制藥用水總有機碳和電導(dǎo)率測定法

主要內(nèi)容一、我國藥典制藥用水分類二、國外藥典制藥用水分類三、國內(nèi)、外藥典制藥用水檢驗項目的比較四、2010年版藥典制藥用水的增修訂情況五、制藥用水總有機碳測定法六、制藥用水電導(dǎo)率測定法第一頁，共42頁。一、我國藥典制藥用水的分類純化水

注射用水

滅菌注射用水

飲用水第二頁，共42頁。二、國外藥典制藥用水分類BP2009/EP6.0USP32JPXV版

純化水InbulkIncontainers注射用水Inbulk滅菌注射用水高純水衛(wèi)生用水(附錄)純化水滅菌純化水血液透析用水純蒸汽注射用水滅菌注射用水抑菌注射用水滅菌沖洗用水滅菌吸入水常水純化水滅菌純化水注射用水(滅菌注射用水)雙反滲透加超濾和去離子，用于需高生物質(zhì)量的水的制劑第三頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較1、中國藥典2005年版制藥用水檢驗項目純化水滅菌注射用水注射用水性狀酸堿度氯化物硫酸鹽鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物重金屬微生物限度性狀pH氯化物硫酸鹽鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物重金屬微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素性狀pH

氯化物硫酸鹽鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素其他第四頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較2、國外藥典制藥用水檢驗項目BP2009/EP6.0純化水Inbulk

過程控制1微生物限度2TOC或易氧化物3電導(dǎo)率外觀試驗1硝酸鹽2鋁鹽3重金屬4細(xì)菌內(nèi)毒素高純水

純化水Incontainers

注射用水滅菌注射用水外觀試驗1酸堿度2易氧化物3氯化物4硫酸鹽5氨6鈣和鎂7不揮發(fā)物8微生物限度過程控制1微生物限度2TOC3電導(dǎo)率外觀試驗1硝酸鹽2鋁鹽3重金屬4細(xì)菌內(nèi)毒素外觀試驗1酸堿度2電導(dǎo)率3易氧化物4氯化物5硫酸鹽6氨7鋁鹽8鈣和鎂9不揮發(fā)物10細(xì)菌內(nèi)毒素11微粒12無菌第五頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較2、國外藥典制藥用檢驗項目USP32純化水血液透析用水易氧化物電導(dǎo)率無菌總有機碳電導(dǎo)率易氧化物或總有機碳電導(dǎo)率微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素附錄：鋁鹽滅菌純化水第六頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較2、國外藥典制藥用檢驗項目USP32總有機碳電導(dǎo)率細(xì)菌內(nèi)毒素易氧化物電導(dǎo)率(2種情況)無菌細(xì)菌內(nèi)毒素pH

抑菌劑硫酸鹽鈣鹽二氧化碳細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o菌微粒pH

氯化物硫酸鹽鈣鹽氨二氧化碳易氧化物細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o菌微粒注射用水滅菌注射用水抑菌注射用水滅菌沖洗用水滅菌吸入水純蒸汽第七頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較2、國外藥典制藥用檢驗項目JPXV版純化水性狀純度1酸堿度2氯化物3硫酸鹽4硝酸鹽5亞硝酸鹽6氨7重金屬8易氧化物9不揮發(fā)物

滅菌純化水注射用水性狀純度1酸堿度2氯化物3硫酸鹽4硝酸鹽5亞硝酸鹽6氨7重金屬8易氧化物9不揮發(fā)物10無菌

性狀純度1酸堿度2氯化物3硫酸鹽4硝酸鹽5亞硝酸鹽6氨7重金屬8易氧化物9不揮發(fā)物

經(jīng)反滲透膜-超濾制得的測定TOC

性狀純度1酸堿度2氯化物6氨9不揮發(fā)物細(xì)菌內(nèi)毒素裝量無菌貯存在合適的容器中并滅菌的第八頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較3純化水檢驗項目比較Chp2005性狀酸堿度氯化物硫酸鹽鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物重金屬微生物限度

Inbulk微生物限度電導(dǎo)率總有機碳或易氧化物性狀硝酸鹽

重金屬鋁鹽細(xì)菌內(nèi)毒素BP2009版/EP6.0Incontainers性狀酸堿度氯化物硫酸鹽鈣鹽和鎂鹽氨易氧化物不揮發(fā)物微生物限度

USP32JPXV總有機碳電導(dǎo)率性狀酸堿度氯化物硫酸鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨易氧化物不揮發(fā)物重金屬

第九頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較4注射用水檢驗項目比較CHP2005BP2009/EP6.0USP32JPXV性狀pH氯化物硫酸鹽鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物重金屬微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素Inbulk微生物限度總有機碳

電導(dǎo)率性狀硝酸鹽重金屬鋁鹽細(xì)菌內(nèi)毒素總有機碳電導(dǎo)率細(xì)菌內(nèi)毒素酸堿度氯化物硫酸鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨易氧化物不會發(fā)物重金屬第十頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較5滅菌注射用水檢驗項目比較pH

氯化物硫酸鹽鈣鹽氨二氧化碳易氧化物細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o菌微粒酸堿度氯化物硫酸鹽鈣鹽和鎂鹽硝酸鹽氨易氧化物不揮發(fā)物重金屬電導(dǎo)率鋁鹽細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o菌微粒性狀pH

氯化物硫酸鹽鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽氨二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素其他CHP2005BP2009/EP6.0USP32第十一頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較關(guān)于USP檢驗項目的選擇依據(jù)USP24以前各版純化水：pH、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、易氧化物及總固體在USP24中取消了pH的檢測重金屬

美國飲用水標(biāo)準(zhǔn)中一些金屬離子的限度為μg/L級，遠(yuǎn)比USP規(guī)定嚴(yán)格，加之現(xiàn)有生產(chǎn)工藝也不會給制藥用水引入重金屬，所以此項檢測也取消了USP24對就地生產(chǎn)使用的純化水與注射用水。它刪去了所有檢測項目而代之以總有機碳與電導(dǎo)率第十二頁，共42頁。三、國、內(nèi)外藥典制藥用水檢驗項目比較從英美藥典來看，凡是就地生產(chǎn)使用的水，均側(cè)重于在線監(jiān)測，即多使用總有機碳和電導(dǎo)率測定控制，凡貯存于容器中的水，使用常規(guī)檢驗方法控制日本藥局方多使用常規(guī)檢驗控制中國藥典2010年版綜合國外藥典的情況，主要以英國藥典的模式為主，兼顧美國藥典的科學(xué)性和先進性，結(jié)合我國國情進行了增修訂第十三頁，共42頁。四、中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況純化水修訂：重金屬限度0.00003%0.00001%

增訂：

電導(dǎo)率氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳

替代總有機碳測定

易氧化物可任選一項修訂為關(guān)于鋁鹽第十四頁，共42頁。四、中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況注射用水修訂：重金屬限度0.00003%0.00001%pH加入飽和氯化鉀溶液增訂：電導(dǎo)率

氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳

替代總有機碳測定

易氧化物替代修訂為第十五頁，共42頁。四、中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況滅菌注射用水修訂：重金屬限度0.00003%0.00001%pH加入飽和氯化鉀溶液增訂：電導(dǎo)率修訂為第十六頁，共42頁。四、中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況

純化水注射用水滅菌注射用水性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機碳或易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度

性狀、pH值、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度性狀、pH值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、其他第十七頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法1、制藥用水總有機測定的背景總有機碳早就用于環(huán)境保護的水質(zhì)測定制藥用水總有機測定法USP于1998年5月15日正式起用制藥用水總有機測定法BP于1999年7月正式生效JPXV版也收載了制藥用水總有機測定法第十八頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法1、制藥用水總有機測定的背景我國2005年版藥典附錄中收載制藥用水總有機碳測定法2010年版正式應(yīng)用于純化水和注射用水勢在必行第十九頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法2、制藥用水總有機碳測定法介紹

有機碳總量間接控制有機物含量在線離線制藥用水中存在無機碳和有機碳兩種第二十頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法3、制藥用水總有機碳測定的基本原理氧化CO2測定有機物第一步第二步測定方式通常有兩種一種是從測得的總碳中減去無機碳

另一種是在氧化過程前事先除去無機碳

氧化技術(shù)燃燒100℃/過硫酸鹽紫外紫外/過硫酸鹽紫外/二氧化鈦

檢測技術(shù)非色散紅外光度法直接電導(dǎo)法薄膜電導(dǎo)法第二十一頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法4、制藥用水總有機碳與易氧化物的關(guān)系易氧化物氧化還原反應(yīng)，定性檢查總有機碳含有有機碳類物質(zhì)的間接測定，可以準(zhǔn)確反應(yīng)水質(zhì)的情況TOC可與還原性物質(zhì)測定項目互換但TOC不能用于替代細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度（出于安全性考慮）第二十二頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法5、制藥用水總有機碳測定對儀器的要求(1)應(yīng)能區(qū)分無機碳與有機碳，并能排除無機碳對有機碳測定的干擾(2)應(yīng)滿足系統(tǒng)適用性試驗的要求(3)應(yīng)具有足夠的檢測靈敏度(最低檢出限為含碳等于或小于0.05mg/L)

第二十三頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法6、制藥用水總有機碳測定系統(tǒng)適用性試驗總有機碳檢查用水rw

蔗糖對照品溶液rss

1,4-對苯醌對照品溶液rs響應(yīng)效率［（rss-rw）/（rs-rw）］×100%

85%～115%

計算時要根據(jù)實際情況乘系數(shù)

總有機碳低于0.10mg/L電導(dǎo)率低于1.0μS/cm（25℃）

0.628－0.0520.75/0.84例：—————×————×100%0.571－0.0521.20/1.15111%、95%第二十四頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法7、制藥用水樣品測定方法與結(jié)果判斷離線測定：取供試制藥用水適量，直接測定在線測定：將總有機碳在線檢測裝置與制水系統(tǒng)連接妥當(dāng)進行測定限度：目前全球公認(rèn)的制藥用水的限度均為0.50mg/L結(jié)果判斷：TOC的極限并不是0.50mg／LTOC極限是響應(yīng)限度﹐它來自于測得的(rs-rw)例：0.571-0.052=0.52第二十五頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法8、制藥用水總有機碳測定法注意事項各個環(huán)節(jié)避免有機物污染和二氧化碳影響(1)離線測定使用的玻璃器皿必須嚴(yán)格清除有機殘留物，用總有機碳檢查用水做最后淋洗(2)離線測定取樣應(yīng)采用密閉容器，容器頂空應(yīng)盡量小，取樣后及時測試(3)在線測定應(yīng)注意儀器安放的位置

(4)在線測定時取水及測定系統(tǒng)都須進行充分的清洗第二十六頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法9、制藥用水TOC測定所使用玻璃儀器清洗的有效方法鉻酸-硫酸洗液不再推薦過去曾用熱硝酸，須加熱過程，煩瑣磷酸三鈉和合成洗滌劑是較安全的洗滌，但沖洗時間長，可在沖洗前先用稀硝酸或稀硫酸沖洗JP建議用硬質(zhì)玻璃，用稀過氧化氫和稀硝酸混合液浸泡無論用何法，均須驗證是否適合所進行的檢驗，清洗是否徹底第二十七頁，共42頁。五、制藥用水總有機碳測定法10、總有機碳測定在制藥行業(yè)的其他應(yīng)用清潔驗證

總有機碳測定是一種不需探索活性成份的非專屬性檢測方法。關(guān)于清潔驗證，TOC具有獨到的優(yōu)勢含量測定國內(nèi)有用TOC測定儀測定氟康唑注射液含量的報道第二十八頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法1、各國藥典制藥用水電導(dǎo)率測定收載情況

采用與BP2009一致的方法和限度BP2009版/EP6.0USP32版純化水通過溫度-電導(dǎo)率限度表判定結(jié)果如：25℃時限度為5.1μS/cm分3個步驟進行：如25℃步驟1不得過1.3μS/cm，注射用水分3個步驟進行：如25℃步驟1不得過1.3μS/cm，分3個步驟進行：如25℃步驟1不得過1.3μS/cm，滅菌注射用水標(biāo)示裝量≤10ml，不得過25μs/cm（25℃）；標(biāo)示裝量為10ml以上，不得過5μs/cm---------------第二十九頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法2、我國制藥用水電導(dǎo)率測定現(xiàn)狀制藥企業(yè)需定時監(jiān)測純化水的電導(dǎo)率之前我國各版藥典均未收載制藥用水電導(dǎo)率測定法按照GMP的要求，藥典滯后2010年版正式將其列入第三十頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法3、制藥用水電導(dǎo)率測定法介紹

電導(dǎo)率電解質(zhì)總量純水的導(dǎo)電能力盡管很弱，但可測定水的電導(dǎo)率與水的純度有關(guān)當(dāng)空氣中的二氧化碳等氣體溶于水，會使電導(dǎo)率增加水中含有其他雜質(zhì)離子，會使電導(dǎo)率增加另外電導(dǎo)率與pH值、水溫度等有關(guān)

第三十一頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法4、制藥用水電導(dǎo)率可替代的檢驗項目電導(dǎo)率規(guī)定最小分辨率為0.1μS/cm從兩個方面考慮：被控制指標(biāo)的安全性和電導(dǎo)率儀的檢測靈敏度如BP中就地生產(chǎn)使用的水盡管控制電導(dǎo)率，但仍控制硝酸鹽和重金屬。當(dāng)水中的微生物增加后，其硝酸鹽量增加，也是一種信號雜質(zhì)第三十二頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法4、制藥用水電導(dǎo)率可替代的檢驗項目BP鋁鹽限度為ppb級，是電導(dǎo)率無法控制得了的，所以單獨控制USP重金屬、pH均不要求測定中國藥典2010年版純化水和注射用水電導(dǎo)率替代了氯化物、硫酸鹽、鈣鹽和二氧化碳，滅菌注射用水參照BP的情況不替代其他項第三十三頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法5、純化水電導(dǎo)率測定方法在線或離線

溫度和電導(dǎo)率限度表

溫度（℃）電導(dǎo)率（μS/cm）02.4103.6204.3255.1305.4406.5507.1608.1709.1759.7809.7909.710010.2表中溫度

內(nèi)插計算公式：κ=[————]×(κ1-κ0)+κ0

NoYesT-T0

T1-T0

T224.6T0

T1

κ0κ1第三十四頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法6、注射用水電導(dǎo)率測定方法

在線或離線溫度和電導(dǎo)率限度表

溫度（℃）電導(dǎo)率（μS/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.4702.5找到不大于測定溫度的最接近溫度值的電導(dǎo)率值

步驟1YesNo符合規(guī)定進行步驟222小于限度值第三十五頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法6、注射用水電導(dǎo)率測定方法步驟2至少100ml在25℃，劇烈攪拌每5min電導(dǎo)率值的變化小于0.1μS/cm

記錄電導(dǎo)率值YesNo小于2.1μS/cm符合規(guī)定進行步驟3第三十六頁，共42頁。六、制藥用水電導(dǎo)率測定法6、注射用水電導(dǎo)率測定方法

步驟3在步驟2測定后5分鐘內(nèi)進行步驟2測定的同一份水中每100ml水樣中加入0.3ml飽和氯化鉀溶液

在25℃測定pH值

pH電導(dǎo)率（μS/cm）5.0