GMP審核培訓(xùn)ppt課件

1、GMP內(nèi)審員培訓(xùn),1,學(xué)習(xí)交流PPT,*保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng),原則質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動(dòng)的總和。建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及職員工作中的風(fēng)險(xiǎn)。它有效保護(hù)了消費(fèi)者、公司和職員免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任。,基礎(chǔ) 中華人民共和國(guó)藥品管理法 中華人民共和國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 中華人民共和國(guó)藥典 BAG生命科學(xué)GMP手冊(cè)、方針、指南 歐洲藥典 當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時(shí)，相關(guān)國(guó)家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGA GMP,2,學(xué)習(xí)交流PPT,質(zhì)量保證管理職責(zé),工廠廠長(zhǎng),質(zhì)量控制部經(jīng)理,生產(chǎn)部經(jīng)理,工程部經(jīng)理,物流部經(jīng)理,采購(gòu)部經(jīng)理,行政、后勤部負(fù)

2、責(zé)人,GMP部經(jīng)理,生產(chǎn)、包裝藥品及對(duì)藥品進(jìn)行理化、微生物的控制，對(duì)生產(chǎn)及試驗(yàn)設(shè)備包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝維護(hù)及對(duì)藥品質(zhì)量有影響的因素進(jìn)行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。,根據(jù)個(gè)人經(jīng)歷、經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)的法律要求，制定出每個(gè)管理人員的職責(zé)！,變更管理部,項(xiàng)目管理部,3,學(xué)習(xí)交流PPT,第一章: 通則 第二章: 人員 第三章: 廠房 第四章: 設(shè)備 第五章: 清潔與衛(wèi)生 第六章: 原料、輔料和包裝材料 第七章: 生產(chǎn)管理 第八章: 包裝和標(biāo)簽 第九章: 文件管理 第十章: 質(zhì)量管理 第十一章: 自檢 第十二章: 銷(xiāo)售記錄 第十三章: 投訴和藥物不良反應(yīng)報(bào)告,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)結(jié)構(gòu) - 441

3、SOPs,SOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國(guó)的GMP為準(zhǔn)(1992版),4,學(xué)習(xí)交流PPT,GMP 文件結(jié)構(gòu),標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,一般文件： 與產(chǎn)品無(wú)關(guān),驗(yàn)證總計(jì)劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗(yàn)證文件,工廠基本介紹,特殊文件： 與產(chǎn)品有關(guān),產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件,產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法,政府注冊(cè)文件,產(chǎn)品工藝驗(yàn)證文件及清潔驗(yàn)證文件,5,學(xué)習(xí)交流PPT,GMP記錄,驗(yàn)證記錄 批生產(chǎn)記錄 批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗(yàn)記錄 員工培訓(xùn)記錄 設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)、校準(zhǔn) 變更申請(qǐng)、批準(zhǔn)記錄 環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄及年度總結(jié) 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)記錄統(tǒng)計(jì)及總結(jié) 產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié) 顧客投訴記錄 清潔記錄 留

4、樣記錄 生產(chǎn)商考察及審查記錄,6,學(xué)習(xí)交流PPT,年度質(zhì)量回顧,目的 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢(shì) 必要時(shí)采取措施 可作為回顧性驗(yàn)證,12個(gè)月生產(chǎn)的所有批次的清單 IPC數(shù)據(jù)的評(píng)估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍(lán)浴等） 偏差報(bào)告（原因/解釋、技術(shù)評(píng)估、措施、決定）,變更 拒收和返工（原因、措施和決定） 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)及評(píng)估 超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（OoS） 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評(píng)估（FUS,AS,Long term) 技術(shù)投訴 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)程序的正確性 結(jié)論，如工藝是否處于驗(yàn)證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預(yù)防性措施（CAPA),內(nèi)容,生產(chǎn)部,質(zhì)量部,7,學(xué)習(xí)交流PPT,目的,對(duì)在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的差異、難以

5、解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷的審慎而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個(gè)重要方面，應(yīng)對(duì)此差異進(jìn)行徹底地調(diào)查并對(duì)結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤。,偏差管理,8,學(xué)習(xí)交流PPT,責(zé)任,生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； 當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限定范圍時(shí)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提供差異報(bào)告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) 當(dāng)計(jì)量?jī)x器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部主管負(fù)責(zé)提 供差異報(bào)告；工程、生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定對(duì)所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)闡明是否涉及注冊(cè)內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及追加措施； QA部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評(píng)估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施； 當(dāng)偏差與其他部門(mén)有關(guān)時(shí)

6、，相應(yīng)部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見(jiàn)。,9,學(xué)習(xí)交流PPT,當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時(shí)，必須立即報(bào)告并作相應(yīng)記錄,（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPC試驗(yàn)失敗） （2）SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常 （3）重大事件 （4）監(jiān)測(cè)報(bào)告 在批產(chǎn)品放行之前，差異報(bào)告必須得到審批。 所有有關(guān)差異報(bào)告的文件，必須成為批記錄的一部分。,10,學(xué)習(xí)交流PPT,當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫(xiě)差異報(bào)告,1） IPC試驗(yàn)失敗 10）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設(shè)備異常 11）監(jiān)測(cè)結(jié)果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常 12）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲(chóng) 4

7、） 功能測(cè)試失敗 13）計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)不合格 5） 物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo) 14）超出時(shí)限的維護(hù) 6） 配方錯(cuò)誤 15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過(guò)3小時(shí) 7） 操作失誤 16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過(guò)3次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)文件,11,學(xué)習(xí)交流PPT,每一份差異報(bào)告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息,1）產(chǎn)品物料號(hào)和產(chǎn)品名稱(chēng) 8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋 2）批號(hào) 9）差異在藥物的風(fēng)險(xiǎn)性中的分類(lèi) 3）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和日期 12）通知的時(shí)間和日期 6）主管報(bào)告

8、偏差的時(shí)間和日期 13）生產(chǎn)是否停止 7）差異/失敗的詳細(xì)描述 14）最初采取的措施,12,學(xué)習(xí)交流PPT,* 差異是否影響注冊(cè)內(nèi)容 * 是否同意已采取的措施 * 其他追加措施，如需要,生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：,13,學(xué)習(xí)交流PPT,每個(gè)差異報(bào)告“完成日期”的規(guī)定,正常情況下，即跟蹤行動(dòng)在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個(gè) 日歷日。 特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購(gòu)時(shí)，“完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過(guò)4個(gè)月。 每個(gè)偏差報(bào)告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄。 QA經(jīng)理須在完成的差異報(bào)告上簽字確認(rèn)，表示同意相應(yīng)措施已經(jīng) 落實(shí) 。,14,學(xué)習(xí)交流PPT,

9、為防止再次發(fā)生同樣的差異,QA相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤. 生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長(zhǎng)在每?jī)蓚€(gè)月的質(zhì)量會(huì)議上商討對(duì)懸 而未決及未按期落實(shí)的措施。,15,學(xué)習(xí)交流PPT,設(shè)備接受功能測(cè)試,技術(shù)接收,DQ/IQ/OQ 設(shè)計(jì)確認(rèn)/安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn),Validation 驗(yàn)證,設(shè)備清潔程序驗(yàn)證,技術(shù)變更,工藝驗(yàn)證,Change control 變更控制,驗(yàn)證總計(jì)劃,驗(yàn)證政策,變更管理,計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證,分析方法驗(yàn)證,驗(yàn)證,16,學(xué)習(xí)交流PPT,安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn),校準(zhǔn),校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期,送外校準(zhǔn)儀器清單及周期,內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期,SOPs,設(shè)備清潔 設(shè)備操作 設(shè)備維修保養(yǎng)

10、儀器及設(shè)備校準(zhǔn),SOPs,安裝確認(rèn)/ 運(yùn)行確認(rèn),公用工程設(shè)施,校準(zhǔn)設(shè)備,分析儀器,廠房,生產(chǎn)設(shè)備,驗(yàn)證計(jì)劃,報(bào)告書(shū),校準(zhǔn)方法,風(fēng)險(xiǎn)分析,新設(shè)備的基本清潔報(bào)告,人員培訓(xùn),量器具表,微生物測(cè)試報(bào)告,設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點(diǎn)清單及周期,17,學(xué)習(xí)交流PPT,產(chǎn)品驗(yàn)證,產(chǎn)品的驗(yàn)證,3批連續(xù)性生產(chǎn)批次,正常生產(chǎn)批量,驗(yàn)證文件,前瞻性驗(yàn)證,同步驗(yàn)證,回顧性驗(yàn)證,再驗(yàn)證,驗(yàn)證方案,驗(yàn)證報(bào)告,18,學(xué)習(xí)交流PPT,清潔驗(yàn)證,19,學(xué)習(xí)交流PPT,清潔的一般要求,通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無(wú)殘留的水； 無(wú)論在哪，設(shè)備在儲(chǔ)存前應(yīng)干燥； 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證

11、的操作方法進(jìn)行清潔； 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過(guò)程差異最小； 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 變更產(chǎn)品（不同的藥品） 配方變更（活性成分不變，輔料不同） 強(qiáng)度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） 同一產(chǎn)品不同批號(hào)間的清潔 設(shè)備安裝，維護(hù)和維修前、后的清潔 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時(shí)間。 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時(shí)間。,20,學(xué)習(xí)交流PPT,參考產(chǎn)品的定義,從經(jīng)驗(yàn)知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定

12、為參考產(chǎn)品。一般來(lái)說(shuō)，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 每一設(shè)備類(lèi)型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 如果設(shè)備/設(shè)備組是通過(guò)在線(xiàn)清潔，那么對(duì)每個(gè)不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。,21,學(xué)習(xí)交流PPT,清潔驗(yàn)證通則,清潔驗(yàn)證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個(gè)基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開(kāi)始前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 對(duì)已驗(yàn)證的清潔程序的變更要進(jìn)行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn)證。 在如下情況下需要驗(yàn)證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗(yàn)證范圍也可能不同： 產(chǎn)品變更 處方變更 劑量變更 在如下情況下清潔程序需要被評(píng)估： 在同一產(chǎn)品不同批次之間 在安裝、維護(hù)和修理設(shè)備前、后,22

13、,學(xué)習(xí)交流PPT,驗(yàn)證循環(huán)數(shù),活性成分的化學(xué)分析 參考產(chǎn)品： 3個(gè)循環(huán) 每一個(gè)附加的活性成分 1個(gè)循環(huán) 清潔劑的化學(xué)分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證期間，對(duì)每一設(shè)備組執(zhí)行3個(gè)循環(huán)驗(yàn)證（與產(chǎn)品無(wú)關(guān)） 微生物分析 共進(jìn)行3個(gè)循環(huán)，其中兩個(gè)循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進(jìn)行，另一個(gè)循環(huán)在清潔后 閑置72小時(shí)后進(jìn)行（與產(chǎn)品無(wú)關(guān)）,23,學(xué)習(xí)交流PPT,接受標(biāo)準(zhǔn),肉眼檢查 沒(méi)有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 清潔 干燥 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。最大污 染將不超過(guò)10ppm（百萬(wàn)分之一） 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最

14、大污染一定不能超過(guò)100ppm。,24,學(xué)習(xí)交流PPT,接受標(biāo)準(zhǔn),微生物污染 培養(yǎng)皿或擦拭試驗(yàn) 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過(guò)下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度決不能超過(guò) 細(xì)菌總數(shù)： 50 cfu / 25cm2 (D級(jí)潔凈區(qū)）（cfu =菌落形成單位） 100 cfu / 25cm2 (E級(jí)潔凈區(qū)） 酵母菌和霉菌 10 cfu / 25cm2 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門(mén)氏菌 不能檢出/ 25cm2 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 細(xì)菌總數(shù)： 100 cfu / ml 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙

15、門(mén)氏菌 不能檢出/ 100ml,25,學(xué)習(xí)交流PPT,回收因子（RF),通過(guò)應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對(duì)于活性成 分和清潔劑污染水平的評(píng)估，即可確定污染物數(shù)量。 依據(jù)被檢測(cè)的成分、表面（材料、粗糙程度)的類(lèi)型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留量。 回收因子的計(jì)算是污染物（活性成分）的實(shí)際量除以污染物回收量（RF總是大于或等 于1!). 實(shí)際使用的活性成分的量 RF = 分析測(cè)量出的活性成分的量,26,學(xué)習(xí)交流PPT,驗(yàn)證總計(jì)劃,目的 組織和責(zé)任 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準(zhǔn) GMP

16、 確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證/確認(rèn)方案 驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告 最壞條件 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證,方案和報(bào)告 驗(yàn)證/確認(rèn)方案 驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告 驗(yàn)證/確認(rèn)清單的更新 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃的變更 驗(yàn)證/確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 工廠信息 概況 主要設(shè)計(jì)原則 建筑 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單,技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 工藝和過(guò)程必要性清單 分析方法和確認(rèn)必要性清單 清潔驗(yàn)證測(cè)試方法的驗(yàn)證清單 計(jì)算機(jī)/IT系統(tǒng)的清單 產(chǎn)品信息清單 附錄,27,學(xué)習(xí)交流PPT,工藝的再驗(yàn)證,進(jìn)行再驗(yàn)證是為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 技術(shù)變更 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、

17、批量）和工藝本身變更。 有關(guān)工藝設(shè)備變更 引進(jìn)新設(shè)備 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題，導(dǎo)致對(duì)驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)的懷疑 周期性再驗(yàn)證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗(yàn)證 技術(shù)無(wú)變更 工藝無(wú)變更 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無(wú)變更 無(wú)重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題 至少每5年對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并有文件記錄！,28,學(xué)習(xí)交流PPT,房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（1）,房間 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 長(zhǎng)期關(guān)閉 根據(jù)分析測(cè)試結(jié)果，對(duì)驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)有疑問(wèn) 應(yīng)定期進(jìn)行潔凈室驗(yàn)證，具體如下： 潔凈區(qū)級(jí)別 再驗(yàn)證間隔 D 每3年 E 每5年日常監(jiān)測(cè)結(jié)果的年度回顧報(bào)

18、告可視為再驗(yàn)證。如果要求附加測(cè)試如氣流和層流監(jiān)測(cè)，單獨(dú)的年度回顧不能滿(mǎn)足要求，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗(yàn)證,29,學(xué)習(xí)交流PPT,房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（2）,壓縮空氣 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修時(shí)會(huì)對(duì)制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 根據(jù)測(cè)試結(jié)果，對(duì)驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)有疑問(wèn) 再驗(yàn)證周期如下： 供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面每5年進(jìn)行一次再驗(yàn)證 如果日常監(jiān)測(cè)結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗(yàn)證 其他供應(yīng)和處理系統(tǒng)無(wú)要求,純化水系統(tǒng) 當(dāng)技術(shù)變更對(duì)關(guān)鍵參數(shù)有影響 系統(tǒng)維修時(shí)對(duì)系統(tǒng)功能有影響可以說(shuō)對(duì)水的質(zhì)量有影響 使用的工藝或原料變更時(shí)對(duì)水的質(zhì)量

19、有影響 因有質(zhì)量問(wèn)題的出現(xiàn)或趨勢(shì)對(duì)驗(yàn)證的狀態(tài)表示懷疑 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證周期為3年,30,學(xué)習(xí)交流PPT,房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（3）,生產(chǎn)設(shè)備每3年至5年 實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備 周期性校準(zhǔn)及儀器功能測(cè)試：每112月 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 其他儀器、設(shè)備：每5年,31,學(xué)習(xí)交流PPT,環(huán)境監(jiān)測(cè),符合以下規(guī)定:,中國(guó) GMP (1998) 及其附錄 *總部GMP政策文件 *總部GMP指導(dǎo)文件 工廠內(nèi)部的 SOPs,監(jiān)測(cè),32,學(xué)習(xí)交流PPT,為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)?（1）,確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)出環(huán)境的變化情況 當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時(shí),確保及時(shí)采取適當(dāng)措施以阻止或改變 監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，對(duì)期

20、間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。,33,學(xué)習(xí)交流PPT,為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)?（2）,中國(guó) GMP (1998) 第 3章, 第15款和附錄: 潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。 中國(guó) GMP (1998) 第 3章, 第26款: 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲(chǔ)存要求并定期監(jiān)測(cè)。,GMP要求:,34,學(xué)習(xí)交流PPT,為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)?（3）,中國(guó)GMP 1998 第3章:廠房與設(shè)施,廠房: 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間) 設(shè)施: 設(shè)計(jì)和安裝防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施,充足的照明 空氣凈

21、化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入,防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)保持清潔和干燥 稱(chēng)量室和配料室 檢驗(yàn)室和留樣室 儀器專(zhuān)用室,特殊要求,潔凈區(qū)的要求,一般要求,35,學(xué)習(xí)交流PPT,在BHC藥廠監(jiān)測(cè)什么?,生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫(kù)房 微生物實(shí)驗(yàn)室 取樣間 試劑庫(kù) 純化水系統(tǒng) 自來(lái)水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員,36,學(xué)習(xí)交流PPT,微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（Alert Limit）（1）,定義: 低于行動(dòng)限度 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差,低于報(bào)警限度：不必采取其它措施 高于報(bào)警限度：重復(fù)取樣 連續(xù)3次高于：按超出行動(dòng)限度處理,當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí): 立即報(bào)告相

22、關(guān)部門(mén)經(jīng)理 5個(gè)工作日內(nèi)重新取樣,37,學(xué)習(xí)交流PPT,微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（2）,為新系統(tǒng)或沒(méi)有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報(bào)警限度 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計(jì)算報(bào)警限度,10,38,學(xué)習(xí)交流PPT,微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（3）,計(jì)算方法: CCE 空氣檢測(cè): 6個(gè)采樣點(diǎn), 檢測(cè)頻率：每季度 兩年檢測(cè)數(shù)據(jù): 48個(gè) 48 * 5% = 2.4 趨大取整 3 第3高的檢測(cè)結(jié)果,報(bào)警限度,39,學(xué)習(xí)交流PPT,避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)寬的報(bào)警限度 防止不能起到報(bào)警應(yīng)有的作用,避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)嚴(yán)的報(bào)警限度 防止不必要的過(guò)早報(bào)警,微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（4）,限制條件:,不得低于行動(dòng)限度的 10%,不得高于行動(dòng)限度的 5

23、0%,不包括以下情況: 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初級(jí)階段的數(shù)據(jù),40,學(xué)習(xí)交流PPT,如果檢測(cè)方法改變 每?jī)赡辏鶕?jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新 必要時(shí)，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新,及時(shí)報(bào)告相關(guān)部門(mén)并記錄,微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（5）,文件記錄:,檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí),以下情況下，調(diào)整報(bào)警限度,繼續(xù),41,學(xué)習(xí)交流PPT,微生物監(jiān)測(cè)的行動(dòng)限度,定義: 微生物超過(guò)一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者） 必須采取糾正措施,取樣點(diǎn)及周?chē)h(huán)境的直觀檢查 清潔取樣點(diǎn)及周?chē)h(huán)境 特定的改正措施,當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出行動(dòng)限度時(shí): 立即報(bào)告廠長(zhǎng)，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和QA 經(jīng)理并填寫(xiě)差異報(bào)告 “即時(shí)改正措施”,2個(gè)工作日內(nèi)重新

24、取樣 連續(xù)3個(gè)工作日內(nèi)取樣3次 調(diào)查所有可能受影響的批次 后續(xù)措施,42,學(xué)習(xí)交流PPT,微生物監(jiān)測(cè)的不良趨勢(shì),定義： 系統(tǒng)或區(qū)域失控 一系列行動(dòng)限度的超出 有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能,當(dāng)發(fā)生不良趨勢(shì)時(shí): 記錄監(jiān)測(cè)結(jié)果 偏差報(bào)告 立即報(bào)告廠長(zhǎng)、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理 保持可能受影響的批次處于待驗(yàn)狀態(tài),43,學(xué)習(xí)交流PPT,人員,健康檢查,44,學(xué)習(xí)交流PPT,監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)回顧,“在每一年的開(kāi)始,進(jìn)行對(duì)上一年度的所有監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的回顧. 年度回顧報(bào)告需要QA經(jīng)理批準(zhǔn)并分發(fā)給工廠管理組成員.” - SOP,年度回顧,45,學(xué)習(xí)交流PPT,監(jiān)測(cè)結(jié)果年度總結(jié)（1）,結(jié)論 空氣培養(yǎng)皿法 CCD: 每周（8個(gè)

25、取樣點(diǎn)） CCE: 每季度（15個(gè)取樣點(diǎn)） 微生物實(shí)驗(yàn)室：每月（9個(gè)取樣點(diǎn)） 空氣空氣取樣器法 CCD: 每月（8個(gè)取樣點(diǎn)） CCE: 每季度（15個(gè)取樣點(diǎn)） 微生物實(shí)驗(yàn)室：每月（5個(gè)取樣點(diǎn)） 表面 CCD: 每月，動(dòng)態(tài)（設(shè)備表面或地面，共15個(gè)取樣點(diǎn)） 微生物實(shí)驗(yàn)室：每月，動(dòng)態(tài)（工作臺(tái)面或地面，共12個(gè)取樣點(diǎn)）,46,學(xué)習(xí)交流PPT,監(jiān)測(cè)結(jié)果年度總結(jié)（2）,純化水 生產(chǎn)用純化水：每周，關(guān)鍵點(diǎn)（共5個(gè)取樣點(diǎn)） 每月輪流一次，次關(guān)鍵點(diǎn)（共8個(gè)取樣點(diǎn)） 實(shí)驗(yàn)室用純化水：每月，共5個(gè)取樣點(diǎn) 飲用水 微生物：每季度，共10個(gè)取樣點(diǎn) 理化全檢：每季度，共2個(gè)取樣點(diǎn) 壓縮空氣 微生物：每月，共6個(gè)取樣點(diǎn)

26、塵埃粒子數(shù) 每半年一次，共66個(gè)取樣點(diǎn) 地漏或水池 每年一次，測(cè)細(xì)菌總數(shù),47,學(xué)習(xí)交流PPT,變更管理,目的,48,學(xué)習(xí)交流PPT,上市,新產(chǎn)品 新的包裝規(guī)格 新規(guī)格（含量）,撤銷(xiāo),產(chǎn)品 特定的包裝規(guī)格 特定的規(guī)格（含量）,其它, ,變更所涉及到的范圍,49,學(xué)習(xí)交流PPT,50,學(xué)習(xí)交流PPT,變更執(zhí)行過(guò)程中各部門(mén)的職責(zé),51,學(xué)習(xí)交流PPT,變更程序的流程,52,學(xué)習(xí)交流PPT,將變更申請(qǐng)表提交給變更管理協(xié)調(diào)員 申請(qǐng)者,發(fā)放變更申請(qǐng)編號(hào) 變更管理協(xié)調(diào)員,發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門(mén) 變更管理協(xié)調(diào)員,將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門(mén),給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動(dòng) 與變更有關(guān)

27、的部門(mén),提出變更申請(qǐng) 申請(qǐng)者,發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請(qǐng) +行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員,基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員,執(zhí)行變更 相關(guān)部門(mén),根據(jù)行動(dòng)列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調(diào)員,變更行動(dòng)完成,通知相關(guān)部門(mén)行動(dòng)已經(jīng)完成 變更管理協(xié)調(diào)員,最終批準(zhǔn) QA 經(jīng)理,變更生效的反饋 相關(guān)部門(mén),批準(zhǔn),是,不批準(zhǔn),否,變更程序管理流程圖,53,學(xué)習(xí)交流PPT,實(shí)現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動(dòng)： 驗(yàn)證 穩(wěn)定性研究 修改SOP或相關(guān)文件 員工培訓(xùn)等,舉例： 對(duì)于初級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動(dòng)有： 1.包裝工藝驗(yàn)證 2.跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 3.修改相關(guān)文件等,變更批準(zhǔn)前的行動(dòng),54,學(xué)習(xí)

28、交流PPT,技術(shù)變更,55,學(xué)習(xí)交流PPT,生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序 生產(chǎn)商審核程序 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書(shū)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn)商的變更管理要求,生產(chǎn)商管理,56,學(xué)習(xí)交流PPT,(1998年修訂) (局令第9號(hào)) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)，并按規(guī)定入庫(kù)。,相關(guān)法規(guī)（1）,57,學(xué)習(xí)交流PPT,藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定(國(guó)食藥監(jiān)安2006165號(hào))

29、 全國(guó)藥品生產(chǎn)專(zhuān)項(xiàng)檢查實(shí)施方案(國(guó)食藥監(jiān)安2006299號(hào)) 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案(國(guó)食藥監(jiān)辦2006465號(hào)) 整頓和規(guī)范“三品一械”市場(chǎng)秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)方案京藥監(jiān)辦200628號(hào) 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)態(tài)監(jiān)督檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP情況進(jìn)行全面檢查。通過(guò)跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點(diǎn)檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中 （4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計(jì)內(nèi)容、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員的組成及資格、實(shí)地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具

30、有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。,相關(guān)法規(guī)（2）,58,學(xué)習(xí)交流PPT,BAG GMP方針第20號(hào) 生產(chǎn)商管理 要求 生產(chǎn)商評(píng)估 生產(chǎn)商的批準(zhǔn) 生產(chǎn)商的控制 生產(chǎn)商審核,拜耳集團(tuán)規(guī)定,59,學(xué)習(xí)交流PPT,拜耳公司建立了以下5個(gè)與生產(chǎn)商管理相關(guān)SOPs 10-010 變更管理 10-020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測(cè)試 10-069 可選擇的生產(chǎn)商的管理 10-070 生產(chǎn)商管理 10-075 外部分析報(bào)告書(shū)上結(jié)果轉(zhuǎn)移 11-002 生產(chǎn)商審核,拜耳公司規(guī)定,60,學(xué)習(xí)交流PPT,新生產(chǎn)商,變更申請(qǐng),提供樣品,BHC進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果,BAG進(jìn)行檢測(cè),調(diào)查表,初審,審核報(bào)

31、告,審核報(bào)告給生產(chǎn)商,生產(chǎn)商給出反饋,第2/3次審核,樣品進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試,試機(jī),改進(jìn),批準(zhǔn),OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,OK,Not OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,Not OK,停止,Stop,停止,停止,如果過(guò)程中有否定項(xiàng)， 整個(gè)過(guò)程可以在任何 進(jìn)程停止。,生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖,61,學(xué)習(xí)交流PPT,出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 許可證更新 關(guān)鍵物料 生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)車(chē)間 生產(chǎn)設(shè)備 檢驗(yàn)方法 包裝方式 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書(shū)面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！,生產(chǎn)商的變更管理要求,62,學(xué)習(xí)交流PPT,生產(chǎn)商信息概況 生產(chǎn)

32、信息 人員和衛(wèi)生 質(zhì)量保證和控制 投訴的處理,生產(chǎn)商問(wèn)卷調(diào)查表,包材,生產(chǎn)商信息概況 質(zhì)量保證系統(tǒng) 人員和衛(wèi)生 廠房和設(shè)施 生產(chǎn)和分析設(shè)備 來(lái)料控制 生產(chǎn)和中間過(guò)程控制 包裝，標(biāo)識(shí), 儲(chǔ)存和發(fā)貨 成分的質(zhì)量控制 缺陷物料投訴的管理 文件,原輔材料,調(diào)查表附件: 公司營(yíng)業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊(cè)證 組織結(jié)構(gòu)圖 工廠平面布局圖 生產(chǎn)工藝流程圖 主要生產(chǎn)設(shè)備和QC檢驗(yàn)設(shè)備清單 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 成品檢驗(yàn)報(bào)告樣本 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì),63,學(xué)習(xí)交流PPT,生產(chǎn)商審核程序流程圖,64,學(xué)習(xí)交流PPT,國(guó)際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件: * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程,從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書(shū)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移,本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已5年 * 2年無(wú)1批拒收發(fā)生 * 2年無(wú)嚴(yán)重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程,其他要求 * 拜耳公司注冊(cè)檢測(cè)方法與生產(chǎn)商采納的歐洲/美國(guó)/英國(guó)/日本藥典相同 * 每年至少1批進(jìn)行理化微生物全檢 *