風(fēng)濕病學(xué)過(guò)去現(xiàn)在將來(lái)-唐福林教學(xué)內(nèi)容

風(fēng)濕病學(xué)過(guò)去現(xiàn)在將來(lái)-唐福林Cazenave1851年，盤(pán)狀紅斑狼瘡

Strempell-Marie1898年，AS是RA的中軸型

Garrod1907年，OA不同于RA

Hargraves1948年，LE細(xì)胞

Schlosstein1973年，HLA-B27與AS

風(fēng)濕病-已達(dá)數(shù)百種ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年1982年中英風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)

1985年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)成立

（南寧），每四年召開(kāi)全國(guó)

大會(huì)

1988年加入APLAR和ILAR

已成立：上海廣東遼寧成都山西湖北

江蘇安徽甘肅河北陜西黑龍江

吉林新疆湖南重慶福建北京

青海天津四川貴州云南重慶

未成立：西藏廣西江西海南寧夏浙江

內(nèi)蒙古

研究骨骼、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韌帶）為主要表現(xiàn)的學(xué)科-結(jié)締組織

-結(jié)締組織病命名不確切

-結(jié)締組織病為風(fēng)濕病的一部分感染–病毒，細(xì)菌，衣原體，螺旋體

代謝-痛風(fēng)等

內(nèi)分泌-肢端肥大，甲旁亢

遺傳性-粘多糖病等

退行性-骨關(guān)節(jié)病等

腫瘤-多發(fā)性骨髓瘤等

環(huán)境-大骨節(jié)病等

自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等

神經(jīng)或功能性-纖維肌痛癥等

其它-血友病，原發(fā)性淀粉樣變等病因風(fēng)濕病易感基因疾病HLA基因頻率（％）患者對(duì)照相對(duì)危險(xiǎn)度強(qiáng)直性脊柱炎B2790890瑞特綜合征B2770840腸病性關(guān)節(jié)炎B2750810系統(tǒng)性紅斑狼瘡DR245203.5DR350253類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎DR4/DR170306

1.彌漫性結(jié)締組織病

2.與脊柱炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎

3.骨關(guān)節(jié)炎（骨關(guān)節(jié)病，退行性關(guān)節(jié)?。?/p>

4.感染所致風(fēng)濕綜合征

5.伴有風(fēng)濕疾病的代謝性或內(nèi)分泌疾病

6.腫瘤

7.神經(jīng)血管疾病

8.骨及軟骨疾病

9.關(guān)節(jié)外疾病

10.其它有關(guān)節(jié)表現(xiàn)的疾病分類

中國(guó)患病率患病人數(shù)（萬(wàn)）RA-0.34%

400AS-0.26%

300SLE-0.07%65SS-0.33%-0.77%800OA-10.6%16-30歲14.8%31-40歲300029.1%41-50歲95.9%>60歲風(fēng)濕病的共同特點(diǎn)反復(fù)發(fā)作臨床癥狀:發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大等多系統(tǒng)損害：心、肺、腎、消化、神經(jīng)、血液、骨骼肌肉血清學(xué)檢查：多種自身抗體現(xiàn)狀患者多誤診誤治多?？漆t(yī)生少發(fā)展快易誤診的風(fēng)濕病系統(tǒng)性紅斑狼瘡血小板減少血細(xì)胞減少溶貧蛋白尿抽搐，癲癇，昏迷黃疸，腹痛，腹瀉皮疹，指（趾）血管炎肺間質(zhì)變發(fā)熱、乏力（關(guān)節(jié)痛）－血液，急診－腎內(nèi)－神內(nèi)，急診－消化，傳染－皮膚－呼吸？易誤診的風(fēng)濕病干燥綜合征腹瀉吸收不良－消化肝功異常－傳染皮膚淤點(diǎn)，淤斑－血液白細(xì)胞/血小板減少－血液反復(fù)肺感染，肺間質(zhì)變－呼吸腮腺（頜下腺）腫大－口腔、腫瘤口干－口腔/內(nèi)分泌眼干－眼科腎小管酸中毒－腎科、內(nèi)分泌皮肌炎/多肌炎，血管炎，AOSD等內(nèi)科國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀自身抗體的測(cè)定不普遍對(duì)其意義了解尚少欠規(guī)范67％抗ENA82%抗dsDNA96%ANA50家醫(yī)院的抗核抗體檢測(cè)正確率自身抗體測(cè)定的價(jià)值1.在典型風(fēng)濕病-肯定診斷發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、光過(guò)敏、血小板減少，抗dsDNA或抗Sm陽(yáng)性——SLE2.在不典型風(fēng)濕病-提示診斷早期/老年(SLE/RA):關(guān)節(jié)炎(血清陰性/血清陽(yáng)性)3.評(píng)估預(yù)后及指導(dǎo)用藥抗dsDNA、高滴度ANA病情重用藥規(guī)范RA的特異性抗體特異性(%)敏感性(%)名稱9270抗P68抗體70-9050隱性類風(fēng)濕因子9860-70抗CCP抗體70-9048-92抗核周因子87-9533角蛋白抗體78-9737SA抗體99.624-45RA33/36抗體8950-70類風(fēng)濕因子系統(tǒng)性紅斑狼瘡8771抗端粒酶抗體955PCNA抗體7520-40磷脂抗體4015SSB抗體7025-35SSA抗體87-9450U1-RNP抗體5030-80組蛋白抗體9925Sm抗體9285核小體抗體9780膜DNA抗體9570抗dsDNA8099抗核抗體(ANA)特異性(%)敏感性(%)抗體風(fēng)濕病的自身抗體抗核抗體(ANA)Jo-1抗體PM-1抗體皮肌炎/多肌炎(DM/PM)抗核抗體(ANA)抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)Scl70抗體硬皮病(PSS)M3受體抗體a-胞襯蛋白抗體(AaFA)類風(fēng)濕因子(RF)抗核抗體(ANA)SSA抗體SSB抗體干燥綜合征(SS)風(fēng)濕病的自身抗體抗核抗體(ANA)高滴度U1RNP抗體(70kd)混合性結(jié)締組織病(MCTD)狼瘡抗凝物抗磷脂抗體(APL)抗磷脂抗體綜合征抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)血管炎PBC（原發(fā)性膽汁性肝硬化）并非少見(jiàn)抗線粒體抗體（AMA）抗丙酮酸脫氫酶E2（AM2A）抗跨膜蛋白（gp210）抗核內(nèi)膜蛋白（LBR）抗p62風(fēng)濕病治療原則病人教育早期治療聯(lián)合用藥方案?jìng)€(gè)體化保持功能風(fēng)濕病治療策略的轉(zhuǎn)變

—P.Brooks4.新的生物及免疫制劑出現(xiàn)4.激素及免疫抑制劑應(yīng)用不規(guī)范3.對(duì)激素、免疫抑制劑及免疫凈化再認(rèn)識(shí)3.過(guò)分強(qiáng)調(diào)MTX、SSZ的副作用2.DMARDs聯(lián)合治療2.早期不用DMARDs1.早期應(yīng)用DMARDs1.強(qiáng)調(diào)NSAIDs緩解癥狀>1980s<1980s風(fēng)濕病治療分類—非甾體抗炎藥—慢作用抗風(fēng)濕藥：柳氮磺吡啶、羥氯喹等—免疫抑制劑：甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特—糖皮質(zhì)激素（激素）—免疫及生物學(xué)治療靶分子治療（HLA、TCR疫苗及基因治療）免疫凈化（免疫吸附）免疫重建—抗痛風(fēng)藥—軟骨保護(hù)劑—植物藥生物制劑IT細(xì)胞HLA/gp-39復(fù)合物IIIT/B細(xì)胞CIIIIL-1受體IL-1RaIIHLA-DR4HLA-DR4多肽IITCRTCR多肽I自身反應(yīng)性T細(xì)胞T細(xì)胞疫苗已批準(zhǔn)CD4抗CD4單抗IIP35MAKPVX-745IICD80/CD86CTLA4IgIIL6受體MRA(抗IL6受體抗體)上市TNFaD2E7(Adalimumab)上市TNFaAnakinra肯定上市TNFaRemicade肯定上市TNFaEnbrel效果臨床階段靶分子/細(xì)胞制劑新型免疫及生物制劑

TNF抑制劑

-目前最有效和最有希望的

生物制劑

-已在美國(guó)上市的有二種

infliximab(Remicade)

-為一重組的單克隆抗體，其3/4為人源性，

為功能區(qū)；1/4為鼠源性，為抗原結(jié)合區(qū)

-可結(jié)合可溶性及細(xì)胞膜上的TNF，從而阻

斷由TNF介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

-單獨(dú)使用或與MTX聯(lián)用，均顯示明顯的療效

etanercept(Enbrel)

-為一可溶性TNF受體，可中和TNF的

體內(nèi)活性

-單獨(dú)使用與MTX療效相當(dāng)，副作用小于

MTX

-費(fèi)用為$12,000/年

-目前最有希望和療效最為肯定的生物

制劑

-已在美國(guó)上市多肽/疫苗類制劑1.HLA-DR4/DR1多肽對(duì)關(guān)節(jié)腫痛及晨僵效果良好,患者耐受較好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)Clair,JRheum,20002.TCR-Vb疫苗IR501(Vb3,14,17mix)-可緩解關(guān)節(jié)腫痛及晨僵,無(wú)明顯不良反應(yīng)(肌注,90-300mg,1次/4周)Moreland,A&B,19983.非抗原性多肽(HLA-DRb1結(jié)合肽,Copolymers)動(dòng)物試驗(yàn)階段,初步結(jié)果較好-造血干細(xì)胞移植

(HSCT)

-

基因治療

-免疫吸附強(qiáng)化免疫抑制治療（HDIT）和/或自身周圍血干細(xì)胞移植（ASCT）的建議適應(yīng)征疾病成人或兒童系統(tǒng)性硬皮病成人+兒童自身免疫性肺動(dòng)脈高壓成人壞死性血管炎成人+兒童類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人抗磷脂抗體綜合征成人嚴(yán)重皮肌炎兒童HDIT/ASCT步驟高劑量環(huán)磷酰胺4g分2d靜脈注入繼以G-CSF收集外周血的干細(xì)胞收集來(lái)的T細(xì)胞去除T淋巴細(xì)胞（也可包括B細(xì)胞）留下干細(xì)胞培養(yǎng)外周血干細(xì)胞移植(PBSCT)

北京協(xié)和醫(yī)院

SLERA

SScPsA

SS

-南京鼓樓醫(yī)院

河南醫(yī)學(xué)院

南方醫(yī)院

珠江醫(yī)院

河北醫(yī)大三院首例RA基因治療

1996年7月美國(guó)匹斯堡醫(yī)學(xué)中心對(duì)一例68歲患嚴(yán)重RA患者在關(guān)節(jié)置換前試用基因治療：

第一掌指關(guān)節(jié)中分離滑膜細(xì)胞——體外培養(yǎng)——半數(shù)細(xì)胞通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)錄人IL-1RacDNA，半數(shù)未轉(zhuǎn)錄基因細(xì)胞用于對(duì)照——雙盲、隨機(jī)將等量轉(zhuǎn)錄和為轉(zhuǎn)錄細(xì)胞注入患者同一手的2-5四個(gè)受累掌指關(guān)節(jié)，一周后關(guān)節(jié)置換，分析滑膜細(xì)胞的基因治療。至今，已有9例患者獲得治療。RA的治療基因

針對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制可將治療基因分為二大類：1.抑制關(guān)節(jié)炎癥的細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體IL-1Ra、sTNFR、

IL-10、IL-4、IL-13等2.特異性干擾激活和凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)途徑

FasL、P53、JunD、C-MYC等我科RA基因治療的研究工作應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒載體通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將hIL-1β基因?qū)腙P(guān)節(jié)腔內(nèi)，成功建立了兔關(guān)節(jié)炎模型腺病毒介導(dǎo)的人類IL-1Ra基因轉(zhuǎn)移治療RA的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中造模后14天兔雙側(cè)膝關(guān)節(jié)大體解剖所見(jiàn)造模后1周兔膝關(guān)節(jié)滑膜病理組織切片（HE染色,×150）對(duì)照側(cè)(正常的兔滑膜）造模側(cè)，示滑膜結(jié)節(jié)狀增生，炎性滲出造模側(cè)，示滑膜細(xì)胞層數(shù)增多，新生血管形成，血管充血，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)造模側(cè)，示關(guān)節(jié)軟骨破壞，繼而被肉芽組織侵蝕，軟骨細(xì)胞明顯減少。造模兔注射Ad-IL-1Ra治療后3天膝關(guān)節(jié)解剖所見(jiàn)

造模側(cè)治療側(cè)

AdKLTCTCTCTC410bp（tubulin）265bp（IL-1Ra)RT-PCR法檢測(cè)hIL-1RamRNA在兔滑膜組織中的轉(zhuǎn)錄Ad：Ad-IL-1Ra病毒原液；K：人角質(zhì)形成細(xì)胞；C:注射PBS側(cè)；T：注射Ad-IL-1Ra側(cè)未治療的對(duì)照組（×300）注射治療基因組（×300）

目前面臨的主要挑戰(zhàn)是缺乏理想的導(dǎo)入系統(tǒng)，不能使治療基因長(zhǎng)期、高效、按需表達(dá)隨著RA發(fā)病機(jī)制研究的深入和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，將能選擇更有效的具有治療作用的基因，并且有辦法將這些基因轉(zhuǎn)移至病變部位，并使其長(zhǎng)期、高效、按需表達(dá)最近，在分離和培養(yǎng)人體干細(xì)胞上取得的重要進(jìn)展，可能為RA及其它風(fēng)濕性疾病的治療提供新的途徑免疫吸附療法

以純化蛋白A柱與血漿置換相結(jié)合，分離后血漿通過(guò)A柱時(shí)，RA病人血漿IgG和IgM的復(fù)合物如RF和循環(huán)免疫復(fù)合物被蛋白柱A所吸附，并不再輸回到病人體內(nèi)，對(duì)病人可能有一定療效免疫吸附對(duì)頑固性風(fēng)濕病治療

作用的評(píng)價(jià)療效:免疫吸附治療對(duì)頑固性風(fēng)濕病有明顯療效,副作用少.適應(yīng)癥:正規(guī)治療無(wú)效,Ig明顯增高,多種自身抗體陽(yáng)性,無(wú)重要臟器受累等.方法:1次/W*4-8;或每日一次*3聯(lián)合治療:聯(lián)合免疫抑制劑治療,或CTX小沖擊,既有近期療效,又可能取得遠(yuǎn)期的效果.誤區(qū)(<1980s):1.免疫清除濫用(適應(yīng)癥及方法).2.忽視與藥物聯(lián)合,免疫清除只能使病情在短期內(nèi)得到緩解,仍需用藥.JBertram,JRheum,1999;BWeissman,JRheum,2000自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)自身免疫性膽管炎(autoimmunecholangitis,AIC)共同特點(diǎn)發(fā)病與免疫有關(guān)帶有自身免疫病的一些表現(xiàn)帶有自身抗體帶有肝酶異常和高球蛋白血癥激素和免疫抑制治療，中晚期預(yù)后差A(yù)IH診斷：Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型無(wú)活動(dòng)性病毒感染標(biāo)志，無(wú)過(guò)度飲酒、輸血史及服用致肝損藥物史Ⅰ型：抗核抗體（ANA）陽(yáng)性；

Ⅱ型：肝腎微粒體（LKM-1）抗體陽(yáng)性；Ⅲ型：可溶性肝抗原陽(yáng)性（SLA）抗體陽(yáng)性血清γ球蛋白或IgG水平正常上限1.5倍以上血清轉(zhuǎn)氨酶升高病理有碎屑樣壞死伴或不伴小葉樣肝炎無(wú)膽系病變：肉芽腫、鐵銅沉積癥等其他表現(xiàn)應(yīng)除外SLE的肝損害，排除病毒性肝炎（如乙型、丙型和巨細(xì)胞病毒和藥物誘發(fā)的肝?。㏄BC診斷：中年女性不明原因皮膚瘙癢、乏力、黃疸和體重下降伴右上腹不適，血清堿性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A陽(yáng)性（AM2A陽(yáng)性往往有PBC典型組織病理特點(diǎn)）。肝組織活檢對(duì)診斷PBC或判斷預(yù)后并非必要PBC鑒別診斷：AIH：可有AMA+，但有ALT、AST明顯增高，Ig中