第十五章藥理

抗精神失常藥河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室

(DrugsUsedforTreatmentofPsychiatricDisorders)熊晨教學(xué)目的與要求掌握（包括氯丙嗪在內(nèi)）抗精神病藥的作用機(jī)制。掌握氯丙嗪的藥理作用、臨床用途、不良反應(yīng)。熟悉碳酸鋰和米帕明的作用特點(diǎn)。了解其他抗精神失常藥的作用特點(diǎn)。

引言

精神失常（psychiatricdisorders）：由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙。表現(xiàn)為思維、情感、知覺(jué)、智能、意志和行為諸方面的障礙。

抗精神病藥抗抑郁藥（antipsychoticdrugs）(antidepressants)抗燥狂藥抗焦慮藥（antimanicdrugs)（anxiolytics）

精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥（schizophrenia)(mania)(depression)(anxiety)第一節(jié)抗精神病藥精神分裂癥（schizophrenia）：精神病或精神障礙的一種主要類(lèi)型。陽(yáng)性癥狀（positivesymptoms）:妄想、幻覺(jué)、思維紊亂

陰性癥狀（negativesymptoms）:思維貧乏、情感淡漠，社交能力低下

精神分裂癥概述多巴胺假說(shuō)（廣泛接受和認(rèn)可）認(rèn)為精神分裂癥是由于中樞與精神活動(dòng)有關(guān)的多巴胺系統(tǒng)功能亢進(jìn)有關(guān)。精神疾病的發(fā)病機(jī)制精神分裂癥病人應(yīng)用L-Dopa促使病情惡化精神分裂癥患者DA-羥化酶較正常人低，故減少DA轉(zhuǎn)化成NA，實(shí)際增加DA含量苯丙胺、哌醋甲酯、可卡因長(zhǎng)期應(yīng)用可引起精神癥狀，因它們促進(jìn)DA釋放和抑制DA再攝取精神分裂癥病人死后發(fā)現(xiàn)腦組織D2受體數(shù)增加應(yīng)用氯丙嗪等D2受體阻斷藥可緩解癥狀多巴胺功能亢進(jìn)假說(shuō)的證據(jù)

近年來(lái)應(yīng)用重組DNA技術(shù)確定腦內(nèi)存在5種DA亞型受體，但在藥理學(xué)上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分別稱(chēng)為：

D1樣受體——D1、D5D2樣受體——D2、D3、D4

腦內(nèi)DA受體及其亞型D2D3D4(D2樣)D3D1D5(D1樣)GiAC+GsATPcAMPD3中樞DA受體亞型1、中腦-邊緣系統(tǒng)：與情緒和行為功能有關(guān)2、中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)：與抗精神病作用和聯(lián)想有關(guān)，與認(rèn)知、思想、感覺(jué)、理解、推理能力和聯(lián)想有關(guān)

細(xì)胞體位于中腦頂蓋，投射到邊緣前腦和額葉的廣泛區(qū)域以及大腦皮層，與思維、精神、情緒和行為活動(dòng)有關(guān)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)共有四條多巴胺通路抗精神病藥物治療作用相關(guān)3、黑質(zhì)-紋狀體（D1、D2樣受體）：細(xì)胞體集中在黑質(zhì)，神經(jīng)纖維到達(dá)紋狀體。該通路與錐體外系功能活動(dòng)有關(guān)，是錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞。正常情況下起抑制作用，與起興奮作用的膽堿能神經(jīng)處于平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)。DA↓——帕金森?。ㄅ两鹕C合征）DA↑——不自主運(yùn)動(dòng)（手足徐動(dòng)癥、舞蹈病）4、結(jié)節(jié)-漏斗部（D2樣受體）：與內(nèi)分泌功能有關(guān)神經(jīng)元的細(xì)胞體位于下丘腦弓狀核，神經(jīng)纖維至正中隆起，與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動(dòng)有關(guān)。該部位DA受體被阻斷,可引起內(nèi)分泌機(jī)能紊亂。另外，延髓化學(xué)感受區(qū)（chemoreceptortriggerzone,CTZ）也有多巴胺D2受體分布，興奮該受體有催吐作用?？咕癫∷幬锊涣挤磻?yīng)相關(guān)錐體外系反應(yīng)多巴胺能神經(jīng)通路多巴胺系統(tǒng)受體類(lèi)型D1D2D3D4D5黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)中腦-邊緣系統(tǒng)中腦-皮層系統(tǒng)結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋多巴胺受體的分布*D3為自身受體阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D2樣受體，如吩噻嗪類(lèi)。但可致錐體外系的副作用，這是由于阻斷黑質(zhì)—紋狀體通路的D2樣受體所致。還阻斷5-HT受體，如氯氮平和利培酮，幾無(wú)錐體外系的副作用。抗精神病藥物作用機(jī)制抗精神失常藥阻斷多巴胺受體抗精神失常藥還可阻斷多種受體抗精神病藥藥物分類(lèi)

（antipsychoticdrugs）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分1．吩噻嗪類(lèi)二甲胺類(lèi)：如氯丙嗪哌嗪類(lèi)：如奮乃靜、三氟拉嗪哌啶類(lèi)：如硫利達(dá)嗪2．硫雜蒽類(lèi)：如泰爾登、氟哌噻噸3．丁酰苯類(lèi)：如氟哌啶醇、氟哌啶4．其他類(lèi)：如氯氮平、舒必利、利培酮等

一、吩噻嗪類(lèi)

氯丙嗪（chlorpromazine）

冬眠靈（wintermin）吩噻嗪是一種三環(huán)類(lèi)化合物。目前國(guó)內(nèi)臨床常用的有氯丙嗪(1952年,法國(guó))、氟奮乃靜及三氟拉嗪等，以氯丙嗪應(yīng)用最廣。表18-1常用吩噻嗪類(lèi)藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測(cè)到其代謝產(chǎn)物口服吸收不規(guī)則，受多因素影響?？诜蜃⑸渚孜?，口服2-4h后血藥濃度達(dá)Cmax肝臟代謝主要經(jīng)肝微粒體代謝酶代謝和與葡萄糖醛酸結(jié)合，首過(guò)效應(yīng)明顯。90％與血漿蛋白結(jié)合，高親脂性

易透過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高吸收分布代謝排泄氯丙嗪體內(nèi)過(guò)程血藥濃度個(gè)體差異明顯堅(jiān)持劑量個(gè)體化氯丙嗪藥理作用對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）動(dòng)物：正常人：精神分裂患者：服用后能迅速控制興奮躁動(dòng)癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理。但對(duì)抑郁無(wú)效，甚至加重病情機(jī)理：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體。鎮(zhèn)吐作用作用強(qiáng)，小劑量即可抑制去水嗎啡引起的嘔吐。但不能對(duì)抗前庭刺激引起的嘔吐。還可以治療頑固性呃逆。機(jī)理：小劑量阻斷延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體大劑量則直接抑制嘔吐中樞。還能抑制呃逆調(diào)節(jié)中樞。對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）機(jī)理：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與氯丙嗪對(duì)體溫影響的比較藥物解熱正常體溫散熱產(chǎn)熱作用機(jī)制NSAIDs+－↑－↓PGs合成氯丙嗪+↓（物理降溫）↑↓↓下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞阻斷

-受體：可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用，同時(shí)還能抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起血管擴(kuò)張，血壓下降。易產(chǎn)生耐受性，副作用多，不用高血壓的治療。阻斷M-受體：作用較弱（口干、便秘、排尿困難等副作用）對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用催乳素乳房腫大、泌乳卵泡刺激素黃體生成素延遲排卵催乳素抑制因子促性腺激素生長(zhǎng)激素糖皮質(zhì)激素抑

制試用于巨人癥精神分裂癥嘔吐和頑固性呃逆低溫麻醉和人工冬眠氯丙嗪臨床應(yīng)用精神分裂癥對(duì)急性患者效果顯著，對(duì)慢性療效差主要用于精神分裂癥，對(duì)陽(yáng)性癥狀型療效較好，對(duì)陰性癥狀較差甚至加重病情不能根治，需長(zhǎng)期用藥甚至終生治療嘔吐和頑固性呃逆多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐。對(duì)頑固性呃逆也有效對(duì)暈動(dòng)癥（暈車(chē)、船）所致的嘔吐無(wú)效，由前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔低溫麻醉和人工冬眠提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)2、人工冬眠：多用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量1、低溫麻醉：配合物理降溫氯丙嗪：D2受體阻斷劑度冷?。喊⑵荏w激動(dòng)劑異丙嗪：組胺受體阻斷劑人工冬眠合劑氯丙嗪不良反應(yīng)

常見(jiàn)不良反應(yīng)

錐體外系反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)

急性中毒反應(yīng)驚厥或癲癇其他常見(jiàn)不良反應(yīng)中樞抑制癥狀：

嗜睡、淡漠、無(wú)力、藥源性精神異常1、M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高2、α受體阻斷：體位性低血壓?？捎萌ゼ啄I上腺素和阿拉明等藥物治療。禁用腎上腺素，因氯丙嗪可阻斷受體，使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用。內(nèi)分泌系統(tǒng)：

乳房腫大、閉經(jīng)、生長(zhǎng)減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)：急性肌張力障礙（acutedystonia）帕金森綜合征：（parkinsonism）靜坐不能（akathisia）DA受體阻斷導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn)

錐體外系反應(yīng)抗膽堿藥苯海索表現(xiàn)為肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作遲緩．肌肉震顫、流涎等；多出現(xiàn)在用藥后第一至第五天。由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者可出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難。患者表現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(遲發(fā)性多動(dòng)癥)（dyskinesia）DA受體數(shù)目、敏感性，突觸前膜DA釋放，黑質(zhì)紋狀體DA功能相對(duì)增強(qiáng)口-面部不自主的刻板運(yùn)動(dòng)：口,舌,咀嚼三聯(lián)癥；廣泛性舞蹈樣手足徐動(dòng)癥，停藥后仍長(zhǎng)期不消失服藥3個(gè)月后出現(xiàn)。中樞抗膽堿藥不但無(wú)效，反而使之加重。及時(shí)停藥，可以恢復(fù)。急性中毒反應(yīng)洗胃、對(duì)癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴(yán)重者進(jìn)行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了?。過(guò)敏反應(yīng)

多在顏面、軀干、四肢出現(xiàn)斑丘疹、多形性紅斑或蕁麻疹，停藥后可消失。另外，還有光過(guò)敏、皮膚色素沉著等。其他

可產(chǎn)生黃疸和肝功能障礙，與劑量無(wú)依賴(lài)性關(guān)系。多數(shù)病人可自行恢復(fù)。服藥后6-12周內(nèi)還出現(xiàn)白細(xì)胞減少有癲癇史、嚴(yán)重肝功能損害和肝昏迷患者禁用。伴有心血管病老年患者慎用。氯丙嗪禁忌癥briefsummaryCPZ

blocking中腦-皮質(zhì)通路D2-R中腦-邊緣葉通路D2-R抗精神病作用黑質(zhì)-紋狀體通路DA-R錐體外系反應(yīng)結(jié)節(jié)-漏斗通路DA-R影響內(nèi)分泌氯丙嗪阻斷的受體種類(lèi)：DA受體（D2）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）

-受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜H1-受體：鎮(zhèn)靜5-HT受體：潛在的抗精神病氯丙嗪藥理作用機(jī)制其他吩噻嗪類(lèi)藥物奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪是吩噻嗪類(lèi)中的哌嗪衍生物，其共同特點(diǎn)是抗精神病作用強(qiáng)，錐體外系副作用也很顯著，而鎮(zhèn)靜作用弱。其中以氟奮乃靜和三氟拉嗪療效較好，最為常用，而奮乃靜療效較差。硫利達(dá)嗪（thioridazine，甲硫達(dá)嗪）是吩噻嗪類(lèi)的哌啶衍生物，療效不及氯丙嗪，但錐體外系反應(yīng)少見(jiàn)，而鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。二、硫雜蒽類(lèi)氯普噻噸chlorprothixene(泰爾登)

抗精神分裂癥、抗幻覺(jué)和妄想作用比氯丙嗪弱，但鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱。具有較弱的抗抑郁作用。臨床用于伴有焦慮或焦慮性抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。三、丁酰苯類(lèi)氟哌啶醇haloperidol

口服易吸收，92%與血漿蛋白結(jié)合，有效血藥濃度為4.2-20ug/ml,經(jīng)肝藥酶代謝。氟哌啶醇阻斷D2受體作用強(qiáng)于氯丙嗪，抗躁狂、抗幻覺(jué)、抗妄想作用顯著。可治療躁狂癥、精神分裂癥?？鼓憠A作用弱，降壓作用較弱，錐體外系反應(yīng)明顯。氯氮平clozapine

是一種非典型或第二代的抗精神病藥，抗精神病作用和鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。優(yōu)點(diǎn)：抗精神病作用強(qiáng)而幾無(wú)錐體外系反應(yīng)。機(jī)理：選擇性阻斷D4受體和5-HT受體不良反應(yīng)：粒細(xì)胞缺乏（檢測(cè)血象），應(yīng)予警惕。四、其他抗精神病藥物

氯氮平不良反應(yīng)

低血壓、自主神經(jīng)功能紊亂、體溫升高、腹脹、心動(dòng)過(guò)素、視物模糊和粒細(xì)胞減少等。錐體外系反應(yīng)輕，尚未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)行運(yùn)動(dòng)障礙的病例報(bào)道。舒必利sulpiride（止嘔靈）舒必利是一種選擇性D2受體拮抗劑。

【臨床應(yīng)用】精神分裂癥幻覺(jué)妄想型，緊張型，鎮(zhèn)吐作用比氯丙嗪強(qiáng)150倍。無(wú)鎮(zhèn)靜作用，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)幾乎無(wú)影響。

【不良反應(yīng)】失眠、多夢(mèng)、煩躁、惡心和月經(jīng)失調(diào)等。錐體外系反應(yīng)輕。

該類(lèi)藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)急性和慢性、陽(yáng)性和陰性癥狀均有效，具有選擇性阻斷中樞多巴胺受體Ca2+通道的雙重作用。無(wú)明顯阻斷α腎上腺素受體的作用。氟司必林

flaspirilene

(氟斯必靈)五氟利多penfluridol利培酮(risperidone）商品名：維思通作用機(jī)制：阻斷5-HT受體和D2受體亞型（對(duì)前者作用強(qiáng)）作用特點(diǎn)：①對(duì)陰性和陽(yáng)性癥狀均有效②用藥方便、見(jiàn)效快，錐外系統(tǒng)反應(yīng)輕；③抗膽堿作用和鎮(zhèn)靜作用弱，病人易耐受；已廣泛用于臨床，有望取代氯丙嗪。第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥抑郁癥抑郁癥是一種常見(jiàn)疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。抑郁癥嚴(yán)重困擾患者