藥物設(shè)計(jì)與合成課件vLecture-06章

1、7/26/2022 12:51 AM1藥物設(shè)計(jì)與合成南開大學(xué)藥學(xué)院7/26/2022 12:51 AM2插烯化合物和插苯基化合物插烯效應(yīng)：在兩個(gè)官能團(tuán)之間插入乙烯基，其性質(zhì)只有較小的改變。通過共振效應(yīng)來解釋。這種效應(yīng)可以用于所有的共軛體系：亞胺、炔基、苯環(huán)、芳香雜環(huán)等。7/26/2022 12:51 AM3插烯化合物和插苯基化合物7/26/2022 12:51 AM4插烯化合物和插苯基化合物在藥物化學(xué)的文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)無數(shù)的關(guān)于插烯概念的應(yīng)用。但其中只有很少一部分有實(shí)際意義。主要的原因是插烯類似物與其母體化合物相比，很多情況下都沒有活性的提高，但卻經(jīng)常會(huì)給出一些代謝不穩(wěn)定的，和毒性更高的化合物

2、(由于共軛雙鍵的活性)。7/26/2022 12:51 AM5插烯化合物插烯類似物的實(shí)例保泰松：消炎止痛。強(qiáng)度相近但持續(xù)時(shí)間短。地美露、杜冷丁、度冷丁、哌替啶、嘜啶、美吡利啶、利多爾、吡利啶、嘜啶利多爾乙酰膽堿7/26/2022 12:51 AM6插烯化合物化合物Tolcapone是兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。它可用于L-DOPA治療帕金森病。其作用是通過抑制酶的活性來防止L-DOPA和多巴胺的甲基化，從而延長這些化合物的作用持續(xù)時(shí)間。容易造成肝損傷。7/26/2022 12:51 AM7人類3C鼻病毒蛋白酶抑制劑人類3C鼻病毒：導(dǎo)致普通感冒J. Med. Chem. 2000, 43, 16

3、70-1683.抑制劑原型 插烯類似物谷酰胺-甘氨酸斷裂部位7/26/2022 12:51 AM8氮雜插烯化合物作為一般的法則，簡單的氮雜插烯類似物屬于不穩(wěn)定的化合物，主要是由于其亞胺鍵很容易水解。O-烷基化的肟 (XCH=NOY，Y = R 或Ar)，如果其肟的亞胺鍵顯示生物穩(wěn)定性，這類結(jié)構(gòu)也屬于很好的結(jié)構(gòu)。7/26/2022 12:51 AM9氮雜插烯化合物肟類b-受體阻斷劑 Amitriptyline，抗抑郁藥7/26/2022 12:51 AM10插乙炔基類似物 (Ethynologue)Oxotremorine 毒蕈堿受體激動(dòng)劑，與毒蕈堿乙酰膽堿受體結(jié)合。氧化震顫素7/26/2022

4、 12:51 AM11插環(huán)烯 (插苯基) 類似物Cyclovinylogues這些插烯類似物一般具有更好的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性。它可以通過鄰、間和對位等位置異構(gòu)對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改變。Procainamide的插環(huán)烯類似物，其間位的衍生物具有最高的局部麻醉活性。同時(shí)也顯示出最好的局部麻醉和抗心律不齊活性的分離。 7/26/2022 12:51 AM12插環(huán)烯 (插苯基) 類似物Cyclovinylogues普魯卡因酰胺7/26/2022 12:51 AM13插環(huán)烯 (插苯基) 類似物Cyclovinylogues7/26/2022 12:51 AM14其他插烯類似物羰基和胺基之間的插烯關(guān)系使其更具有酰胺

5、的特性。因此可以用來作為肽鍵的替代結(jié)構(gòu)。7/26/2022 12:51 AM15插苯基的化合物7/26/2022 12:51 AM16插苯基的化合物黃嘌呤類腺苷受體拮抗劑。但對A1和A2受體的選擇性較差。傾向于與A1受體結(jié)合。傾向于與A2受體結(jié)合。7/26/2022 12:51 AM17關(guān)于插烯和插苯基化合物由于幾何形狀發(fā)生了重大改變，插烯類似物的活性通常不能預(yù)料。基于這些原因，插烯類似物在藥物化學(xué)中所起的作用不大。此外，其代謝的不穩(wěn)定性或其增加的活性是其嚴(yán)重的缺點(diǎn)。7/26/2022 12:51 AM18關(guān)于插烯和插苯基化合物插烯化合物可以解釋一些非預(yù)期的化學(xué)活性。例如，化合物CGS 821

6、6的 N1的堿性增加。這可以通過喹啉酮氮原子插烯作用來解釋。由于類似的原因，苯并哌啶酮羰基，或者3-乙酰基吲哚，其化學(xué)活性通常類似于一個(gè)酰胺羰基，而不是酮羰基。在2-甲氧基對苯二醌中，由于插烯效應(yīng)，其甲氧基的活性類似于羧酸酯的活性，使其可以被仲胺所進(jìn)攻。7/26/2022 12:51 AM19關(guān)于插烯和插苯基化合物7/26/2022 12:51 AM20高等藥物設(shè)計(jì)與合成先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造：基于電子等排體的結(jié)構(gòu)改變7/26/2022 12:51 AM21電子等排體概念在1919年Langmuir提出了電子等排體的概念：如果一些分子含有相同的電子數(shù)和相同的電子排布，那么這些分子就是電子等排的。

7、從1932年開始，Erlenmeyer發(fā)表了一系列關(guān)于電子等排概念的詳細(xì)的研究。尤其是首次將其應(yīng)用于解決生物問題。Erlenmeyer自己也對電子等排體下了定義：原子、分子或離子，當(dāng)其外層電子個(gè)數(shù)相同時(shí)，可認(rèn)為是電子等排體。7/26/2022 12:51 AM22電子等排體的特點(diǎn)對電子等排體提出的主要標(biāo)準(zhǔn)是，兩個(gè)電子等排的分子，即使不能完全相同，也必須具備相似的體積和形狀。理想條件下，電子等排的化合物應(yīng)該是同(晶)形的，而且可以共結(jié)晶。在眾多的物理性質(zhì)中，電子等排化合物一般具有如下相似性：沸點(diǎn)、密度、粘度和導(dǎo)熱性。7/26/2022 12:51 AM23電子等排體電子等排的概念，從其最廣泛的概

8、念的角度來講，為藥物化學(xué)家提供了最重要的研究工具。其主要原因是因?yàn)?，電子等排體，其生物活性比其物理和化學(xué)性質(zhì)更為接近。7/26/2022 12:51 AM24Burger對生物電子等排體的分類1970年，Burger將生物電子等排體歸類，并將它們分為兩大類：即經(jīng)典和非經(jīng)典的生物電子等排體。經(jīng)典的生物電子等排體在傳統(tǒng)上可以分為若干不同類別：(1) 一價(jià)的原子或原子團(tuán)；(2) 二價(jià)的原子或原子團(tuán)；(3) 三價(jià)的原子或原子團(tuán)；(4) 四價(jià)的原子或原子團(tuán)；以及(5)環(huán)系的等價(jià)物。7/26/2022 12:51 AM25經(jīng)典的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM26非經(jīng)典的生物電子等排體7

9、/26/2022 12:51 AM27一價(jià)原子或原子團(tuán)的替換 鹵素(尤其是氯)可以被其他吸電子基團(tuán)如三氟甲基或氰基所取代。7/26/2022 12:51 AM28二價(jià)原子或原子團(tuán)的替換 經(jīng)?；Q的原子或原子團(tuán)序列包括O、S、NH、CH2等。制備杜冷丁的類似物時(shí)，當(dāng)X = O、NH和CH2時(shí)，都可以得到強(qiáng)止痛化合物。硫的類似物只表現(xiàn)出中等的活性。由于試驗(yàn)中采用的時(shí)體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)，含硫化合物的弱的活性也許是由于這類化合物的快速代謝 (亞砜或砜的形成？)。7/26/2022 12:51 AM29二價(jià)原子或原子團(tuán)的替換 杜冷丁類似物的制備。7/26/2022 12:51 AM30三價(jià)原子或原子團(tuán)的替換

10、芳香或非芳環(huán)系中，CH與N的互換，是經(jīng)典電子等排體最成功的應(yīng)用實(shí)例之一。7/26/2022 12:51 AM31環(huán)系的等價(jià)物生物活性分子的ADME特性 (吸收、分布、代謝和排泄)以及其毒性可以取決于其給定的環(huán)系。例如環(huán)系的疏水性、極性，電子特性等。藥物化學(xué)家經(jīng)常將分子中的一個(gè)環(huán)用其生物電子等排體來替換，在保持一個(gè)給定分子的活性和選擇性的前提下，來改善化合物的ADME-tox特性。在制備模仿藥物 (me-too藥物)以及擴(kuò)展化合物的專利保護(hù)范圍時(shí)，環(huán)系的生物電子等排體替換起到了非常重要的作用。例如，將芳香環(huán)中的-CH=用-N=或-CH=CH-用-S-替換，是經(jīng)典電子等排體最成功的應(yīng)用之一.7/2

11、6/2022 12:51 AM32環(huán)系的等價(jià)物7/26/2022 12:51 AM33環(huán)系的等價(jià)物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體：甲基異噁唑、甲基異噻唑、吡嗪、氧雜二唑等。7/26/2022 12:51 AM34環(huán)系的等價(jià)物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體：4-噠嗪基、5-嘧啶基或2-吡嗪基。血栓素合成酶抑制劑。7/26/2022 12:51 AM35環(huán)系的等價(jià)物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體：苯基、噻吩、噻唑。Factor Xa 抑制劑7/26/2022 12:51 AM36

12、環(huán)系的等價(jià)物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體：環(huán)丙基氨基酸的酰胺作為2,3-二氨基吡啶的藥效團(tuán)等價(jià)物.7/26/2022 12:51 AM37環(huán)系的等價(jià)物咪唑并1,2-a吡啶的生物電子等排體喹喔啉7/26/2022 12:51 AM38環(huán)系的等價(jià)物噠嗪的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM39環(huán)系的等價(jià)物如何尋找吡啶的生物電子等排體：比較雜環(huán)化合物的沸點(diǎn)。7/26/2022 12:51 AM40環(huán)系的等價(jià)物異噁唑、吡啶、吡唑、硝基苯酚和茚酮等7/26/2022 12:51 AM41環(huán)系的等價(jià)物其他雜環(huán)的生物電子等排體7/26/2022 12:

13、51 AM42其他的環(huán)系等價(jià)物7/26/2022 12:51 AM43其他的環(huán)系等價(jià)物7/26/2022 12:51 AM44其他的環(huán)系等價(jià)物7/26/2022 12:51 AM45官能團(tuán)的等價(jià)物羧酸的生物電子等排體：直接衍生物7/26/2022 12:51 AM46官能團(tuán)的等價(jià)物羧酸的生物電子等排體：直接衍生物7/26/2022 12:51 AM47官能團(tuán)的等價(jià)物羧酸的生物電子等排體：平面雜環(huán)衍生物改善生物利用度，增強(qiáng)血腦屏障的穿透能力，提高強(qiáng)度，提高化學(xué)穩(wěn)定性，以及提高選擇性等7/26/2022 12:51 AM48官能團(tuán)的等價(jià)物羧酸的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM49

14、官能團(tuán)的等價(jià)物羧酸的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM50官能團(tuán)的等價(jià)物羧酸的生物電子等排體：非平面的含硫、磷的化合物。7/26/2022 12:51 AM51官能團(tuán)的等價(jià)物羧酸的生物電子等排體：縮膽囊素cholecystokinin (CCK) 拮抗劑中的應(yīng)用。7/26/2022 12:51 AM52官能團(tuán)的等價(jià)物縮膽囊素cholecystokinin (CCK)拮抗劑中的應(yīng)用。IC50: CCK-A: 1.7nM，CCK-B: 4500 nM A/B: 25007/26/2022 12:51 AM53羧基的電子等排體在考慮選擇最佳的羧基的替代物的時(shí)候，最重要的因素應(yīng)該是化合

15、物的pKa和logP。將羧基和四唑和磺酰胺互換經(jīng)常會(huì)給出有用的藥物。將一個(gè)磷酸基團(tuán)用羧基取代時(shí)，化合物的logP會(huì)降低一個(gè)log單位；酸性增加后，在沒有轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制存在下可能成為化合物活性的限制因素。將一個(gè)化合物的羧基用磷酸取代，給出酸性更強(qiáng)的化合物，將其用磺酰胺替代，則給出酸性弱得多的化合物，而使用四唑替代，則酸性基本上不受影響。7/26/2022 12:51 AM54羧基的電子等排體7/26/2022 12:51 AM55羧基的電子等排體如果希望降低 logP，同時(shí)酸性的增加不是一個(gè)決定因素，那么可以考慮用磷酸基團(tuán)來替代羧基。7/26/2022 12:51 AM56羧酸酯的生物電子等排體羧酸酯

16、是研究化合物構(gòu)效關(guān)系的優(yōu)良工具。但它們卻不是藥物中最終有價(jià)值的官能團(tuán)。主要原因是它們?nèi)狈σ欢ǖ捏w內(nèi)穩(wěn)定性。在酯酶存在性可快速發(fā)生水解。為克服這一問題，很多有前景的化合物中的羧酸酯都用它們的生物電子等排體來替代，以提高化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。眾多酯的電子等排體首選是酰胺鍵。7/26/2022 12:51 AM57羧酸酯的生物電子等排體普魯卡因酰胺穩(wěn)定性提高7/26/2022 12:51 AM58羧酸酯的生物電子等排體毒蕈堿受體激動(dòng)劑7/26/2022 12:51 AM59羧酸酯的生物電子等排體HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：代謝穩(wěn)定性提高。7/26/2022 12:51 AM60羧酸酯的生物電子等排體烷基

17、肟醚：代謝穩(wěn)定性，生物利用度提高。人類鼻病毒衣殼蛋白結(jié)合活性7/26/2022 12:51 AM61羧酸酯的生物電子等排體可卡因的類似物：羧基乙氧基異噁唑及氯帶乙烯基等，給出活性相當(dāng)?shù)幕衔铩?/26/2022 12:51 AM62羧酸酯的生物電子等排體N-F或磺酰胺來替代酯基中的醚氧。7/26/2022 12:51 AM63羧酸酰胺的生物電子等排體含有酰胺鍵的生物活性分子通常都會(huì)出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)的問題。為了提高其穩(wěn)定性，可對酰胺進(jìn)行生物電子等排體替換。最常用的肽鏈的電子等排體包括：N-甲基化、構(gòu)型轉(zhuǎn)變 (將氨基酸-碳的構(gòu)型由L-型變?yōu)镈-型)、生成逆轉(zhuǎn)的酰胺鍵 (即羰基和羧基位置互換)或生成-

18、氮雜肽、使用氨基異丁酸或脫氫氨基酸、將酰胺鍵變成酯鍵 (酯肽depsipeptide)、羰基亞甲基、羥乙基或硫代酰胺官能團(tuán)、將酰胺的羰基氧變成碳、或者使用碳碳雙鍵替代酰胺鍵等 。7/26/2022 12:51 AM64羧酸酰胺的生物電子等排體酰胺的常見電子等排體7/26/2022 12:51 AM65羧酸酰胺的生物電子等排體酰胺的常見電子等排體NH7/26/2022 12:51 AM66芳羧酸酰胺的生物電子等排體苯并咪唑、吲唑酮及吲哚等。7/26/2022 12:51 AM67脲和硫脲的生物電子等排體N-氰基胍、N-硝基乙烯二胺、N-氨基磺?；?/26/2022 12:51 AM68脲和硫脲

19、的生物電子等排體N-氰基胍及其他環(huán)系結(jié)構(gòu)7/26/2022 12:51 AM69脲和硫脲的生物電子等排體其他環(huán)系結(jié)構(gòu)7/26/2022 12:51 AM70苯酚官能團(tuán)的生物電子等排體理想條件下苯酚官能團(tuán)的生物電子等排體應(yīng)該和苯酚羥基具有大致相同的體積，大致相同的酸性 (弱酸)，及形成氫鍵的能力。苯酚官能團(tuán)最常見的替代物是氨基NH基團(tuán)，其酸性可通過一定吸電子能力的基團(tuán)來調(diào)控。7/26/2022 12:51 AM71苯酚官能團(tuán)的生物電子等排體N-甲基-D-天門冬氨酸 (NMDA )受體拮抗劑7/26/2022 12:51 AM72兒茶酚(鄰苯二酚)的生物電子等排體兒茶酚類化合物的特點(diǎn)：可以和金屬螯

20、合，同時(shí)可以以氫鍵的形式形成第二個(gè)環(huán)。在苯并咪唑中，這個(gè)氫鍵環(huán)是用共價(jià)鍵的環(huán)來模擬。7/26/2022 12:51 AM73磺酰胺的生物電子等排體極性、形成氫鍵及酸性等5-HT1D受體激動(dòng)劑7/26/2022 12:51 AM74官能團(tuán)的反轉(zhuǎn) (逆轉(zhuǎn))官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)經(jīng)常見于肽化學(xué)。所得到的反轉(zhuǎn)肽鍵通常對酶的進(jìn)攻更穩(wěn)定。7/26/2022 12:51 AM75官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)非肽官能團(tuán)官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)使原來化合物與對氨基取代的芳香化合物有關(guān)的副作用 (對位效應(yīng)，尤其是過敏的起源)消失。7/26/2022 12:51 AM76官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)官能團(tuán)反轉(zhuǎn)后得到的化合物，作用強(qiáng)度是Meperidine的5倍。7/26/2022 12:51 AM77官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)從化合物indomethacin 到 clometacin主要作為非甾類抗炎物質(zhì)，偶爾也會(huì)作為止痛藥通常作為止痛藥，其抗炎的活性則非常微弱。7/26/2022 12:51 AM78骨架遷躍 Scaffold Hopping骨架遷躍是發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎化合物非常有用的技術(shù)。它從已知的活性分子出發(fā)，通過改變