提交藥品預(yù)認(rèn)證資料中常見的不足(質(zhì)量部分)

提交藥品預(yù)認(rèn)證資料中常見的不足(質(zhì)量部分)尹華WHO藥品預(yù)認(rèn)證項目WHOprequalificationprogramme:TrainingworkshopMarch2010,Beijing資料整理申請的產(chǎn)品沒有列在最新EOI中(規(guī)格應(yīng)與EOI中的相同)申請人的信函（coverletter）中沒有明確指出所提交的信息是真實和正確的.沒有提交PQIF和BTIF(產(chǎn)品質(zhì)量信息資料和生物等效性試驗資料)，或者沒有以word文檔格式提交.沒有文件目錄，文檔沒有依次編碼。選用APIMF程序，但缺少原料藥生產(chǎn)企業(yè)的授權(quán)書（LetterofAccess），或沒有提供原料藥公開部分的信息.原料藥ActivePharmaceuticalIngredient(API)

S.1.3GeneralProperties

原料藥的性質(zhì)缺少原料藥在水溶液中的溶解性試驗數(shù)據(jù):應(yīng)定量的給出原料藥在生理pH范圍（1.2-6.8）的溶解情況對于溶解度低的原料藥，應(yīng)研究粒度分布，晶型以用于生產(chǎn)臨床／生物等效性試驗批次的原料藥的相關(guān)數(shù)據(jù)作為依據(jù)

見ICHQ6A的decisiontree#3,#4

關(guān)于粒度及晶型的規(guī)定S.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）合成過程的描述不充分工藝流程圖及詳細(xì)的過程描述，操作條件，所用原料，生產(chǎn)批量，關(guān)鍵步驟及控制﹑驗證，重結(jié)晶﹑純化步驟應(yīng)詳細(xì)所用原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完全當(dāng)起始原料不是能夠商業(yè)購買的，或從起始原料到最終原料藥只經(jīng)過1，2步驟，或者起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜時，需提供起始原料的合成路線及詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是雜質(zhì)的情況包括有機溶劑生產(chǎn)過程所用的試劑，溶劑，催化劑及他們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該至少應(yīng)包含鑒別及含量測定。應(yīng)提供回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)S.3 Characterisation

結(jié)構(gòu)確證對潛在雜質(zhì)的討論不充分應(yīng)提供下列信息:列表給出可能存在雜質(zhì)（例如起始原料，副產(chǎn)物，中間體，手性雜質(zhì)，降解物等）。應(yīng)包含化學(xué)名，結(jié)構(gòu)，及可能來源列出所有可能存在的殘留溶劑，除非說明理由，否則應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中加以控制如果使用了催化劑，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中加以控制或說明免檢原因給出用于生產(chǎn)體內(nèi)試驗批次的原料藥中的雜質(zhì)檢測結(jié)果雜質(zhì)限度必須給出適當(dāng)?shù)睦碛?ICHQ3A)S.4 ControlofDrugSubstance

原料藥的質(zhì)量控制僅提供藥典的標(biāo)準(zhǔn)是不充分的原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少符合藥典各論的要求，然而,必須證明藥典方法適用于檢測與所用合成路線相關(guān)的雜質(zhì)。如果不適用，應(yīng)建立新的檢測方法及制定合理的限度.

采用藥典雜質(zhì)及含量測定方法，應(yīng)驗證方法的特異性，精密度及準(zhǔn)確度.應(yīng)提供制劑生產(chǎn)企業(yè)所用原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括與所生產(chǎn)制劑相關(guān)的參數(shù)控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有編號，日期，QA，QC負(fù)責(zé)人的簽字S.5 ReferenceStandards

對照品缺乏所用對照品的信息當(dāng)藥典對照品可以獲得時，必須采用藥典對照品作為一級對照品（primarystandard）用于標(biāo)定工作對照品

（workingstandard).當(dāng)沒有藥典對照品時，應(yīng)使用高度純化的原料作為一級對照品并進行全面的結(jié)構(gòu)分析，含量標(biāo)定需采用質(zhì)量平衡的方法確定。

應(yīng)討論是否增加的純化步驟會導(dǎo)致對照品性質(zhì)的改變，如晶型.

S.6ContainerClosureSystem

包裝缺乏對包裝材料的鑒別項目應(yīng)給出所用包裝的材料，如LDPE袋對于直接接觸原料藥的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含特異的鑒別檢查，如IR圖譜對比.包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是原料藥的包裝企業(yè)使用的標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)是包裝材料供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)

.所用材料應(yīng)是食品/藥品級別CommonDeficiencies藥品制劑FinishedPharmaceuticalProduct(FPP)FPPDescriptionandComposition

產(chǎn)品的描述及組成藥品的描述不完整完整描述舉例:

Whitetooffwhitecolouredcapsuleshapedbiconvexuncoatedtabletswithcentralbreaklineononesideanddebossedwith‘A’onotherside白色至類白色膠囊形狀，兩面凸起的非包衣片劑。一面具有中央分割線，另一面刻有字母‘A’–-應(yīng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀描述一致包裝描述不完整完整描述舉例:

Theprimarypacksarecylindrical,white,opaque,induction-sealedHDPEbottlefittedwithawhiteNonCRCScrewCapandcontaining1gmSilicagelbagandRayonSanicoil.白色圓柱形，不透明的，鋁箔墊片電磁感應(yīng)封口的HDPE瓶，配有白色非兒童安全旋轉(zhuǎn)蓋，內(nèi)含1克硅膠袋及人造纖維填充物—應(yīng)與穩(wěn)定性試驗所用包裝一致FPPDescriptionandComposition

產(chǎn)品的描述及組成產(chǎn)品組成填寫不正確:與生產(chǎn)記錄的投料量不一致

所用的溶劑應(yīng)列在表中，但不包含在每單位制劑的總量中應(yīng)列出生產(chǎn)中所用到的所有成分，如氮氣沒有列出著色劑，膠囊殼，印墨的定性組成3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

藥品研發(fā)部分缺乏或不完全缺乏對可能影響制劑的生產(chǎn)及療效的原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)的研究信息，如粒度分布，密度，晶型缺乏主成分與輔料，及復(fù)方制劑中各主成分之間的相互作用的研究數(shù)據(jù),或者相互作用研究常常只是報告外觀的變化。應(yīng)包含色譜測定的結(jié)果－－含量及雜質(zhì).

可以引用文獻資料加以說明，如Rifampicin／Isoniazid缺乏生產(chǎn)工藝的選擇的原因，過量投料的理由等.如Rifampicin3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)缺少與原創(chuàng)藥品的溶出曲線比較溶出曲線對比試驗是有力的工具用于選擇處方和優(yōu)化生產(chǎn)工藝與對照藥品（原創(chuàng)藥）比較，確定處方，工藝研發(fā)過程的基本策略，以最大程度保證生物等效關(guān)鍵批次（體內(nèi)試驗，穩(wěn)定性試驗）與大生產(chǎn)批次比較上市后變更（擴大批量，改變工藝）的依據(jù)

建立溶出度常規(guī)檢查方法

對于固體口服制劑，要求提供生物試驗批次與原創(chuàng)藥／對照藥品的溶出曲線比較數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以在質(zhì)量及生物等效性資料中提供3.5ManufacturingProcess

生產(chǎn)工藝

沒有給出大生產(chǎn)批量生產(chǎn)記錄缺失生產(chǎn)過程描述不充分應(yīng)指明所需進行的過程控制制粒過程

granulation:

濕度范圍(LOD)，混合均勻度，根據(jù)需要還應(yīng)測定密度，粒度分布