 酶的多態(tài)性,A 亞基 A 基因 11p1415 LDH B 亞基 B 基因 12p12.112.2,指有不同基因座位決定的同工酶。例如乳酸脫氫酶( lactic dehydrogenase，LDH )。,（四聚體）,LDH1 B4 LDH2 B3A1 LDH3 B2A2 LDH4 B1A3 LDH5 A4,（1）多座位同工酶

14、( Multiple loci determining isoenzyme ),磷酸葡萄糖變?yōu)槊?( Phosphoglucomutase，PGE ) PGM1 1p22.1 PGM PGM2 4p14 PGM3 6q12,指同一座位上的不同等位基因所編碼的酶蛋白。例如：胎盤堿性磷酸酶 ( placental alkaline phosphatase ，PLAP)。 PLs 慢 PLAP 位二聚體，基因定位于 2q37 PLi 中 PLf 快,電泳分型,PLs PLs s s 慢 PLs PLi s i PLi PLi i i PLf PLs f s PLf PLi f i PLf PLf f

15、 f 快,電泳速度,（2）單座位復(fù)等位基因同工酶,酶蛋白翻譯產(chǎn)物經(jīng)過不同的修飾反應(yīng)也可以產(chǎn)生不同的同工酶，稱為翻譯后同工酶 ( post translational isoenzyme )，又稱為次級(jí)同工酶 ( secondary isoenzyme )。 這些修飾反應(yīng)包括： 基團(tuán)的添加（磷酸化、乙?；⒓谆?； 酰胺鍵水解、肽鍵的斷裂和部分肽鏈的脫落； 二硫鍵的形成、糖鏈的添加。,（3） 翻譯后同工酶,兔肌醛縮酶(ALD) 4 個(gè) A 亞基組成的純聚體。, 鏈 ： 鏈,羧基端第4位 天 冬 酰 胺,天冬氨酸,脫酰胺,A 亞基,A 亞基基可以位雜合體，也可以位純合體，但是都具有醛縮酶活性。,紅細(xì)胞抗原系統(tǒng)有 ABO、 MN、Rh 和 Xg 等血型系統(tǒng)。 白細(xì)胞抗原系統(tǒng)中以人類主要組織相