第4章--臨床藥效學

1、第四章 臨床藥效學,【學習目的和要求】 （一）掌握臨床藥效學研究內容； 藥物作用“量”的規(guī)律； 影響藥效的因素 ； 合理用藥原則。 （二）熟悉藥物與受體相互作用；受體的調節(jié)；,研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學。 藥物作用的性質可分為 特異性作用和非特異性作用。,藥效學,靶點 結合,藥物,機體生理、 生化功能或 形態(tài)的變化,效應,第1節(jié) 藥物的基本作用,藥物作用（drug action） 是指藥物與機體組織間的初始作用，是動因，是分子反應機制，有其特異性（specificity）。 藥理效應（pharmacological effect） 是指在藥物作用的基礎上

2、發(fā)生的效應；是藥物作用的結果，是機體反應的表現，對不同臟器有其選擇性（selectivity）。,藥理效應 ：機體器官原有功能水平的改變。 興奮（stimulation or excitation): 使機體器官原有功能水平提高或增強。(亢進) 興奮藥（stimulators or excitants） 抑制（depression or inhibition): 使機體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹) 抑制藥（depressants or inhibitors）,藥物作用的選擇性,藥物進入機體后，并不是對所有的組織，器官都同 等地起作用，只是對少數組織或器官發(fā)生明顯的作用， 而對其他組織或

3、器官的作用不明顯或完全沒有作用。,（1）藥物按藥理作用分類的依據和選擇用藥的基礎。 （2）選擇性強的藥物作用范圍窄, 針對性強；選擇性 差的藥物作用范圍廣，針對性不強，副作用多。,二、治療效果 對因治療 （etiological treatment） 用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病， 或稱治本，例如抗生素。 對癥治療 （symptomatic treatment） 用藥目的在于改善癥狀，或稱治標。,“急則治標，緩則治本，標本兼治”,第2節(jié) 藥物作用的“量”的規(guī)律,量效關系 藥理效應與劑量在一定范圍內成比例關系。,量反應 藥理效應強弱連續(xù)增減的量變。用具體數量或最大反應的百分率表示。

4、,量效曲線 以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱坐標作圖所得的曲線。,一、量效關系和量效曲線,量反應,基本概念： 1 最小有效量（閾劑量） 2 最大有效量 3 最大效應（效能）(efficacy) 4 常用量（治療量） 5 強度（效價強度）（potency） 6 安全范圍 7 半最大效應濃度（EC50）,cmin,劑量概念,A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較,效價強度和效能的比較,質反應： 藥理效應只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。,藥物的安全性評價（1） 1 半數有效量（ED50） 2 半數致死量（LD50） 3 治療指數（TI） TI=LD50/ED50

5、,藥物的安全性評價（2） 1 安全范圍 ED95 -TD5(距離) 2 安全指數 LD1 /ED99,重疊,ED50,LD50,效應曲線,毒性曲線,ED50,LD50,A藥,B藥,ED95,LD5,ED95,LD5,A藥與B藥治療指數(TI)相等，問哪藥更安全？,二、時效關系與時效曲線,一次用藥之后隨著時間的推移，藥物作用動態(tài)變化的過程。 時效曲線：一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫座標、藥物效應強度為縱座標作圖，即得到。,1.起效時間 2.最大效應時間 3.療效維持時間 4.作用殘留時間,時效曲線,時效曲線與時量曲線的關系,在多數情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應的變化 但有些

6、藥物必須通過在體內產生新的活性物質才起作用，這些過程需要時間，故2種曲線的變化在時間上就可能不一致。 有的藥物在體內生成的活性物質半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經降低之后仍能保持有效作用，因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同,藥物蓄積: 在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第 二次給藥就會產生。 藥物作用蓄積:在前次給藥的“作用殘留時間”內即 作第二次給藥則可產生。 蓄積過多可產生蓄積中毒，藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時 藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。 最易發(fā)生蓄積中毒的是:口服抗凝劑及洋地黃類,藥物蓄積、作用蓄積和中毒,第2節(jié) 藥物特異性作用機制,受體學說,早在1878年La

7、ngley即提出有關受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質及其機制。 現在，受體的存在已得到多方證實，對受體的功能、信息的轉導等過程也有了相當深入的了解。 受體學說已被公認是闡明生命現象和藥物作用機制的基本理論，對指導合理用藥和發(fā)展新藥都有實際意義。,特異性作用機制: 特異性作用靶點：受體、酶、離子通道、核酸、載體、基因 非特異性作用機制：改變細胞環(huán)境的理化性質,受體：是能特異識別、結合配體，介導細胞信號轉導并產生生物學效應的功能蛋白質（糖蛋白或脂蛋白構成的生物大分子），存在于細胞膜、胞漿或細胞核內。 配體：能與受體結構互補并能與受體結合的物質。 結合方式：受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德

8、華引力等相互作用，其結合是可逆的。多數藥物的作用也是可逆的。只有少數藥物以共價鍵與其受體牢固結合，作用往往不可逆。,受體的基本概念,二、受體的特性,特異性；敏感性；飽和性；可逆性； 變異性。,受體的分布 1、細胞膜受體 如DA-R、AD-R、H-R、胰島素受體 2、胞漿受體 如性激素受體、糖皮質激素受體 3、細胞核受體 如甲狀腺素受體,受體的類型,離子通道受體（受體與細胞膜上離子通道偶聯，使胞內相應離子的濃度發(fā)生改變） G蛋白偶聯受體（受體偶聯某種中介物質如G蛋白而激活受體附近的酶 如腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶c等，進而生成第二信使，催化相應的生化反應。） 酶活性受體（即受體本身包含有某種酶） 核內

9、受體（基因型）：調節(jié)基因轉錄，影響特異活性蛋白質生成,Ligand-gated ion channel receptors,Tyrosine-protein kinase receptor,Intracellular receptors,（1）親和力（affinity） KD（平衡解離常數） （2）親和力指數（ pD2） pD2 = -logKD,作用于受體的藥物,指藥物與受體結合的能力。親和力是作用強度的決定因素。,內在活性（intrinsic activity）：,0 1（效應大?。?是藥物本身內在固有的藥理活性，指藥物與受體結合引起受體激活產生效應的能力。內在活性是藥物最大效應或作用性質

10、的決定因素。,四、作用于受體的藥物分類 1 激動藥 (agonist)：0 1.1 完全激動藥 (full agonist）： =1 1.2 部分激動藥 (partial agonist)：吸入 舌下 直腸肌注皮下注射口服 貼皮 硫酸鎂：口服-導瀉（吸收甚少）；注射給藥-抗驚厥 給藥時間：飯前服藥吸收好，作用快 機體晝夜節(jié)律變化 間隔時間：藥物蓄積，藥物作用蓄積 療程,一、藥物方面因素,2 藥物劑型 3.制藥工藝問題 4.藥物相互作用 阿托品、阿片類藥：抑制胃排空，延緩合并用藥的吸收 2個血漿蛋白結合率高的藥:競爭置換，游離型藥效應或毒性增加 清除率： R-布洛芬 消旋布洛芬 （藥物對映體之間

11、競爭結合血漿蛋白） 中西藥合用：明礬、石膏、牡蠣、牛黃解毒丸-四環(huán)素、異煙肼（中藥含鋁、鐵、鎂與四環(huán)素等形成金屬螯合物，減效） 烏梅、山楂、保和丸（酸性）：增加阿司匹林在腎小管重吸收,二、機體方面的因素,1、生理因素：年齡、性別、營養(yǎng) 2 、精神因素 3 、疾病因素 4 、遺傳異常、種族差異、種屬差異 5、 生物節(jié)律,1.年齡 (1)老年人： 老年人肝、腎功能減退：藥物消除慢半衰期延長，血藥濃度高 靶組織器官對藥物敏感性發(fā)生增強或減弱： -如老人對中樞神經抑制藥反應增強，有的表現出特異質反應：阿托品、苯巴比妥：興奮、煩躁、精神失常 -相反，老人對某些藥反應比一般成人弱：B受體激動藥 (2)兒童

12、： -兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同 -正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數存在著年齡依賴性的發(fā)展變化 -兒童用藥與成人既有劑量的不同,又可能有質的不同。 如：小兒胃腸道、肌肉注射 藥物吸收少 慢 相反，小兒尤其新生兒皮膚角質層薄，局部用藥也易吸收中毒 小兒血漿蛋白結合藥物能力低，游離型高，藥效強 血腦屏障不完善，藥物易進入中樞神經系統(tǒng) 兒童肝腎功能尚未完全發(fā)育成熟：藥物代謝酶活力不足 小兒體液比例大，對影響水鹽代謝、酸堿平衡的藥很敏感,2.性別 女性男性用藥量相同時作用可能有強弱之別。 女性體內脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥 物的分布也會有所不同。 影響性器官的藥物

13、如催產素等在女性可收縮子宮； （4）瀉藥、刺激腸道的藥可能引起骨盆充血和增強子宮收縮，可導致月經增多，孕婦可能導致流產； 妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有特殊的用藥注意事項 。 （6）某些口服避孕藥有肝藥酶誘導或抑制作用，肝藥酶誘導或抑制劑也能影響口服避孕藥的代謝消除,3.營養(yǎng)狀態(tài) 營養(yǎng)不良者血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。 嚴重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少，肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強的作用。 另一方面，嚴重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應激功能、免疫功能、代償調節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應則較多

14、。 營養(yǎng)不良者注意用藥劑量，還應注意補充營養(yǎng)，改善全身狀況,4.精神因素 安慰劑(placebo)有時也能產生療效 在評價藥物的療效時，又應盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結論。 不良的醫(yī)患關系和病人情緒可能降低療效或甚至不良后果。,5 疾病因素： 6.遺傳因素、種族差異與種屬差異 7.生物節(jié)律,給藥時間和次數 給藥時間有時是決定藥物能否發(fā)揮作用的重要因素。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，顯效也較快，有刺激性藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激作用；催眠藥宜在臨睡前服用，驅蟲藥應該空腹或半空腹時服用，瀉藥在早晨服用方便。,在晝夜間的不同時間，機體對藥物的敏感性不同，現在已建立時辰藥理學（chronopharmacology）專門研究生物活動的時間節(jié)律周期。糖皮質激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明顯的晝夜節(jié)律；茶堿對小鼠的毒性，在夜間04點時最小，在白天1216時最大；同樣給大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14點給藥大鼠全部死亡，23凌晨1點給藥則全部存活。,三、其他方面的因素,1.生活習慣： A 吸煙能誘導藥物代謝酶，加速某些藥物的代謝消除，因而吸煙者對這些藥物有較高的耐受能力， B 嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學的影響。例如，乙醇有中樞抑制、血管舒張等作用，高濃度(大量飲酒)時還可使血鉀降低，