HCV感染流行病學(xué)

1 第一章 序言 HCV 感染流行病學(xué) 全球性流行 丙型肝炎是一種流行較為廣泛的病毒性疾病，是一個對社會及經(jīng)濟有重要影響的全球問題。據(jù)估計，全球有 1.7 億人口，即全世界人口的 3%左右，感染了丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus， HCV） (世界衛(wèi)生組織， 1999 年 )。而且，每年有 300 400 萬新發(fā)病例。其流行存在著地理差異（見表 1-1）。以拉丁美洲地區(qū)為例，各國在血清抗 HCV 抗體普查中，陽性檢出率分別為：阿根廷 0.5%2.8%；巴西 0.8%3.4%；墨西哥 0.1%1.47%；委內(nèi)瑞拉 0.6%1.2%（ Schinazi et al.， 1998）。 表 1-1. 丙型肝炎的全球流行率及感染人數(shù) (WHO) 區(qū)域 總?cè)丝?丙型肝炎流行率 感染人數(shù) 無數(shù)據(jù) （百萬） （ %） （百萬） （國家數(shù)） 非洲 602 5.3 31.9 12 美洲 785 1.7 13.1 7 地中海東部 466 4.6 21.3 5 歐洲 858 1.03 8.9 19 東南亞 1500 2.15 32.3 3 太平洋西岸 1600 3.9 62.2 11 總計 5711 18.7 169.7 57 在 HCV 感染者中，實際上僅有 20的患者被診斷出丙型肝炎，因此，還有 很多 病人 尚未被診斷 ，有必要對高危人群，如輸注過可疑 HCV 感染者的血液、血液制品或接受可疑HCV 感染者器官的移植病人； 靜脈藥癮者；血友病患者；血液透析者進行抗 HCV 篩查，以發(fā)現(xiàn)大量無癥狀 HCV 感染者，這些病人需要長期隨訪以監(jiān)測其疾病進展，還需要在生活方式上進行一些改變，如戒酒。 此外，識別出這些“沉默型” HCV 感染者還有利于防止 HCV的進一步傳播。最近的報道證實，急性丙型肝炎患者早期應(yīng)用 -干擾素治療可以阻止疾病的慢性化（ Jaeckel et al., 2001） 。 因此，對急性丙型肝炎患者的早期診斷更具重要性。 傳播 HCV 主要的傳播途徑是直接與患者血液的接觸。但是，在各個國家的傳播方式有所不同。在發(fā)達國家，最常見的傳播方式是靜脈吸毒或使用未經(jīng) HCV 篩查的血液、血制品和器官（ WHO, 2000）。在許多發(fā)展中國家，主要的傳播方式是輸血，因為有些國家仍在使用未經(jīng) HCV 篩查的血液、血 制品；其次為使用未經(jīng)消毒的注射用具。宗教儀式（如皮膚劃痕和和割禮）、傳統(tǒng)治療方法（如放血）以及其他一些可弄破皮膚的行為（如紋身 和穿孔）等所使用的工具未經(jīng)過消毒，均可成為引起 HCV 傳播的途徑。在全世界，母嬰垂直傳播也已經(jīng)受到普遍關(guān)注，并被認為是低危險性的，傳播的危險性約為 5%（ Dienstag, 1997）。 HCV 基因分型 目前認為主要有 6 種 HCV 基因型（以 1 到 6 表示）和多種亞型（以 a,b,c 等表示）。并且，這些基因型與基因亞型在世界分布上存在著很大的差異（ Zein,2000）（圖 1-1）。 1 型和 2 4 型對 治療的耐藥性比 2 型和 3 型高。還有一些研究提示，與其他 HCV 基因型相比， 1b 型HCV 所引起的肝臟疾病更為嚴重，病程的進展更筷 (Nousbaum et al., 1995)。 圖 1-1：全球 HCV 基因分型的地理分布 (Zein,2000) 與 HIV 或 HBV 重疊感染 在所有 HCV 感染患者中，大約有 20%的患者同時感染了人類免疫缺陷病毒（ Human Immunodeficiency Virus ， HIV）。在 HIV 感染者中， HCV 的感染率為 9% 40%，并且在不同的危險人群中存在差異。已有研究報道，在血友病患 者中發(fā)生 HCV 與 HIV 同時感染的概率高達 85%，在靜脈藥癮者中則為 52% 90%(Dieterich et al., 1999)。 顯而易見，同時感染了 HBV 與 HCV，會加快肝病的進展，因為二者可以相互作用而增加肝臟纖維化的機率 (Cropley & Main, 2000)，盡管這二種病毒相互作用的方式目前尚不清楚。 HCV 感染帶來的負擔 很多因素的影響造成很難對 HCV 感染帶來的負擔作出準確的判斷。有些患者可以在感染 HCV 后自行痊愈；還有些 HCV 患者由于癥狀輕微而未去就醫(yī)。另外，由于丙型肝炎是一種慢性疾病，可 持續(xù)很長時間，有些患者在檢測出 HCV 感染之前就已經(jīng)死于其他疾病。只有很少的一部分患者在感染 HCV最初的 20年內(nèi)出現(xiàn)了一些嚴重的臨床表現(xiàn) (Alter & Seeff, 2000)。即使病情已經(jīng)進展到肝硬化期，很多患者還可以生存 10 年，乃至更長。但是，一旦出現(xiàn)失代償?shù)那闆r，其生存率則出現(xiàn)急劇下降 (Fattovich et al., 1997)。 大約有 80%的急性丙型肝炎患者會發(fā)展成慢性感染。有 10% 20%的慢性丙型肝炎（ chronic hepatitis C， CHC） 患者會發(fā)展成肝硬化，通常可以在感染后的第 二或第三個十年中被診斷。一旦發(fā)展到肝硬化，諸如黃疸、腹水、靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等并發(fā)癥也會出現(xiàn)，并且是肝硬化從代償期進入失代償期的標志（圖 1-2）。慢性丙型肝炎的進展速度在不同人群差異很大，已經(jīng)公認酒精中毒是促進肝病進展的主要因素之一 (Niederau et al., 1998)。在全球，由慢性丙型肝炎引起的終末期肝病是肝臟移植最常見的適應(yīng)癥。據(jù)估計，到 2008 年全球?qū)Ω闻K移植的需求將會大幅度增加 (Davis et al., 1998)（圖 1-3）。慢性丙型肝炎在感染 HCV 20 年后，其發(fā)生肝細胞癌 （ hepatocellular carcinoma, HCC）的危險性會增加至 1% 5%，發(fā)生 HCC 時，多數(shù)患者已存在肝硬化，肝硬化患者每年發(fā)生 HCC 的概率為1% 4%。由于丙型肝炎可進展至終末期肝病，因此，對慢性丙型肝炎采取有效治療是非常 3 重要的。 圖 1-2： HCV 感染的疾病譜（改編自 Hoofnagle & Bisceglie, 1997） 丙型肝炎的今后負擔 有學(xué)者指出， HCV感染在今后的 10 20年內(nèi)將會成為健康和經(jīng)濟上負擔 (Wong et al., 2000)。最近的成本效益分析研究表明，使用 -干擾素治療可延長患者的生存，與非 -干擾素治療相比，有利于節(jié)省經(jīng)濟成本 (Sinha & Das, 2000)。因此，將來會有更為有效的符合經(jīng)濟效益的治療措施，并能減輕 HCV感染對社會帶來的負擔。 圖 1-3：丙型肝炎的今后負擔： 2008年（來源于 Davis et al., 1998） 疾病的處理 診斷與病毒監(jiān)測 血清中 ALT異常是 HCV感染者最先出現(xiàn)的體征，但不是診斷丙型肝炎的必需條件。用于 HCV感染診斷的檢測方法見表 1-2。 4 表 1 2 HCV感染的實驗室診斷方法及應(yīng)用 方法 篩選 確診 治療應(yīng)答的評估 治療應(yīng)答和療程的預(yù)測 ALT EIA RIBA HCV RNA 定性檢測 HCV RNA 定量檢測 基因分型 免疫測定 (EIA) 用于對高危人群的篩選和初步診斷。 重組免疫印跡分析 (RIBA) 對無癥狀患者、供血者或低危險人群的假陽性結(jié)果進行分析， (Gretch, 1997)。 分子生物學(xué)方法，如 AMPLICOR HCV Test, v2.0 確診以下患者的 HCV感染： EIA檢測陽性，但 RIBA不能確診的患者。 疑為急性 HCV感染，但 EIA檢測陰性的患者。 原因不明的肝炎患者。 懷疑抗體檢測結(jié)果為假陰性的患者。 慢性丙型肝炎患者病毒血癥的確定。 肝臟組織活檢也是丙型肝炎的確診、評價疾病的嚴重程度（炎癥壞死和肝纖維化）、評價治療的效果以及發(fā)現(xiàn)可能的伴隨疾病的有用方法（ Brunt, 2000）。肝 組織活檢還有助于與其它疾病，如酒精性肝病等相鑒別，并對丙型肝炎進行治療前分期。（ Perrillo, 1997； Saadeh et al. 2001）。 在 HCV RNA檢測方法應(yīng)用之前， ALT檢 測是治療的應(yīng)答的監(jiān)測指標。然而生化學(xué)應(yīng)答即 ALT水平恢復(fù)正常并不能一直與病毒學(xué)應(yīng)答即血清 HCV RNA轉(zhuǎn)陰相符合（ Marcellin et al. 2001），因此，現(xiàn)在認為 HCV RNA水平是監(jiān)測患者對聚乙二醇化 -干擾素治療應(yīng)答的主要指標。 AMPLICOR HCV MONITOR （ Version 2.0）是用于病毒負荷的定量、監(jiān)測患者對治療應(yīng)答的產(chǎn)業(yè)化標準試劑盒。用此試劑檢測丙型肝炎患者基線血清標本或未治療患者的血清標本時，這些標本的 HCV RNA水平可能超出線性檢測范圍的上限即 800,000IU/mL或2,000,000拷貝 /mL，需對標本稀釋 100倍（ AMPLICOR HCV標準檢測試劑盒操作步驟）。丙型肝炎抗病毒治療的療程和預(yù)后均與治療前 HCV RNA水平有關(guān) (Davis & Lau, 1997； Martinot-Peignoux et al. 2000)。 治療 歐洲肝臟研究協(xié)會 (EASL)與美國國立衛(wèi)生研究院（ NIH）指導(dǎo)原則 (EASL International Consensus on Hepatitis C, 1999； Consensus Development Conference Panel Statement, 1997)建議：血清 HCV RNA陽性，伴有中度或重度炎癥壞死，伴或不伴肝纖維化的患者均應(yīng)接受治療。治療前 HCV RNA水平較高和 / 或 HCV基因型為 1型的患者對治療的應(yīng)答反應(yīng)較差，但這不應(yīng)該成為放棄抗病毒治療的原因。若無其他的禁忌癥，對從未接受過抗病毒治療的丙型肝炎患者， -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療應(yīng)成為一線治療方法。對單用 -干擾素治療后復(fù)發(fā)者也應(yīng)該采取聯(lián)合治療方案，或采用高劑量 -干擾素治療 12個月。然而，隨著最新的聚乙二醇化干擾素的誕生，這些指南需要重寫，所建 議的治療方法需要修改。 NIH會議已在 2002年 6月召開，而 EASL將在 2003年 2月召開，均將在會議上對今后丙型肝炎的治療展開討論。 5 2002年 2月，在法國巴黎召開的丙型肝炎共識會上提出的建議已經(jīng)發(fā)表，其中建議對法國 HCV感染的患者使用聚乙二醇化干擾素治療。聚乙二醇化干擾素與病毒唑聯(lián)合治療已經(jīng)被推薦用于未接受 -干擾素治療、無使用干擾素及病毒唑禁忌癥患者、單用 -干擾素治療后復(fù)發(fā)者以及單用 -干擾素無效者的治療選擇。 -2a聚乙二醇化干擾素 (PEGASYS， 40 KD)的臨床試驗結(jié)果（參見本文第三章）顯示 ，療程應(yīng)依據(jù) HCV基因分型而定。 HCV 1型患者在治療 12周后 HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性或與基線相比下 HCV RNA水平下降了 2個 Log 以上，則療程應(yīng)為 48周。如果治療 12周后不能達到這一目標，并且治療的目的是清除病毒，那么治療即可停止，因為即使繼續(xù)治療，治療失敗的可能性也相當高。然而，如果發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答，且治療的目的是為了減緩肝臟損害的進展速度，那么治療仍可繼續(xù)下去。與標準治療方案類似， -2a聚乙二醇化干擾素與病毒唑聯(lián)合治療對于 HCV 2型和 3型患者，療程需要 24周。HCV4型患者在治療上較為困難，建議給 予 48周的治療。同樣的療程也適用于 HCV5型和 6型。 Foster提出，對于 HCV2型和 3型患者肝臟組織活檢不再是必須的檢查。法國的丙型肝炎診治指南也支持這一觀點，指出如果治療的目的是將病毒清除，那么對 HCV 2型和 3型患者來說肝臟組織活檢可能不是必須的。在治療后隨訪期結(jié)束時進行肝組織活檢的指征僅僅是無病毒學(xué)應(yīng)答，但需了解組織學(xué)改變，以決定今后的治療的患者。舉例來說，這些“指南”提出，對于那些無病毒學(xué)應(yīng)答的患者，如組織學(xué)上有所改善，可以單一地使用聚乙二醇化干擾素“維持治療”，以減緩肝纖維化的進展。這種“維持治 療”的持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)生化學(xué)的療效和患者的耐受性來決定。 對慢性 HCV感染的治療目的是清除病毒、減緩或逆轉(zhuǎn)疾病的進展、改善肝臟組織學(xué)損害、減少肝細胞癌的發(fā)生和提高健康生活的質(zhì)量。在治療結(jié)束和隨訪 24周結(jié)束時分別進行病毒學(xué)應(yīng)答檢測。在隨訪期結(jié)束時 HCV RNA仍為陰性者稱為病毒學(xué)持久應(yīng)答 (Lindsay, 1997)。 治療應(yīng)答的預(yù)測 越來越多的證據(jù)表明，病毒特異性的因素能預(yù)測干擾素對 HCV感染患者的治療效果，如病毒基因型和負荷量可影響治療成功率 (Trepo, 2000)。對 1型和 4型患者的治療較 2型和 3型困難 (Davis & Lau, 1997； Koshy et al., 2000； Shiratori & Omata, 2000； Zylberberg et al., 2000a； Nishiguchi et al., 2001)；治療早期 HCV水平即有明顯下降者容易達到持久病毒學(xué)應(yīng)答，反之，如早期 HCV水平下降不明顯者常不易達到持久病毒學(xué)應(yīng)答 (Karino et al., 1997； Fallows et al., 2000； Lee et al., 2000； Min et al., 2000； Neumann et al., 2000； Saito et al., 2000； Ferenci et al., 2001, Fried et al., 2002)。 一些研究還發(fā)現(xiàn)，治療之前患者特異性因素 (如：男性、非洲血統(tǒng)、老年、飲酒 )和疾病特異因素 (如：進展性肝纖維化和肝硬化，混合型冷球蛋白血癥 )也與療效有關(guān) (Davis & Lau, 1997； Schalm et al., 1997； Poynard et al., 1998； Lee et al., 2000； Zeuzem et al., 2000a)。同時感染了 HCV和 HIV的患者肝臟疾病的進展通常加速，主要是因為 HIV感染后引起的免疫缺陷所致。盡管這些患者對干擾素治療的應(yīng)答率與單純 HCV感染者相似，但 CD4細胞數(shù)量低、 HCV RNA水平高的 HIV和 HCV重疊感染者對干擾素治療的應(yīng)答反應(yīng)較差 (Soriano et al., 1999)。 治療選擇 干擾素 /病毒唑 單用 -干擾素治療，甚至是大劑量治療，其病毒學(xué)持久應(yīng)答率還是很低。目前認為 -干擾素與病毒唑的聯(lián)合治療是慢性丙型肝炎的標準治療方案。對從未接受 -干擾素治療者，干擾素與病毒唑聯(lián)合治療的持久 病毒學(xué)應(yīng)答率（ 33% 41%）顯著高于單用 -干擾素治療（ 6% 16%） (McHutchison et al., 1998； 1999)。還有一些因素也與聯(lián)合治療的效果相關(guān)，如長療程（如 48周）可對提高 HCV1型患者的療效，而對于 2型和 3型的患者， 48周的療效與 6 24周的療效相當 (Poynard et al., 1998)。病毒負荷高，即 2,000,000拷貝 /mL(相當于800,000IU/mL)、進展期肝纖維化均可影響干擾素與病毒唑聯(lián)合治療的療效。這些患者通過延長療程有助于提高療效。（圖 1-3）。 表 1-3：干擾素 -2b與病毒唑聯(lián)合作為起始治療：治療前影響因素與持久病毒學(xué)應(yīng)答率 的關(guān)系（來自 McHutchison & Poynard, 1999） 影響因素 干擾素 /安慰劑 干擾素 /病毒唑 干擾素 /安慰劑 干擾素 /病毒唑 24 周 24 周 48 周 48 周 HCV 基因分型 1 型 2% 17% 9% 29% 2 或 3 型 15% 66% 31% 65% 病毒負荷 2x 10 6 拷貝 /mL 4% 27% 10% 38% 2x 10 6 拷貝 /mL 9% 43% 30% 45% 纖維化分期 3 或 4 5% 23% 12% 36% 0 或 1 5% 36% 18% 43% 聚乙二醇化干擾素 大量臨床試驗結(jié)果顯示，超過一半的患者單用 -干擾素治療或用 -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療都不能產(chǎn)生長期應(yīng)答。聚乙二醇化 -干擾素無論單用或與病毒唑的聯(lián)合治療慢性丙型肝炎，其療效明顯高于常規(guī)的 -干擾素。目前有兩 種聚乙二醇化 -干擾素可以使用，即PEGASYS ( -2a 聚乙二醇化干擾素， 40KD，商品名“佩格欣” ) 和 PegIntron （ 2-2b 聚乙二醇化干擾素，商品名“佩樂能”）。 目前，還有一些治療丙型肝炎藥物正在研制中，可以單用或與聚乙二醇化干擾素聯(lián)合治療丙型肝炎。這些藥物包括：金剛烷胺、白介素 -12、 mycophenolate mofetil,、二氫氯化組胺、 -胸腺肽和 VX-497。 特殊患者的處理 無應(yīng)答與復(fù)發(fā) 一些特殊的患者群體需要不同的治療方法。其中包括無應(yīng)答和復(fù)發(fā)的患者。增加 -干擾 素治療的療程或劑量對這些患者來說并無多大的長期益處；無應(yīng)答的患者再用 -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療，應(yīng)答率仍低于 20% (Cummings et al., 2001)，復(fù)發(fā)的患者再用 -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療，應(yīng)答率則大約在 40%左右 (Cavalletto et al., 2000)。因此需要尋找新的可供選擇的治療方法。 研究顯示，盡管并不能清除病毒，對無應(yīng)答的患者進行治療可阻止其纖維化進展為肝硬化或肝細胞癌 (Poynard et al., 1999)(圖 1-4)。對這些患者來說繼續(xù)使用干擾素治療可能有益。目前 ，幾個應(yīng)用 PEGASYS治療無應(yīng)答患者的研究正在進行之中。其中一個研究是觀察長達數(shù)年的低劑量 PEGASYS維持治療對肝纖維化的長期作用，這項研究得到 NIH的資助。 對無應(yīng)答的 HBV患者使用大劑量的 PEGASYS與病毒唑聯(lián)合治療的療效研究正在進行之中。 PEGASYS與其他抗病毒因子如 mycophenolate mofetil、金剛烷胺和 -胸腺肽等聯(lián)合治療的療效和安全性也在觀察之中。 7 圖 1-4：對 -干擾素無應(yīng)答者進行維持治療，肝臟組織學(xué)上的改善（ Shiffman et al., 1999a） 。 肝硬化 患者 慢性 HCV感染與進展性肝臟疾病患者對干擾素治療的應(yīng)答較差，這已經(jīng)得到公認（ Idilman et al., 1997； Everson et al., 1999； Shiratori et al., 1999； Valla et al., 1999）。由于肝硬化失代償期患者的預(yù)后差 估計其 5年生存率僅 50%(Schalm et al.,1997)，因此，在進入失代償期前對患者的有效治療是重要的。在第三章中將介紹 PEGASYS在肝硬化代償期慢性 HCV感染者治療中的良好病毒學(xué)及生化學(xué)作用 (Heathcote et al., 2000a)。 HCV 與 HIV 重疊感染的患者 對 HCV與 HIV重疊感染患者的治療是一個特別的挑戰(zhàn)，因為這些患者具有其特殊性： 與 HCV單純感染的患者相比，疾病的進展速度加快，加速了 7倍之多 (Lesens et al., 1999) 增加了肝硬化的危險性，也縮短了發(fā)展到肝硬化的時間（感染 HCV后 10年內(nèi)） (Romeo et al., 2000) 增加了病死率 (Darby et al., 1997； DiMartino et al., 2000) 增加了從代償期肝硬化轉(zhuǎn)變?yōu)?失代償期的可能性 (Soriano et al., 2002) 與 HCV單純感染的患者相比，其發(fā)生肝臟相關(guān)死亡的危險性增加達 5倍之多 (Darby et al., 1997) HCV復(fù)制增加 8倍 (Eyster et al., 1994). 需要有更新更有效的治療策略來增加 HCV與 HIV重疊感染患者的治療成功率。一個多個國家參與的、評價 PEGASYS單用或與病毒唑聯(lián)合治療 HCV與 HIV重疊感染患者的療效和安全性的隨機 III期臨床試驗正在進行之中 (APRICOT)。 丙氨 酸轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)正常的患者 估計有 20% 30%的慢性丙型肝炎患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)正常。資料顯示，這些患者對單用 -干擾素治療或 -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療的生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率與 ALT水平升高患者近似 (Marcellin et al., 1999； Gordon et al., 2000)。一項對 ALT水平持續(xù)正常慢性HCV感染者應(yīng)用 PEGASYS與病毒唑聯(lián)合治療 24周和 48周，以評價 PEGASYA的療效與安全性的研究已經(jīng)完成，將在 DDW2002年年會上（ Digestive Disease Week Annual Meeting）報告此項研究的結(jié)果。 肝移植患者 HCV相關(guān)性肝硬化是肝移植的主要原因之一。肝臟移植后 HCV感染復(fù)發(fā)可大大降低肝移植患者的生存率。預(yù)防或消除肝移植后 HCV感染復(fù)發(fā)的策略并不是很成功 (Berenguer et al., 2001)。多項開放、多中心、隨機的用 PEGASYS預(yù)防肝移植患者 HCV感染復(fù)發(fā)的療效 8 和安全性的臨床試驗正在進行；另外一項用 PEGASYS治療肝移植后 HCV感染患者的療效與安全性的研究目前也正在進行中。此外，最新數(shù)據(jù)顯示，每天使用低劑量 -干擾素 (3.01.5 MIU)， 使血清中 -干擾素濃度持續(xù)穩(wěn)定，能使肝移植后 HCV感染復(fù)發(fā)患者的肝組織學(xué)得到改善 (Cotler et al., 2001)。這些發(fā)現(xiàn)提示，聚乙二醇化干擾素將適合于肝移植后 HCV感染的維持治療。 終末期腎臟疾病患者 目前估計， 10% 20%的透析患者感染 HCV，但不同透析中心之間， HCV的感染率具有很大差異 (Carithers, 1999； Pereira, 1999)。 -干擾素單用是伴有終末期腎臟疾病的 HCV患者的唯一治療選擇，因為病毒唑不適用于這些患者。單用 -干擾素治療的病毒學(xué)持久應(yīng)答率 差異很大，范圍從 27%到 70%以上(Chan et al., 1997； Hurabib et al., 1999)。盡管這些患者因 -干擾素的清除率降低可能導(dǎo)致血清藥物有效治療濃度增加 (Rostaing et al., 1998)，療效提高，但同時也引起不良事件的發(fā)生率增加，導(dǎo)致 50%的患者需要終止治療 (Campistol et al., 1999)。 新的治療方法，如使用 PEGASYS等可能有助于提高的持久應(yīng)答率，因為 PEGASYS的療效與 -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療的療效相當，但沒有病毒唑的副作用。 PEGASYS治療接受透析的終末期腎臟疾病患者慢性 HCV感染的臨床研究正在進行中。 小兒患者 最新的、隨機、多中心研究的初步結(jié)果顯示， -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療對小兒患者是安全的，有較好的耐受性，副作用與成人相似 (Bunn et al., 2000)。這一結(jié)果提示， -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療在兒童與成人中有相似的抗病毒作用，應(yīng)答率為 47% 58%。在不久的將來，聚乙二醇化干擾素治療小兒丙型肝炎的研究計劃將會實施。 總結(jié) 丙型肝炎是一重大的全球問題，具有廣泛的社會和經(jīng)濟影響。最近， -干擾素與病毒唑聯(lián)合治療成 為丙型肝炎的標準治療方法。和普通的 -干擾素相比，聚乙二醇化干擾素在藥物動力學(xué)上進行了改進，療效得到提高，每周僅需給藥，給患者帶來了更多的治愈機會。目前，市場上有兩種聚乙二醇化干擾素，即 40KD的 -2a 聚乙二醇化干擾素 (PEGASYS ) 和 12 KD的 -2b聚乙二醇化干擾素 (PegIntron) 。本產(chǎn)品專著對 PEGASYS的臨床數(shù)據(jù)進行了綜述。第二章將介紹 PEGASYS療效與安全性的藥理基礎(chǔ)。第三章和第四章將根據(jù)單用PEGASYS或 PEGASYS與病毒唑聯(lián)合治療丙型肝炎的幾個主要臨床試驗的 數(shù)據(jù)，對PEGASYS的療效與安全性進行概述，為臨床醫(yī)師提供應(yīng)用 PEGASYS所需的資料和數(shù)據(jù)。 9 第二章 PEGASYS 的藥理學(xué) 聚乙二醇化 聚乙二醇 (polyethylene glycol， PEG)是一種 安全的、無活性、無毒的聚合物 ， 常用于分子修飾。用聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)在治療上的益處包括減少腎臟與細胞清除，延長半衰期；增強對蛋白水解的保護；降低毒性。使生物活性蛋白質(zhì) 聚乙二醇化的目的是 改善其藥物動力學(xué)與藥效學(xué)性能，而保留天然蛋白質(zhì)的內(nèi)在生物學(xué)活性。為提高藥理學(xué)活性和臨床療效，需對聚乙二醇蛋白質(zhì) 的藥物動力學(xué)與藥效學(xué)進行優(yōu)化，而 PEG 聚合物鏈的結(jié)構(gòu)、長度、分子量以及修飾方法等均是影響優(yōu)化的因素。 聚乙二醇化 干擾素的基本原理和優(yōu)點 -干擾素 對慢性丙型肝炎患者的治療療效受限于蛋白質(zhì)特性，包括蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性差、半衰期短及其免疫原性。在各種研究中，干擾素的半衰期為 4 16小時，在肌肉注射或皮下注射后 3 8小時到達血漿峰濃 度 (Wills, 1990)。靜脈注射、肌肉注射或皮下注射 24小時后，在血清中僅有很少甚至檢測不到干擾素 (Barouki et al., 1987； Wills, 1990)。這些特性造成 的后果是，需頻繁注射干擾素才能達到有效的血漿治療濃度。在慢性丙型肝炎的治療中，普通的 -干擾素制劑 每周需注射三次，即使是這樣，每次注射后均會導(dǎo)致血藥濃度的較大波動，形成藥物濃度的峰值與谷值（圖 2-1）。當藥物濃度達峰時，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛和頭暈等副作用的發(fā)生率增加 (Perry & Jarvis, 2001)。當藥物濃度到達低谷時，這段時間血液循環(huán)中沒有干擾素，對病毒的抑制作用消失，導(dǎo)致了病毒水平的反跳 (Lam et al., 1997)。 其它 聚乙二醇化 治療蛋白的臨床前研究結(jié)果表明，與天然蛋白相比， PEG 多聚物能增強蛋白質(zhì)的藥理學(xué)活性（表 2-1）。最顯著的是 PEG 多聚物增加了這一結(jié)合蛋白的半衰期。半衰期的延長與腎臟和細胞清除減少，蛋白分解作用受到抑制有關(guān)。 表 2-1：聚乙二醇化的優(yōu)點 (Reddy, 2000) 改善的藥物動力學(xué)（ t 1 /2, Ci, C max ） 血漿藥物濃度波動較小 增強的體內(nèi)活性 降低的毒性 增加的依從性和生活質(zhì)量 降低的免疫原性 增加的理化穩(wěn)定性 可溶性增加 避免蛋白水解 單用干擾素 -2b治療慢性丙型肝炎 12個月，有 15% 20%的患者可產(chǎn)生持久 的的病毒學(xué)應(yīng)答 (McHutchison et al., 1998； Zeuzem et al., 2001a)。 PEGASYS是在干擾素 -2a的基礎(chǔ)上增加了大分子量的、分枝狀的、 40KD的 PEG多聚物，它使血清治療濃度保持穩(wěn)定，從而使治療間期延長為每周一次 (Kozlowski et al., 2001)。穩(wěn)定和 足夠量的血清 PEGASYS水平提高了持久病毒學(xué)應(yīng)答率 (Zeuzem et al., 2000)。另外，每周一次給藥較為方便性，也有助于提高生活質(zhì)量 (Reddy, 2000)。 10 圖 2-1：小分子和大分子聚乙二醇化干擾素血清治療濃度的比較 (Kozlowski et al. 2001； Nieforth et al.1996； Modi et al. 2000a). 聚乙二醇化 的生物化學(xué) 聚乙二醇化 蛋白的特性隨著 PEG多聚物的結(jié)構(gòu)、與每個蛋白分子結(jié)合的 PEG分子數(shù)量和 PEG多聚物平均分子量的不同而改變。另外，多聚物與蛋白質(zhì)的連接方式對體外和體內(nèi)的穩(wěn)定性有影響，同時也是控制結(jié)合蛋白的藥物動力學(xué)特性另一種方式。 PEG結(jié)構(gòu) 11 PEGs是以多個 環(huán)氧乙烷為亞單位構(gòu)成的多聚物。這些亞單位包含羥基末端，是 與蛋白質(zhì)以化學(xué)方式結(jié)合的位點（見下） (Reddy, 2000)。直至不久以前，用于蛋白 聚乙二醇化的單一功能的 PEG（ mPEG）衍生物仍是 線性的，分子為 12KD或更小 (Kozlowski et al., 2001)。最近， 聚乙二醇化 技術(shù)取得了的激動人心的進展，合成出高分子量 最高達 60KD） 、分枝狀 PEGs分子，具有線性 mPEG的功能。但分枝狀 PEG蛋白結(jié)合物與線性 PEG蛋白結(jié)合物相比較，具有更高的 PH穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性 (Monfardini et al., 1995)，而且支鏈結(jié)構(gòu)可能限制 PEG蛋白結(jié)合物的分布 容積 (Kozlowski et al., 2001)。由于分枝狀 PEGs增加了蛋白質(zhì)藥物與蛋白水解酶之間的位阻，因此，與線性 PEG相比，分枝狀 PEGs保護蛋白質(zhì)藥物免受消化的作用更強。(Monfardini et al., 1995)。 Roche曾經(jīng)使用 聚乙二醇化 技術(shù)改進 -干擾素等治療蛋白的藥物動力學(xué)特性，當時使用的是 5KD小分子量的線性 PEG。然而， -干擾素在藥物動力學(xué)上取得最大程度優(yōu)化的標志是PEGASYS的合成成功。 PEGASYS是一種聚乙二醇化的 -2a干擾素， 包括二個含甲氧基的 PEG鏈， 每條鏈的平均分子量為 20 KD，兩條鏈經(jīng)聚氨酯鍵與賴氨酸連接，一端與賴氨酸的 - 氨基連接，另一端與賴氨酸的 - 氨基連接（圖 2）。賴氨酸的羧基基團則形成 N-羥基琥珀酰亞胺酯，它可以與 -干擾素的游離氨基端反應(yīng)，形成穩(wěn)定的酰胺鍵 (Bailon et al., 2001)，從而產(chǎn)生了 PEG干擾素 -2a（ PEGASYS），是一種并非 -干擾素前體的新分子。 圖 2 2 40KD支鏈 PEG的化學(xué)結(jié)構(gòu) 聚乙二醇化的 位置與位點的數(shù)量 PEG與干擾素分子結(jié)合的位點和特異性依賴于活性 PEG的結(jié)構(gòu)和 聚乙二醇化 的反應(yīng)條件。反應(yīng) PH、活性 PEG與蛋白的比例能對 聚乙二醇化的程度 以及產(chǎn)生的單一結(jié)合物的數(shù)量有影響（ Katre, 1993）。與目標分子結(jié)合的 PEGs量也可影響結(jié)合物的生物學(xué)特性。 單一聚乙二醇化（一個 PEG分子結(jié)合一個蛋白分子）比較能夠保存天然蛋白的生物學(xué)活性，如蛋白的多個結(jié)合位點分別與 PEGs結(jié)合，則增加了活性部位的位阻干擾，導(dǎo)致蛋白活性的抑制或活性下降 (Harris et al., 2001)。 -2a干擾素分子中有 12個氨基基團（一個 N末端加上個賴氨酸殘基）可用于聚乙二醇化。 Roche公司以前曾 使用小分子量線性 PEG多聚物（分子質(zhì)量為 KD）與 -2a干擾素連接，發(fā)現(xiàn)聚乙二醇化位點在單個賴氨酸殘基上，形成 11個單一聚乙二醇化的位置異構(gòu)體。沒有發(fā)現(xiàn) N-末端被修飾。 PEG多聚物連接在 11個位點上的任何一個，包括 -干擾素結(jié)合位點內(nèi)的兩個賴氨酸殘基，均不會降低 -干擾素的生物學(xué)活性 (Monkarsh et al., 1997)。 12 并非所有 -2a干擾素分子上的聚乙二醇化位點都容易與 40KD支鏈 PEG結(jié)合，因為這種 PEG的體積較大，呈分枝狀。 Bailon及其同事（ 2001）的研究發(fā)現(xiàn)， 40KD支鏈 PEG僅可與 -2a干擾素分子中 4個賴氨酸殘基中的一個連接，形成單一聚乙二醇化 -2a干擾素。因此， -2a干擾素被聚乙二醇化的位點較少，其合成的聚乙二醇化 -2a干擾素（ 40KD）較為均一，而線性低分子量聚乙二醇化干擾素，如 5KD聚乙二醇化 -2a干擾素異質(zhì)性較高。經(jīng)制備與純化后， PEGASYS包含至少 95%的單一聚乙二醇化 -2a干擾素（ 40KD）（即95%PEGASYS不含未修飾蛋白，連接位點不超過 2個，無副產(chǎn)品）。 據(jù)推測，聚乙二醇化可能干擾 干擾素與其受體結(jié)合。但 PEGASYS較長的循環(huán)半衰期和 PEG的柔性使有足夠的機會與受體結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng) (Bailon et al., 2001)。PEGASYS與未修飾的干擾素相比具有更好的體內(nèi)抗腫瘤作用 (Bailon et al., 2001)以及對慢性丙型肝炎患者有良好的臨床療效 (Zeuzem et al., 2001；也可參見第 3章 )均支持 PEGASYS能夠充分與其受體結(jié)合 。 大小 /分子量 PEG多聚物的大小（分子量）、循環(huán)半衰期和聚乙二醇化蛋白曲線下面積（ AUC）之間存在直接的聯(lián)系 (Reddy, 2000)。對 PEG在溶液中的性質(zhì)進行研究，發(fā)現(xiàn)每個 環(huán)氧乙烷單位可與 2到 3個水分子 (Kozlowski et al., 2001)結(jié)合。 PEG的高度水合作用說明 PEG真正起效的分子量比其本身的分子量要大 (Harris et al., 2001)。高度水合的 PEG大大增加了 PEG蛋白結(jié)合物的體積，這樣也降低了通過腎臟的清除率。研究顯示，清除率與 PEG的大小直接相關(guān)， PEG的分子越大，系統(tǒng)清除越慢，在體內(nèi)循環(huán)的時間延長，有效作用濃度維持的時間也延長。因此，在檢測聚乙二醇化蛋白在體內(nèi)的生物學(xué)活性時，可經(jīng)常發(fā)現(xiàn) PEG結(jié)合物分子量和其生物學(xué)活性之間呈正相關(guān)，分子量越 大，其活性也隨之增加（圖 2-3）。在體外，PEG分子大小與生物活性之間的關(guān)系則截然相反，呈負相關(guān)，聚乙二醇化復(fù)合物的生物活性因其與受體的結(jié)合減少而下降。 圖 2-3：聚乙二醇化蛋白在體內(nèi)與體外的作用比較（ Delgado et al., 1992； Fung et al., 1997）。 PEGASYA藥物動力學(xué)與藥效學(xué) 與其他聚乙二醇化干擾素相比較 不同分子量大小和分支結(jié)構(gòu)的 PEGs具有不同的生物學(xué)特性，因此聚乙二醇化也可對干擾素的某些藥物動力學(xué)參數(shù)造成影響。舉例來說： 由于是大分子量（ 40KD）、 分枝狀的 PEG多聚物， PEGASYS與未修飾的 -2a干擾素相比，給健康成人一次皮下注射后，系統(tǒng)清除率下降 100倍 (Algranati et al.,1999)，而 12KD的線性peginterferon -2b(PegIntron) 與未修飾的 -2b干擾素相比，僅下降 10倍左右 (Glue et al., 13 2000a)。 PEGASYS比 - 2a干擾素的吸收率慢 7倍以上 (Xu et al., 1998)，而用 12 KD PEG 修飾的 - 2b干擾素與未修飾的 -2b干擾素具有近似的吸收半衰期 (Glue et al., 2000a)。 一次皮下注射后， PEGASYS末相血清半衰期比未修飾的干擾素增加了 10倍 (Xu et al., 1998)。5KD線性 聚乙二醇化 -2a干擾素比未修飾的 -2a干擾素增加了 2倍 (Nieforth et al., 1996)，12KD線性 聚乙二醇化 -2b干擾素比未修飾的 -2b干擾素增加了 7倍。 PEGASYS在首劑量后 72 96小時達到血清最高濃度 (Modi et al., 2000a)（表 2-2；圖 2-4）；而 12KD線性 peginterferon -2b 干擾 素 的血 清最 高濃 度在首 劑量 后 15 44 小時 出現(xiàn)(PegIntron US PI) 。 在用藥間隔期內(nèi)（ 1星期或 168小時） PEGASYS血清濃度下降程度比 12KD peginterferon -2b慢。 PEGASYS180 g 用藥 48周后， PEGASYS血清濃度峰 /谷比值僅為 1.5 2.0，說明在 168小時的用藥間隔期中，血清藥物濃度是非常穩(wěn)定的 (Modi et al., 2000a)（圖 2-1；表 2-2）。 12KD peginterferon -2b 的峰 /谷比值為 100:1。 40KD PEG的分枝特性可能使得 PEGASYS的分布容積相對較小 (Harris et al., 2001)（表 2-2）。而連接在 -2b干擾素分子上的 12KD 線性 PEG僅使分布容積從 1.4 L/kg降到 0.99 L/kg (Glue et al., 2000a)。 PEGASYS藥物動力學(xué)上的改良對 HCV病毒動力學(xué)有很大影響，一周一次注射PEGASYS后，在 7天的用藥間隔期內(nèi)， PEGASYS能對 HCV發(fā)揮穩(wěn)定、持久的抑制作用，這可能是 PEGASYS對慢性丙型肝炎患者具有良好療效的關(guān)鍵 (Algranati et al., 1999； Zeuzem et al., 2001a)。相反，最近 Buti及其同事發(fā)表的文章中指出，盡管 12KD peginterferon -2b與病毒唑聯(lián)合治療在治療的最初 2天內(nèi)能抑制 HCV復(fù)制，但是， 72小時后病毒水平會出現(xiàn)反跳。 表 2-2：聚乙二醇化干擾素的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性 12KD Peginterferon -2b PEGASYS 1544 小時到達 C max 7296 小時到達 C max 血漿治療濃度維持 80 小時 血漿治療濃度維持 168 小時 腎臟清除率下降 7 倍 腎臟清除率下降 100 倍 分布容量 0.99L/kg 分布容量 416 L 峰 /谷比值 1： 100 峰 /谷比值 1.5： 2.0 圖 2-4 PEGASYS血漿水平在 7天用藥間隔期內(nèi)保持穩(wěn)定 (Modi et al., 2000a)。 14 吸收 在健康的人群中，注射單劑量為 180 g PEGASYS后 3 8小時，即可在血清中測到穩(wěn)定的濃度 (Algranati et al., 1999)。 PEGASYS以穩(wěn)定的速率釋放到系統(tǒng)循環(huán)中，平均最大濃度 (Cmax) 為 14.2 g/L，到達平均最大濃度的時間（ Tmax）為 78小時。正如早先報道的研究結(jié)果， PEGASYS血清濃度維持穩(wěn)定的時間比常規(guī)干擾素長。 PEGASYS經(jīng)皮下注射的吸收率為 61%，傳統(tǒng)干擾素則為 80%(Perry & Jarvis, 2001)。基于血液標本的采集時間截至用藥后 168小時的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) PEGASYS絕對生物利用度為 60%。 注射 180 g PEGASYS一次 ，慢性丙型肝炎患者的血清最大濃度和到達最大濃度的時間（分別為 15.4 mg/L和 80小時）與健康人群近似 (Modi et al., 2000a)。在這一組病例研究中， PEGASYS血清穩(wěn)態(tài)濃度在每周一次的治療進行 6 8周內(nèi)可達到，比單劑量注射后的穩(wěn)態(tài)濃度提高約 2倍（圖 2-4） (Perry & Jarvis, 2001)。一旦到達穩(wěn)態(tài)就不再有藥物積累。治療48周時的血清濃度與治療 6 8周后到達的穩(wěn)態(tài)濃度相同?？梢灶A(yù)見，在每周劑量 180 g、療程為 48周的治療結(jié)束后 4 6周，血清中的 PEGASYS濃度將不會測 到（即血清濃度 0.1 g/L） (Modi et al., 2000a)。 分布 PEGASYS的分布容積為 4 L 16 L（人體血漿和細胞外液的容積） (Lamb & Martin, 2002； 表 2-2)，比未修飾的 干擾素低 4倍 (Harris et al., 2001)。在動物實驗中顯示，靜脈注射后， PEGASYS在血液高度濃聚，并且主要被運輸?shù)礁闻K，起著最大的效應(yīng)，少量分布至腎臟、骨髓和脾臟 (Modi et al., 2000b)。相反，常規(guī) 干擾和小分子量的線性聚乙二醇化干擾素，如 5KD聚乙二醇 化 -2a干擾素，最初分布于全身，因此其分布容積較大，隨后聚集在主要代謝場所 腎臟 (Bohoslawec et al., 1986； Roche data on file)。 PEGASYS 分 布 容 積 相 對 較 低 與 PEGASYS 給 藥 的 效 果 有 重 要 關(guān) 聯(lián) 。 12KD Peginterferon -2b的分布容積相對較大，并隨體重而變化，劑量需要根據(jù)體重來調(diào)整。PEGASYS的分布容積相對較小，加上藥物動力學(xué)上的改良，為 PEGASYS每周一次給藥，每次 180 g的劑量適合于所有患者提供了基礎(chǔ) (Lamb & Martin, 2002)。 代謝與排泄 常規(guī) 干擾素主要的代謝途徑是腎臟代謝。然而，因 PEGASYS分子量大又具有分枝結(jié)構(gòu)，與常規(guī)比， PEGASYS的腎臟清除減少。動物實驗顯示， PEGASYS主要是通過肝臟代謝清除 (Modi et al., 2000b)。 PEGASYS主要通過非特異性蛋白酶在肝臟中代謝，同時也可在血液和其他器官中代謝；其代謝產(chǎn)物通過腎臟從尿液中排出或從膽道排泄。 PEGASYS在腎臟中的清除減少延長了藥物在肝臟中的聚集時間，與常規(guī) 干擾素相比， PEGASYS的肝 /血比例提高，提示PEGASYS針對 肝臟的抗病毒作用更為有效 (Modi et al., 2000b)。 2,5-寡腺苷酸合成酶 (2,5-OAS)的誘導(dǎo) 干擾素的生物活性通常依靠測定血清中新蝶呤水平和 2,5-OAS 血清活性而確定。2,5-OAS系統(tǒng)是被雙鏈 RNA激活的內(nèi)源性抗病毒途徑。 2,5-OAS途徑的誘導(dǎo)導(dǎo)致 mRNA核酸內(nèi)切酶的活化，從而降解 RNA，阻止病毒的復(fù)制。 HCV感染自身可提高 2,5-OAS水平，因此檢測 2,5-OAS活性對于預(yù)測干擾素治療的長期應(yīng)答無太大的價值 (Solinas et al., 1993)。然而，這一途徑可作為干擾素抗病毒活性誘導(dǎo)的標志 (Merritt et al., 1985)。對 92位健康人群進行單劑量遞增研究，發(fā)現(xiàn)皮下注射 PEGASYS和常規(guī) 干擾素后，在第一個 3 6小時血清 2,5-OAS濃度快速上升。達到峰濃度后，常規(guī) 干擾素組患者 2,5-OAS最大濃度的下降比 PEGASYS組更快。用 PEGASYS后血清 2,5-OAS達峰時間大約是 48小時，而常規(guī) 干擾素是在用藥后 24小時達到峰濃度。 達到峰濃度后，在 PEGASYS用藥的 1周間隔期內(nèi)， 2,5-OAS能繼續(xù)維持在接近平 均峰 15 濃度水平，這是 PEGASYS能提供 7天的抗病毒活性的基礎(chǔ)。通過觀察使用不同劑量PEGASYS后誘導(dǎo)的 2,5-OAS水平的平臺期，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的 2,5-OAS水平是可以達到飽和的。這些數(shù)據(jù)表明， -2a干擾素經(jīng) 40KD大小分枝 PEG聚乙二醇化后，其生物活性不僅得到保持，而且與常規(guī) -2a干擾素相比， PEGASYS在藥物動力學(xué)上也得到了重要的改良 (Xu et al., 1998)。這些結(jié)果為進一步在慢性丙型肝炎患者中進行 PEGASYS療效的臨床研究提供了依據(jù)，并且有助于在確定 PEGASYS劑量的 II期臨床研究中確定 PEGASYS劑量范圍。 在不同患者群體中的藥物動力學(xué)和藥效學(xué) 性別 研究數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用 PEGASYS180 g單次劑量后，其藥物動力學(xué)在男、女性健康人群中沒有差異 (Roche data on file)。 老年患者 老年被認為是對常規(guī) 干擾素抗病毒應(yīng)答有著不利影響因素。因此，對老年患者必須發(fā)展比 干擾素更安全、更有效的方法。 24名健康男性接受單劑量 PEGASYS180 g注射后，所有參加者對 PEGASYS吸收率是相等的，但老年參加者（ 60歲）到達最大 峰值濃度的時間 T max (11636 小時 )比年輕者(1825歲 )的 T max(8123小時 )延長。 PEGASYS的半衰期在老年人中是延長的，然而很難推測是因為吸收延遲而引起的。老年人維持 PEGASYS有效作用濃度的時間有中等程度的增加（增加約 35%），但兩組 PEGASYS的峰濃度相似。在老年人中 2,5-OAS誘導(dǎo)的程度和延續(xù)時間有所下降，但延長的 PEGASYS有效作用時間并未導(dǎo)致生物活性提高或帶來安全性問題。根據(jù) PEGASYS有效作用時間、藥物療效和耐受性等方面的研究數(shù)據(jù)，不需要為老年患者（即 60歲以上的患者）調(diào)整 PEGASYS劑量 (Martin et al., 2000a)。 肝硬化 慢性丙型肝炎引起的肝硬化是治療上的一個難題。 干擾素治療的起始應(yīng)答率低導(dǎo)致持久生化學(xué)和病毒學(xué)的應(yīng)答低，提示需要更大劑量 干擾素或?qū)ふ腋行У闹委煼椒▉硖岣吒斡不颊叩膽?yīng)答率 (Schalm et al., 1997)。 PEGASYS在慢性丙型肝炎伴肝硬化或纖維化患者中的藥物動力學(xué)與不伴肝硬化或健康人群近似 (Heathcote et al., 1999)。在伴或不伴肝硬化的慢性丙型肝炎患者的治療中，PEGASYS生 物利用度的改良使療效得到提高，同時減少了治療中副作用。臨床試驗顯示，PEGASYS對于治療伴有肝硬化的慢性丙型肝炎患者是有效的和安全的 (Heathcote et al., 2000a； see Chapter 3)。 腎功能不全 已有的研究表明，腎功能損害對 PEGASYS的吸收、分布和清除沒有影響。對 23名腎功能正常 (Cl cr 100 mL/min)或有不同程度腎功能損傷 (Cl cr 20 100 mL/min)但尚未行透析治療的患者使用單一劑量 PEGASYS 90 g注射，結(jié)果顯示 PEGASYS的藥 物動力學(xué)和 肌酐清除率之間沒有明顯的相關(guān)性。 在 Clcr為 20 mL/min 40 mL/min的患者， 2,5-OAS誘導(dǎo)的程度和持續(xù)時間比清除率較高者有所減少。盡管這樣，腎功能損害 (Cl cr 20 100 mL/min)對藥物動力學(xué)的影響仍是很小的，不需要調(diào)整劑量。對尚不需要血液透析治療的腎功能受損患者仍可以使用 180 g劑量 (Martin et al., 2000b)。 對 24例接受透析治療的 晚期腎病 （ ESRD）患者進行開放性、非隨機、并行分組、劑量遞增（皮下注射 PEGASYS45 g, 90 g, 135 g and 180 g）臨床試驗，以評價 PEGASYS在 晚期腎病 （ ESRD）患者中的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)和安全性。研究結(jié)果顯示，皮下注射PEGASYS135 g和 180 g均可達到有效濃度，對進行透析治療的 晚期腎病患者也是安全的(Lamb et al., 2001)。因此，對進行透析治療的 晚期腎病患者推薦使用 PEGASYS135 g的劑量。 16 兒童 一些小樣本、多數(shù)為非對照的研究顯示，無論常規(guī) 干擾素是否與病毒唑聯(lián)合治療，其對兒童的療效與成人近似 (Bunn et al., 2000)或好 于成人 (Jacobson et al., 2002； Suoglo et al., 2002)。但是，如同在成人中一樣，常規(guī) 干擾素的治療的持久病毒學(xué)應(yīng)答率較低，并且需要一周三次給藥，使用上極不方便。 PEGASYS對小兒丙型肝炎治療可能更有效、更方便。目前，在兒童中進行的、研究 PEGASYS病毒動力學(xué)、藥物動力學(xué)和安全性的開放、多中心的 II期臨床試驗已經(jīng)完成，進一步研究也在計劃之中。 藥物的相互作用 干擾素可通過降低肝臟微粒體內(nèi) 細胞色素 P450酶的活性而影響氧化代謝過程。 對 15名健康男性使用 PEGASYS180 g 皮下注射，每周一次，發(fā)現(xiàn) PEGASYS對細胞色素 P450同工酶 CYP3A4, CYP2C9 或 CYP2C19的藥物代謝活性并無影響 (Sy et al., 1999)。這些同工酶參與了口服避孕類固醇制劑、羥甲基戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、蛋白酶抑制劑（如沙奎那韋）、華法林、美芬妥英、甲苯磺丁脲等的代謝。然而，在臨床上發(fā)現(xiàn)， PEGASYS與茶堿之間有相互作用，茶堿的 AUC可增加約 25%。 AUC的增加提示使用 PEGASYS可使 CYP1A2介導(dǎo)的茶 堿代謝降低（圖 2-5）。當需同時使用 PEGASYS和茶堿治療時，要監(jiān)測茶堿的血清濃度，對茶堿的劑量要進行適當?shù)恼{(diào)整。因此同時使用主要由 CYP1A2代謝的藥物時，要監(jiān)測這類藥物的血濃度。目前正在進行的 PEGASYS與病毒唑聯(lián)合治療臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)兩者在藥物動力學(xué)上有相互作用（見第四章）。 由于靜 脈藥癮 對 HCV感染的傳播來說是個重要的危險因素，因此，在治療 靜 脈藥癮者 HCV感染時，了解 PEGASYS與其它合并用藥之間的相互作用非常重要。 一般來說，靜脈藥癮者在戒斷過程中需使用 美沙酮維持治療。美沙酮等鴉片制劑會降低循 環(huán)中干擾素水平，可能會干擾 -干擾素刺激的體內(nèi)自然殺傷細胞的細胞毒性。目前，一項開放的、 美沙 酮維持治療對PEGASYS藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的影響的 I期研究正在進行之中。 美沙酮是同功酶 CYP3A4的底物。最新的關(guān)于藥物相互作用的研究顯示，此同工酶不受PEGASYS的影響，也不影響 PEGASYS (Sy et al., 1999)。因此，如果在 PEGASYS和美沙酮合并用藥時發(fā)生了藥物間的相互作用，在研究相互作用發(fā)生機制時的原因，要考慮非 CYP450代謝途徑被抑制或增強所致外的 其他原因。 圖 2-5：多次皮下注射 PEGASYS180 g后的血清茶堿濃度。 PEG的穩(wěn)定性與 PEGASYS的使用說明 17 的穩(wěn)定性有賴于 PEG多聚物與蛋白之間的連接鍵的結(jié)構(gòu)?；罨?PEG多聚物可通過酯鍵、酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵及氨基甲酸乙酯鍵與蛋白質(zhì)的氨基基團連接。在水溶液和潮濕的凍干制劑中酯鍵易被水解。由于 PEG和蛋白質(zhì)都有吸濕的傾向，故聚乙二醇化蛋白通常會發(fā)生水解。相反，酰胺鍵和氨基甲酸乙酯鍵在生理 pH時不發(fā)生水解 (Katre, 1993)。使用這類鍵的 PEG連接物在儲存中能保持穩(wěn)定。 用于合成 PEGASYS的支鏈 PEG多聚物是通過穩(wěn)定的酰胺鍵與 -2a干擾素賴氨酸殘基連接的。目前已經(jīng)得到近 2年 PEGASYS濃度為 135g/mL, 180 g/mL或 270 g/mL的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明，密封的 PEGASYS在 5oC條件下可穩(wěn)定地保存 24個月以上。 PEGASYS被設(shè)計為可直接注射的水溶劑，其中包括苯甲醇、氯化鈉、三水醋酸鈉、冰醋酸、聚山梨酯 80和注射用水。臨床上所用的制劑以每 0.5 mL含 180 g或 135 g PEGASYS濃度分裝于小瓶中或預(yù)裝于注射器中。 小結(jié) 聚乙二醇化是一種通 過連接無毒、無活性 PEG分子以增強生物活性蛋白質(zhì)的藥理作用的成熟技術(shù)。 PEG的大小與結(jié)構(gòu)、修飾過程是影響聚乙二醇化蛋白生物活性的因素。 PEG分子量的增加可降低聚乙二醇化蛋白的體外生物活性，但在體內(nèi)則可增加聚乙二醇化蛋白的生物活性。最近，應(yīng)用新的聚乙二醇化技術(shù)使大分子 40KD分枝狀 PEG通過酰胺鍵與 -2a干擾素分子連接，合成了一種新的、非 干擾素前體的分子，即 PEGASYS。 PEGASYS與未修飾的 干擾素或小分子線性聚乙二醇化干擾素相比，其吸收穩(wěn)定，分布局限，清除率降低，血清半衰期延長。因此，用 PEGASYS皮下注射一次，其最大治療濃度可維持一周，發(fā)揮連續(xù) 7天的抗病毒活性，故每周只需注射一次，使用方便。在應(yīng)用個周之后， PEGASYS的血清濃度達到穩(wěn)態(tài)水平，此后也不再有更多的藥物積聚。 PEGASYS血清濃度的峰 /谷比值較低，血清濃度波動小，致使抗病毒作用增強，副作用降低。 PEGASYS主要在血液和肝臟中濃聚，并且分布體積小，每周用藥一次，每次 180 g劑量即可滿足需要，給藥劑量不受體重影響。 PEGASYS主要在肝臟中代謝，腎臟或肝臟功能損害對 PEGASYS藥物動力學(xué)和藥效學(xué)影響不大。因此，這些患者采用 PEGASYS治療時并不需要調(diào)整 PEGASYS的劑量。 PEGASYS的劑型為可直接使用的水溶液，其標準劑量為 180 g，每周一次，適合于所有患者群，無需考慮性別、年齡、體重、有無腎功能損害或肝硬化等因素。 18 第 3章 PEGASYS治療丙型肝炎的療效 概述 常規(guī)的 -擾素（ IFN）單用治療慢性丙型肝炎（ CHC），持久的病毒學(xué)應(yīng)答（ SVR）通常低于 20 (McHutchinson et al., 1998； Zeuzem et al., 2001a)。這樣低的 SVR對 CHC 的治療 來說是一項巨大的挑戰(zhàn)。 -干擾素聯(lián)合利巴韋林（ RBV）治療更為有效， 38 43的患者在接受 48 周的治療后達到 SVR (Poynard et al., 1998； McHutchison et al.,1998)。 IFN單用的應(yīng)答率因 IFN短暫的半衰期、體內(nèi)藥物水平的大范圍波動、需要頻繁給藥等而受到限制。 IFN這種藥物動力學(xué)特點和丙型肝炎病毒的病毒動力學(xué)特點引發(fā)了每天一次使用 IFN治療的討論(Zeuzem, 1999)。雖然聯(lián)合 RBV 治療并沒有延長 IFN的半衰期，但它確實增加了 SVR，其確切的作 用機制目前尚不完全清楚。 聚乙二醇技術(shù)使 IFN 的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性得到了改善。目前，有兩種聚 乙二 醇化 的干擾 素被 用于 治療 CHC ；一 種是 peginterferon-2b (PegIntron)，其將 12KD 的線性的 PEG 連接在 IFN-2b 分子上，另一種是PEGASYS。它是將 40KD 大小支鏈的 PEG 耦合在 IFN-2a 分子上。這樣就改善了 PEGASYS的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的特性。它延長了藥物在血清中的半衰期，每周用藥一次即可在 7 天內(nèi)維持對 HCV 的抑制作用。 PEGASYS單藥治療已經(jīng)廣泛在丙型肝 炎患者中進行研究。研究對象包括那些難治性的丙型肝炎患者，如耐藥的病毒基因型、高病毒負荷、肝硬化和黑色人種的患者。一項大規(guī)模的臨床試驗也在進行中，它對 PEGASYS聯(lián)合 RBV 治療的效果和安全性進行了研究。本章將介紹對 PEGASYS的研究結(jié)果。 臨床試驗結(jié)果表明，在有關(guān) IFN 單藥治療療效的報道中， PEGASYS單藥治療的應(yīng)答率是最高的，和 IFN 與 RBV 聯(lián)合治療的療效相仿。 PEGASYS單藥治療比常規(guī)干擾素單藥治療更加有效， SVR 可達 39，而采用常規(guī) INF誘導(dǎo)劑量療法（即以初始劑量 6MIU 一周三次 給藥連續(xù) 12 周，然后繼續(xù)以 3MIU 19 的劑量一周三次給藥 36 周） (Zeuzem et al., 2000a)， SVR 僅有 19。 Meta 分析結(jié)果顯示，從未用 IFN 治療的伴或不伴有代償期肝硬化的 1130 例 CHC 患者對單用 PEGASYS治療的病毒學(xué)應(yīng)答率和常規(guī) IFN 與聯(lián)合 RBV 治療的病毒學(xué)應(yīng)答率接近。 此外，臨床試驗的結(jié)果還顯示， PEGASYS在那些被認為是比較難治療的病例中，療效是常規(guī)干擾素的 4 倍。這些病例包括肝硬化的患者、感染 HCV 基因型 1 型的患者和黑色人種的患者。 (Heathcote et al., 2000a； Pockros et al., 2000； Zeuzem et al., 2000a； Shiffman et al., 2000)。與常規(guī) IFN 治療相比， PEGASYS對組織學(xué)的改善更明顯，其中最值得注意的是，在無病毒學(xué)應(yīng)答的患者中也觀察到了組織學(xué)的改善。 (Heathcote et al.,2000a； 2000b； Pockros et al., 2000)。在這些單藥治療的臨床試驗中， PEGASYS的安全性與常規(guī) IFN-2a 相類似。安全性包括不良事件發(fā)生的頻率和種類、實驗室指標異 常、中途退出治療的患者的比例（見第四）。因此， PEGASYS單藥治療的研究結(jié)果表明， PEGASYS對 CHC 有顯著療效，并且有良好的安全性和耐受性。 與常規(guī) IFN-2b/RBV(Rebetron 1 ) 聯(lián) 合 治 療 相 比 較 ，PEGASYS/RBVPEGASYS聯(lián)合治療的 SVR 最高，而且具有更好的耐受性，出現(xiàn)抑郁和流感樣癥狀患者的比例也更少 (Fried et al., 2002) 目前尚沒有前瞻性的、同時進行的臨床試驗來直接比較 PEGASYS/RBV 與peginterferon -2b/RBV 之間的療效差異 。但比較 PEGASYS/RBV 與 interferon -2b/RBV 療效的臨床研究已經(jīng)完成。 無論患者感染的 HCV 為哪一種基因型、基線病毒負荷的高低如何，PEGASYS/RBV 聯(lián)合治療比 IFN-2b/RBV 聯(lián)合治療在統(tǒng)計學(xué)上都更為有效。與此相反， peginterferon -2b/RBV 聯(lián)合治療只是在感染 HCV 基因型 1 型和低病毒負荷的患者中才顯得更為有效 (Manns et al., 2001； PegIntron US PI, 2001)。 第 2個前瞻性 PEGASYS/RBV聯(lián)合治療臨床試驗在不同 基因型患者中比較了不同療程（ 24 周對 48 周）和不同的 RBV 劑量（ 800mg 對 1000/1200mg）的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，治療效果可以根據(jù)不同的 HCV 基因型進行優(yōu)1 由比利時布魯塞爾先靈保雅藥廠制造。 20 化。對于 HCV 基因型為 1 型的患者，最合適的療法是 PEGASYS 180 g 每周一次，聯(lián)合應(yīng)用標準劑量的 RBV (每天 1000/1200 mg)，療程為 48 周；對非 HCV基因型 1 型的患者，最佳治療方案是 PEGASYS 180 g 每周一次，聯(lián)合應(yīng)用 RBV每天 800 mg 口服。 PEGASYS單用治療的研究 II期藥物劑量范圍的研究：非肝硬化患者的療效 研究設(shè)計： II期劑量范圍的研究 這一研究是對照的、隨機化的、多中心的、開放的、劑量遞增的 II期臨床研究。這項研究有 159 名年齡為 18 57 歲男性或女性非肝硬化慢性丙型肝炎患者參加。 所有的患者均為抗 HCV 抗體陽性和 HCV RNA 陽性，而且血清 ALT1.5 倍的上限正常值（ ULN）?；颊呓邮艹Ｒ?guī) INF 3MIU tiw 或者四種不同 PEGASYS劑量 (45, 90, 180 or 270 g)中的任何一種劑量，每周一次?；颊咧委熎跒?48 周，此后為 24 周的隨訪期，隨訪期結(jié)束時行第 2 次的肝穿刺活檢。持久病毒學(xué)應(yīng)答的定義是指在 24 周隨訪期結(jié)束時不能檢測到HCV RNA, HCV RNA 的 cutoff 值為 100 拷貝 /mL(50IU/mL)。持久的生化學(xué)應(yīng)答是指 在 24周隨訪期結(jié)束時血清 ALT 為正常。 II期劑量范圍的研究是為了評價 PEGASYS的有效性和安全性，并和常規(guī) IFN 治療進行比較 (Reddy et al., 2001)。最高的 SVR 見于 180 g PEGASYS 組的患者，而這個劑量后來被確定為所有 CHC 患者的最優(yōu)劑量。通過 180 g PEGASYSsc qw 為期 48 周的治療，36的患者獲得了 SVR，比常規(guī) INF組的患者要高 10 倍以上（ 3）。 SVR 的比例隨著PEGASYS的劑量的增加而逐步上升，劑量至 180 g 時， SVR 達到了一個平臺期（圖 31）。如此的劑量效應(yīng)曲線使臨床醫(yī)生確定在所有的患者中使用 180 g 這一劑量。而在那些需要減少劑量的患者，減少 PEGASYS劑量至 135 g 和 90 g 也是有效的 (Pockros et al., 2001； Reddy et al, 2001)。 21 圖 3-1 PEGASYS的量效關(guān)系：持久病毒學(xué)應(yīng)答 (Reddy et al., 2001)。 III期臨床試驗： PEGASYS對肝硬化和非肝硬化慢性丙型肝炎患者的療效 在 III期臨床試驗中， PEGASYS對過去未接受過干擾素治 療的 CHC 患者顯示出持續(xù)和持久的病毒抑制作用，一次給藥后對病毒的抑制作用可維持長達 7 日之久 (Zeuzem et al., 2000a)。在兩個獨立的單用 PEGASYS治療慢性丙型肝炎的臨床試驗中， PEGASYS與常規(guī)干擾素標準療法或誘導(dǎo)劑量療法相比， SVR 達到最高水平，甚至對代償期肝硬化患者也同樣如此。 PEGASYS180 g，每周一次，治療 48 周結(jié)束時， 55 69的患者 HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性。而使用 3MIU 常規(guī) IFN、每周 3 次的患者或者使用 6MIU 誘導(dǎo)劑量 IFN，一周三次，連續(xù) 12 周，繼以 3MIU IFN，每周三次，連續(xù) 36 周患者，只有 22 28在治療結(jié)束時 HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 (P=0.001)。在 PEGASYS治療組中， 28 39的患者出現(xiàn)了SVR，而常規(guī) IFN治療組中只有 10 19達到 SVR(P=0.001)（圖 3 2） (Zeuzem et al., 2000a； Pockros et al., 2001)。 研究設(shè)計： PEGASYS對肝硬化和非肝硬化患者療效的 III期臨床研究 這些研究是對照的、開放的、多劑量的、多中心的 III期臨床試驗。這些研 22 究入選的 CHC 患者以前都未接受過干擾素治療，伴或者不伴有肝硬化。通過測定患者的血漿中的 HCV RNA 和血清 ALT 進行療效評估，并且在治療前和結(jié)束后進行肝組織學(xué)檢查。病毒學(xué)應(yīng)答是指在研究的第 72 周不能檢測到 HCV RNA，即 100 拷貝 /mL (50 IU/mL)。生化學(xué)反應(yīng)是指在研究的第 72 周 ALT 低于或等于ULN。組織學(xué)應(yīng)答定義為 Knodell 組織學(xué)活動評分（ HAI）在研究的第 72 周至少比基線下降 2 分。 研究一 患者隨機地接受 PEGASYS135 g 每周一次、 PEGASYS 180 g 每周一次或 IFN -2a 3 MIU tiw， 療程都為 48 周。這項研究一共入組 639 名慢性丙型肝炎患者，其中 68為男性， 86為白色人種， 18為肝硬化患者或肝硬化過渡期患者，平均的 Knedell HAI 評分為 9， 66的患者的 HCV基因型為 1 型。 (Pockros et al., 2001)。 研究二 患者隨機地接受 PEGASYS 180 g 每周一次治療，療程為 48 周（ n=267）或先以 IFN -2a 6 MIU tiw 的劑量治療 12 周，繼之以 3MIU tiw 的劑量治療 36 周（ n=264）。 67的患者為男性， 85為白色人種， 13為肝硬化患者或肝硬化過渡期患者，平均的 Knedell HAI評分為 9，其中 62為基因型 1 型。 (Zeuzem et al., 2000a)。 圖 3-2 PEGASYS與兩種不同劑量常規(guī)干擾素 alfa-2a 的療效比較：治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答與持久性病毒學(xué)應(yīng)答 (Zeuzem et al., 2000a； Pockros et al., 2001)。 在 HCV基因型為 1 型的，伴或者不伴有肝硬化的患者中， PEGASYS 180 g組的 SVR 為 22%28，而接受常規(guī) IFN治療患者的 SVR 只有 7（ P0.001）。 23 (Zeuzem et al., 2000b oral presentation, EASL； Pockros et al., 2001； Perry & Jarvis 2001)。與之相似，在 PEGASYS 180 g 組中， HCV 基因型 2 型和 3 型的患者也取得了較高的 SVR（ 41 56），而常規(guī)干擾素組要低得多 （ 19 37；P=0.001） (Pockros et al., 2001 oral presentation ICAAC； Zeuzem et al., 2000b oral presentation, EASL)（ 圖 3-3）。 圖 3-3 PEGASYS在 HCV基因型 1型和基因型 2/3型患者中的療效比較 (Perry & Jarvis, 2001； Zeuzem et al., 2000b oral presentation, EASL)。 在這兩個 III期試驗中，持久的病毒學(xué)應(yīng)答和持久的生化學(xué)應(yīng)答都有著高度的相關(guān)性。比如，幾乎所有出現(xiàn) SVR 的患者（ 96）都得到了持久的生化學(xué)應(yīng)答。然而，在治療結(jié)束時，病毒學(xué)應(yīng)答和 ALT 水平不一定一致。這種不一致的基礎(chǔ)不完全清楚，推測 ALT 水平的升高可能與治療過程中增強的抗病毒免疫反應(yīng)有關(guān)。盡管有些患者在 PEGASYS治療結(jié)束時仍有 ALT 水平升高，但卻取得了持 久性病毒學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)改善，提示把 ALT 水平作為評價 PEGASYS療效的指標時可能有一定的局限性 (Marcellin et al., 2001)。 II期 /III期臨床試驗：肝硬化患者的療效 研究設(shè)計： PEGASYS在肝硬化患者中療效的 II期 /III期臨床研究 這項研究是對照的、開放的、多劑量的、多中心的 II期 /III期臨床試驗。這一研究入組以前沒有接受過治療的 CHC 患者 271 名，伴有肝硬化或橋狀連接纖維化?；颊唠S機分組接受常規(guī) IFN-2a 3 MIU tiw (n=88)， PEGASYS 90 g 每周一次 (n=96)，或 PEGASYS 180 g 每周一次 (n=87)治療，總療程都為 48 周。通過測定患者血漿中的 HCV RNA 和血清 ALT 24 水平、檢查治療前和治療結(jié)束后肝組織學(xué)變化，對療效進行評估。病毒學(xué)應(yīng)答是指在研究的第 72 周不能檢測到 HCV RNA，即 100 拷貝 /mL (50 IU/mL)。生化學(xué)應(yīng)答是指在研究的 72周時 ALT 低于或等于 ULN。組織學(xué)應(yīng)答定義為 HAI 評分在研究的第 72 周時至少下降 2 分。通過分析不良事件發(fā)生情況、生命體征的變化和實驗室檢查結(jié)果（治療的最初 2 個月每 2周檢測 1 次，以后每 1 個月檢測 1 次）對 PEGASYS安全性進行評價。所有入組患者中，72為男性， 88為白色人種， 56為基因型 1 型， 78為肝硬化患者， 21為橋狀連接纖維化的患者，平均的 Knedell HAI 評分為 13(Heathcote et al., 2000a)。 進展期肝纖維化和肝硬化患者對常規(guī) IFN治療的應(yīng)答率較低。由于涉及到安全問題，也缺乏證據(jù)證明常規(guī) IFN治療對失代償期肝硬化患者有益，因此常規(guī) IFN治療對失代償肝硬化患者是禁忌的 (European Association for the Study of the Liver (EASL), International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999； National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel, 1997)。 盡管有研究顯示 IFN治療可能降低 CHC 患者發(fā)生肝細胞肝癌（ HCC）的危險性 (Imai et al., 1998； Kasahara et al., 1998)，但給肝硬化患者應(yīng)用 IFN時要非常慎重，因為IFN可加重肝硬化患者原有的中性粒細胞減少和血小板減少。 (Cooksley, 1997)。直到今天，使用 IFN治療 CHC 的臨床試驗中，只有很少的參與研究的病例為HCV 相關(guān)的進展性肝臟疾病患者 (McHutchison et al., 1998； Poynard et al., 1997； Schalm et al., 1999； Shiratori et al., 1999； Valla et al., 1999)。然而，盡管對肝硬化患者應(yīng)用 IFN治療的研究受到限制，應(yīng)答率低，但已有證據(jù)表明，即使沒有病毒學(xué)應(yīng)答，常規(guī) IFN治療對肝臟組織學(xué)也有改善作用。 在這個迄今為止入選的肝硬化病例最多的研究中，對 PEGASYS與常規(guī) IFN的療效進行了比較。接受 PEGASYS 180 g 治療患者的治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答和 SVR（分別為 44和 30）要高于接受常規(guī) IFN治療的患者（分別為 14和 8%） (P=0.001)（ 圖 3-4）。試驗結(jié)果顯示， PEGASYS治療伴有肝硬化的CHC 患者的療效要比常規(guī) IFN要高 4 倍 (Heathcote et al, 2000a)。 25 圖 3-4 PEGASYS在肝硬化患者中的療效 (Heathcote et al., 2000a)。 對單用 PEGASYS治療的 3 個 III期臨床試驗進行 Meta 分析顯示，在對肝硬化患者的基因型進行分層分析后， PEGASYS的療效要遠高于常規(guī) IFN 單藥治療的療效。 PEGASYS和常規(guī) IFN治療 CV 基因型 型肝硬化患者的 SVR 分別為 和 ，對于 CV 基因型 型的肝硬化患者， SVR 分別為為 和 (Pockros et al., 2000)。 PEGASYS的組織學(xué)應(yīng)答 PEGASYS治療后組織學(xué)的改善通常伴隨著病毒學(xué)應(yīng)答。而且，即使有些患者在 PEGASYS治療后沒有達到 SVR 的患者，肝組織學(xué)也可得到改善 (Poynard et al., 1998)。 在上述 III期臨床研究中，與常規(guī) IFN 單藥治療相比，不管是肝硬化還是非肝硬化的患者， PEGAS