2 型糖尿病患者血脂聯(lián)素與白介素18, 胰島素抵抗關(guān)系研究.doc

2型糖尿病患者血脂聯(lián)素與白介素18、胰島素抵抗關(guān)系研究陳錦鳳，陳諾琦*，楊紅英，石英，吳金枝（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建漳州363000）摘要】目的:探討2型糖尿病（T2DM）患者血脂聯(lián)素與白細(xì)胞介素18（interleukin18,IL-18）、胰島素抵抗(insulinresistance，IR)關(guān)系。方法根據(jù)體重指數(shù)(BMI)將60例2型糖尿?。═2DM）患者分為超重/肥胖T2DM組（DM1組,30例）和非肥胖T2DM組（DM2組,30例）選擇姓名、年齡、BMI等相匹配的非糖尿病體檢者為對照組1(C1組,30例)和對照組2(C2組,30例)。分別測身高、體重、血壓、腰圍、臀圍、脂聯(lián)素、IL-18、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素(FINS)、血脂等，以改良穩(wěn)態(tài)模型評估法計算的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）作為評估IR的指標(biāo)。結(jié)果:（1）T2DM組血脂聯(lián)素、IL-18、HOMA2-IR與對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P0.01）。C1組HOMA2-IR顯著高于C2組，脂聯(lián)素水平顯著低于C2組，而IL-18差異則無統(tǒng)計學(xué)意義；DM1組HOMA2-IR、IL-18顯著高于DM2組，脂聯(lián)素顯著低于DM2組；（2）T2DM組按脂聯(lián)素水平分兩組后發(fā)現(xiàn)，低脂聯(lián)素組HOMA2-IR及IL-18水平顯著升高。（3）T2DM組脂聯(lián)素與IL-18水平明顯負(fù)相關(guān)。結(jié)論:血脂聯(lián)素水平是反映早期IR的一項敏感指標(biāo)，可反映T2DM患者IR的程度；脂聯(lián)素水平下降可能是促發(fā)IL-18等炎癥因子水平升高的始動因素。關(guān)鍵詞糖尿病，2型；脂聯(lián)素；胰島素抵抗；白細(xì)胞介素-18Associationofserumadiponectinlevelwithinterlekin-18andinsulinresistanceintype2diabetesCHENJin-feng，CHENNuo-qi,YANGHong-ying，WUJin-zhi，SHIYing.(DepartmentofEndocrinology，ZhangzhouMunicipalHospital，AffiliatedtoFujianMedicalUniversity,Zhangzhou363000，China)AbstractObjective:Toinvestigatetheassociationofserumadiponectinlevelwithseruminterlekin-18(IL-18)andinsulinresistance(IR)intype2diabetesmellitus(T2DM).Methods:60patientswithT2DMweredividedintogroupoverweight/obeseT2DM(DM1,30cases)andgroupnon-obeseT2DM(DM2,30cases)basedonthebodymassindex(BMI).Thehealthypersonswiththesimilarage,sex,andBMItoDMgroupwerechosenasthecontrolgroup1(groupC1,30cases)andgroup2(groupC2,30cases).Thebodyheight,weight,bloodpressure,waistandhipcircumference,adiponectin,IL-18,fastingplasmaglucose(FPG),fastingseruminsulin(FINS)andblood-lipidweremeasured.ThedegreeofIRwasevaluatedbyHOMA2-IR.Results:(1)Theserumlevelsofadiponectin,IL-18andthevalueofHOMA2-IRweresignificantlydifferentbetweenthegroupT2DMandthecontrolgroup（allP0.01）.ThegroupC1hadsignificantlyhigherHOMA2-IRandloweradiponectinlevel,whiletheserumlevelofIL-18hadnosignificantdifference.TheserumlevelsofIL-18andHOMA2-IRweresignificantlyhigherinthegroupDM1thaninthegroupDM2.(2)Accordingtothelevelofserumadiponectin,groupT2DMwasdividedintotwogroups,andthenitwasfoundthatHOMA2-IRandIL-18weresignificantlyhigherinthegroupwithlowerserumadiponectin.(3)SerumadiponectinisnegativelyrelatedtoserumIL-18ingroupT2DM.Conclusions:TheserumadiponectinlevelwasasensitiveindextoreflectanearlierIRandmightreflectthedegreeofIRinT2DM.(2)SerumadiponectinisinverselyrelatedtoserumIL-18.Decreaseinadiponectinmaybeaprimaryfactorwhichleadstoanincreasedproinflammatorycascade,includingincreaseinIL-18secretion.Keywordsdiabetesmellitus，type2；insulinresistance；adiponectin；interleukin-182型糖尿病（T2DM）是一種以胰島素抵抗(insulinresistance,IR)為主要病理生理基礎(chǔ)的慢性低度炎癥狀態(tài)，已證實C反應(yīng)蛋白、IL-6等炎癥因子水平顯著升高1。近年研究認(rèn)為，脂肪源性細(xì)胞因子（如脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素18等）的異常在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，兩者均與IR密切相關(guān)。本研究觀察T2DM患者血脂聯(lián)素與IL18、IR的關(guān)系。1對象與方法1.1研究對象我院內(nèi)分泌?？瞥踉\T2DM患者60例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，無糖尿病急性并發(fā)癥及其它急慢性疾病；參照2000年2月WHO亞太地區(qū)肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩組，各30例：（1）超重/肥胖T2DM組（DM1組）：BMI23kg/m2；（2）非肥胖T2DM組（DM2組）：18.5kg/m2BMI22.9kg/m2。選擇性別、年齡、BMI與糖尿病組相匹配的非糖尿病體檢者60例為對照組，按同樣的BMI標(biāo)準(zhǔn)分為對照組1（C1組）和對照組2（C2組）。研究對象均未使用ACE抑制劑、噻唑烷二酮類、阿斯匹林、腎上腺素能受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、胰島素、雌性和雄性激素等藥物。一般臨床資料見表1。1.2研究方法由專人測清晨空腹身高、體重及腰臀圍，計算BMI和腰臀比（WHR）。采用雙抗夾心ELISA法測定血清脂聯(lián)素和IL-18（試劑盒來自美國TPI公司，由大連泛邦化工技術(shù)開發(fā)有限公司分裝）；FINS用ELISA法測定（試劑盒購自美國DSL公司）；肝腎功能、FPG、血脂由美國柯達(dá)750型干式全自動生化分析儀測定；測定GAD-Ab、ICA、IAA。以HOMA2Calculatorv2.2計算HOMA2-IR值，作為評價IR的指標(biāo)2。1.3統(tǒng)計學(xué)處理用SPS11.5統(tǒng)計軟件處理。數(shù)據(jù)以xs表示。兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，雙變量間關(guān)系用直線相關(guān)分析，多因素分析采用多元逐步回歸法，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)FINS、IL-18以對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計分析。2結(jié)果2.1糖尿病組與對照組比較T2DM組血脂聯(lián)素、HOMA2-IR、IL-18、FINS、空腹血糖與對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均0.01）。DM1組HOMA-IR、IL-18、FINS顯著高于DM2組，而脂聯(lián)素顯著低于DM2組；C1組HOMA-IR顯著高于C2組，而脂聯(lián)素水平顯著低于C2組，IL-18差異則無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。表1T2DM組和對照組的一般臨床資料和實驗室檢查比較xsTab1ClincaldataofbetweenT2DMpatientsandcontrolgroupxs組別n年齡BMIWHRFPG男/女歲kgm-2mmolL-1C130（16/14）3.10.890.044.670.32C230（16/14）42.98.421.61.2*0.930.07*4.760.36DM130（16/14）43.610.500.0410.403.42*DM230（16/14）42.98.750.0711.123.75組別lgFINSHOMA2-IRlgIL-18脂聯(lián)素mgL-1C10.810.331.00.92.47C20.490.18*0.50.19*2.340.177.031.08*DM10.960.35*1.50.7*2.870.21*0.810.33*DM20.710.320.191.790.82注:C1:超重/肥胖對照組；C2:非肥胖對照組；DM1:超重/肥胖組；DM2:非肥胖組；與C1比較，*P0.01；與DM1比較，P0.01；與C2比較，P0.012.2不同血脂聯(lián)素水平與IL-18、IR的關(guān)系按血脂聯(lián)素水平由高到低將60例T2DM患者分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組IL-18及HOMA2-IR均有顯著性差異(P0.05和P0.01)，而對照組按相應(yīng)的方法分組后發(fā)現(xiàn)，兩組HOMA2-IR、FINS有顯著性差異（P0.01），但I(xiàn)L-18水平無顯著差異，見表2。表2T2DM患者不同脂聯(lián)素水平與IL-18、HOMA2-IR關(guān)系xsTab2Associationofserumadiponectinlevelwithinterlekin-18andinsulinresistanceindifferentadiponectinlevelsintype2diabetesandcontrolgroup組別n（男/女）脂聯(lián)素lgIL-18HOMA2-IRlgFINSmgL-1T2DM組高脂聯(lián)素組30（16/14）1.870.782.740.191.00.570.770.32低脂聯(lián)素組30(17/13)0.770.28*2.860.23*1.400.74*0.900.35*對照組高脂聯(lián)素組30（15/15）7.540.682.310.560.19低脂聯(lián)素組30（16/14）4.410.96*2.30*0.750.31*注：T2DM組和對照組組內(nèi)比較，*P0.05，*P0.012.3脂聯(lián)素與IL-18、HOMA2IR等指標(biāo)的相關(guān)性分析表6脂聯(lián)素與其它指標(biāo)的相關(guān)分析項目對照組T2DM組rPrPlogIL-180.010.9380.270.037BMI0.420.0010.440.001腰圍0.400.002-0.400.002WHR0.380.0030.370.004HOMA2-IR0.620.0000.140.279logFINS0.600.0010.130.164T2DM組脂聯(lián)素與IL-18、BMI、腰圍、腰臀比均呈負(fù)相關(guān)（r分別為0.27、0.44、0.40、0.37、，均P0.05）；對照組脂聯(lián)素與BMI、腰圍、WHR、HOMA2-IR、logFINS均呈負(fù)相關(guān)（r分別為0.42、0.40、0.38、0.62、-0.60，均P0.05）2.4多元逐步回歸分析T2DM組以脂聯(lián)素為因變量，以HOMA2-IR、IL-18、BMI、腰圍、WHR為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，BMI為影響脂聯(lián)素主要因素。對照組以脂聯(lián)素為因變量，以HOMA-2IR、IL-18、BMI、腰圍、WHR為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析分析結(jié)果顯示，HOMA-2IR、腰圍為影響脂聯(lián)素主要因素。3討論大量研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血C反應(yīng)蛋白、IL-6水平高于非糖尿病患者，說明T2DM是一種慢性炎癥狀態(tài)1。脂聯(lián)素是一種脂肪組織特異性蛋白，在健康人血中含量豐富，以多種分子形式存在，其中以高分子量多聚體（HMW）活性最強(qiáng)3。脂聯(lián)素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化及胰島素增敏作用，在IR和T2DM發(fā)病機(jī)制中起一定的作用4。有研究認(rèn)為，脂聯(lián)素水平下降是IR和代償性高胰島素血癥的結(jié)果5，也可能是啟動慢性炎癥級聯(lián)反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)6,7。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組HOMA2-IR顯著高于對照組，脂聯(lián)素水平顯著低于對照組，依對照組C2（非肥胖組），C1組（肥胖組），DM2組（非肥胖T2DM組），DM1組（超重/肥胖T2DM組）順序，IR程度逐漸加重，脂聯(lián)素水平逐漸下降，說明脂聯(lián)素水平與IR程度相平行，在未發(fā)現(xiàn)糖尿病的肥胖/超重個體中即出現(xiàn)脂聯(lián)素水平下降。按脂聯(lián)素水平的高低分組，結(jié)果顯示，高脂聯(lián)素組IR程度顯著下降。相關(guān)分析顯示，脂聯(lián)素與BMI、腰圍及IL-18呈負(fù)相關(guān)。糖尿病組多元逐步回歸分析顯示，BMI是影響脂聯(lián)素水平的主要因素。這與多數(shù)國內(nèi)外研究結(jié)果相似8,9，進(jìn)一步證實低脂聯(lián)素水平與IR密切相關(guān)。因此脂聯(lián)素可作為評價IR的早期指標(biāo)，且可反映T2DM患者IR的程度。目前對肥胖、糖尿病患者脂聯(lián)素下降的機(jī)制仍未完全闡明，胰島素與脂聯(lián)素之間的相互作用可能是其原因之一。Basu等研究認(rèn)為，在IR早期，高胰島素血癥主要通過抑制HMW脂聯(lián)素而降低血脂聯(lián)素水平；反之，低脂聯(lián)素使胰島素敏感性進(jìn)一步下降，導(dǎo)致機(jī)體代償分泌更多的胰島素水平以維持機(jī)體血糖的穩(wěn)定，從而形成惡性循環(huán)5。IL-18是一種前炎癥因子，目前研究已證實脂肪組織是其重要來源之一10，在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起著重要的作用，在糖尿病前期即出現(xiàn)升高11，可作為T2DM的預(yù)測因子12,13。國內(nèi)對脂聯(lián)素與IL-18的關(guān)系研究甚少，兩者之間關(guān)系尚存爭議。國外Chandrasekar等在3T3-L1細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，IL-18通過激活ERK1/2依賴的活化T細(xì)胞核因子（NFATc）4選擇性地抑制脂聯(lián)素的表達(dá)，提示IL-18水平的升高可能是脂聯(lián)素水平下降的原因14，15。Straczkowski等在不同的人群中同時觀察脂聯(lián)素和IL-18之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與IL-18之間存在顯著負(fù)相關(guān)，但難以確定兩者之間因果關(guān)系13。尚有部分研究未觀察到兩者之間存在相關(guān)。本研究在肥胖/超重非糖尿病組IL-18、CRP水平未發(fā)現(xiàn)明顯升高，而脂聯(lián)素水平已經(jīng)顯著下降12；在糖尿病組，脂聯(lián)素水平與IR、IL-18負(fù)相關(guān)，IL-18水平顯著升高，且與IR程度正相關(guān)10；T2DM組根據(jù)脂聯(lián)素高低分組進(jìn)一步證實，低脂聯(lián)素組血IL-18水平顯著升高。根據(jù)脂聯(lián)素具有抗炎的特性，本研究結(jié)果提示，脂聯(lián)素水平的下降可能是IL-18等炎癥因子級聯(lián)反應(yīng)的始動因素。本研究因所在地區(qū)人群的特點(diǎn)，采用的肥胖/超重標(biāo)準(zhǔn)低于國內(nèi)外研究所使用的標(biāo)準(zhǔn)，因此所代表的IR程度較輕。研究中發(fā)現(xiàn)，在肥胖/超重非糖尿病組脂聯(lián)素水平即明顯下降，但I(xiàn)L-18、CRP無顯著升高10，這雖然與其他研究結(jié)果不符，但從中也提示，低脂聯(lián)素水平在評價早期IR優(yōu)于IL-18、CRP，也可能是炎癥級聯(lián)反應(yīng)的始動因素，但這仍需更多研究進(jìn)一步證明。綜上所述，脂聯(lián)素可作為早期IR的評價指標(biāo)，且可反映T2DM患者IR程度；T2DM患者血脂聯(lián)素與IL-18呈負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素水平下降可能是促發(fā)IL-18等炎癥因子水平升高的始動因素。參考文獻(xiàn)1BertoniAG,BurkeGL,OwusuJA,etal.Inflammationandtheincidenceoftype2diabetes:theMulti-EthnicStudyofAtherosis(MESA)J.DiabetesCare,2010,33(4):804-8102張家慶.HOMA2IR是個較好的胰島素抵抗指數(shù)J.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2005,21（4）:3043053FisherFF,TrujiloME,HanifW,etal.SerumhighmolecularweightcomplexofadiponectincorrelatesbetterwithglucosetolerancethantotalserumadiponectininIndo-AsianmalesJ.Diabetologia，2005,48（6）:1084-10874EbincH；OzkurtZN；EbincFA；etal；Adiponectinandinsulinresistanceinobesity-relateddiseasesJ.JIntMedRes.2008,36(1):71-795BasuB,PajvaniUB,RizzaRA,etaal.Selectivedowmregulationofthehigh-molecularweightformofadiponectininhyperinsulinemaandintype2diabetesJ.Diabetes,2007,56（8）:2174-21776StraczkowskiM,KowalskaI,NikolajukA,etal.Increasedseruminterleukin-18concentrationisassociatedwithhypoadiponectinemiainobesity，independentlyofinsulinresistanceJ.IntJObes(Lond),2007,31（2）:221-2257TianxinSheng,KangjuanYang.Adiponectinanditsassociationwithinsulinresistanceandtype2diabetesJ.JGenetGenomics,2008,35(6):321-3268ShengT,YangK.Adiponectinanditsassociationwithinsulinresistanceandtype2diabetesJ.JGenetGenomics.2008,35（6）:321-3269SattarN,WannametheeSG,ForouhiNG.Novelbiochemicalriskfactorsfortype2diabetes:pathogenicinsightsorpredictionpossibilitiesJ?Diabetologia,2008,51（6）:926-94010SkurkT,KolbH,Muller-ScholzeS,etal.Theproatherogeniccytokineinterleukin-18issecretedbyhumanadipocytesJ.EurJEndoc