中性粒細(xì)胞缺乏伴的處理

1、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院. .四川省人民醫(yī)院四川省人民醫(yī)院 血液科血液科甘茂周甘茂周 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害 腫瘤病人感染風(fēng)險(xiǎn)分級 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理主要內(nèi)容主要內(nèi)容發(fā)熱：發(fā)熱：單次口溫38.3或38超過1小時(shí)中性粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞缺乏：500/mcl或1,000/mcl并預(yù)計(jì)在48小時(shí)下降至500/mcl中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義 亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱患者的抗生素應(yīng)用規(guī)范(2005) nccn癌癥相關(guān)感染防治指南中性粒細(xì)胞減少是血液科感染的主要危險(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少是血

2、液科感染的主要危險(xiǎn)因素蘇華芳, 等.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志. 2007;109-111 .文細(xì)毛, 等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2005; 15(1): 96-99. 50%77% 的白血病患者出現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞不同程度的減少 中性粒細(xì)胞數(shù)減少是惡性血液病患者血流感染的主要危險(xiǎn)因素 惡性血液病患者醫(yī)院血流感染危險(xiǎn)因素分析 因素因素 or值值(95%ci) p 值值住院時(shí)間30天4.667 (1.906-11.426)0.001中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞2.0109/l7.875 (2.228-27.836)1周9.036 (3.437-23.752)30天、中性粒細(xì)胞減少、不合理使用抗生素、動(dòng)靜脈插管與惡性

3、血液病患者血流感染有關(guān)粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. huang xj, et al. international journal of antimicrobial agents 26s (2005) s128-s132. 對415 例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞數(shù) 0.5 109/l 組感染率顯著高于中性粒細(xì)胞數(shù)1.0 109/l 組感染率=感染例次數(shù)/病人例次數(shù)16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.00.5

4、0中性粒細(xì)胞數(shù)(109/l)感染率感染率(%)組間比較, p0.05中性粒細(xì)胞缺乏伴感染的特點(diǎn)中性粒細(xì)胞缺乏伴感染的特點(diǎn) 病程進(jìn)展迅速 可突然發(fā)生膿毒血癥 (sepsis) 早期感染很難通過臨床表現(xiàn)與一般病人區(qū)別 因其粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，嚴(yán)重感染的發(fā)病率高 可在獲得明顯微生物學(xué)感染證據(jù)前死亡2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者lin my,et al. antimicrob agents che

5、mother. 2008;52(9):3188-94. 中性粒細(xì)胞數(shù)（中性粒細(xì)胞數(shù)（109/l） or值值(95%ci) p 值值0.5相比)6.00 (3.09-11.67)0.5相比)9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/l的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù) 0.5 109/l 患者的死亡率顯著增加1523例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析adapted with permission from kollef mh et al. chest 1999;115:462-474. icu感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當(dāng)抗生素治療患

6、者的死亡率降低初始適當(dāng)抗生素治療初始適當(dāng)抗生素治療降低死亡率降低死亡率p 0.001p 0.001醫(yī)院死亡率醫(yī)院死亡率 (%)不適當(dāng)治療適當(dāng)治療522442180102030405060全因死亡率感染相關(guān)死亡率2418不充分的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不充分的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療正確的抗菌治療不恰當(dāng)?shù)目咕委煵∷缆?%)01020304050607080菌血癥1社區(qū)獲得性菌血癥2金葡菌菌血癥3呼吸機(jī)相關(guān)肺炎4p0.001p0.05p=0.02p=0.02l 不充分初始治療增加死亡率不充分初始治療增加死亡率-研究顯示，不充分治療是病死率高的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-4l 不充分初始治療不充分初始治療-分離到的病

7、原菌對所使用的藥物不敏感51.ibrahim eh et al, chest 2000; 118:146-155. 2.valles j et al, chest 2003; 123:1615-1624. 3.khatib r et al, eur j clin microbiol infect dis 2006; 25:181-185. 4.teixeira pjz et al, j hosp infect 2007; 65:361-367. 5.the american thoracic society and the infectious diseases society of amer

8、ica, am j respir crit care med 2005; 171:388-416. 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害 腫瘤病人感染風(fēng)險(xiǎn)度分級 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理主要內(nèi)容主要內(nèi)容腫瘤患者感染風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者感染風(fēng)險(xiǎn) f低危u 大多數(shù)實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案u 預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少小于7天f中危 u 自體hsctu 淋巴瘤u 多發(fā)性骨髓瘤u cll u 嘌呤類似物治療（如，氟達(dá)拉賓，2-cda） u 預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少7-10天 f高危 異基因hsct 急性白血病誘導(dǎo)鞏固 阿侖單抗（campath）治療 大劑量皮質(zhì)激素治療gvhd 預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少大于10天 腫瘤患者感染風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患

9、者感染風(fēng)險(xiǎn) 腫瘤患者感染的易患因素腫瘤患者感染的易患因素 中性粒細(xì)胞減少 腫瘤相關(guān)性免疫缺陷 粘膜屏障破壞 脾切除和功能性無脾 糖皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物的使用 造血干細(xì)胞移植 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害 腫瘤病人感染風(fēng)險(xiǎn)分級 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的處理主要內(nèi)容主要內(nèi)容中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的初始評價(jià)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的初始評價(jià)特殊的病史和體檢：特殊的病史和體檢：l 血管穿刺及置管l 皮膚l 肺和鼻竇l 消化道（口腔，咽，食管，小腸，直腸）l 會(huì)陰/肛周補(bǔ)充病史信息：補(bǔ)充病史信息：主要合并疾病最后一次化療的時(shí)間以前有記錄的感染史最近抗生素治療/預(yù)防醫(yī)學(xué)史hiv狀態(tài)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的

10、初期評價(jià)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的初期評價(jià)接觸史：接觸史： 家中成員有無相似癥狀 寵物接觸史 旅游史 結(jié)核暴露史 最近血液制品使用史實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室/放射學(xué)評價(jià)：放射學(xué)評價(jià)： 血常規(guī)包括分類，plt，bun，肌酐，電解質(zhì)，lft 尿液分析血氧飽和度 有呼吸道癥狀和體征的病人查胸部x線血培養(yǎng)血培養(yǎng)2次（每次次（每次2瓶，每瓶至少瓶，每瓶至少10ml）尿培養(yǎng)尿培養(yǎng)（有癥狀時(shí)）特殊部位培養(yǎng)：特殊部位培養(yǎng)：n 腹瀉（難辨梭狀芽胞菌，腸道病原菌檢測）n 皮膚（穿刺/活檢皮膚病變或傷口）n 血管穿刺處皮膚（有炎癥時(shí)，常規(guī)/真菌/分枝桿菌）病毒培養(yǎng)：病毒培養(yǎng)：n 粘膜或皮膚瘡疹/潰瘍病變n 鼻咽部呼吸道病毒（有癥狀

11、，特別是季節(jié)性爆發(fā)期間）中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的病原學(xué)檢查中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的病原學(xué)檢查經(jīng)驗(yàn)性治療選擇應(yīng)基于：經(jīng)驗(yàn)性治療選擇應(yīng)基于：u 感染風(fēng)險(xiǎn)評估u 潛在的感染病原菌u 感染部位u 當(dāng)?shù)乜股孛舾行苑绞絬 有無器官功能不全/藥物過敏u 既往的抗生素治療史中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療高危（以下任一因子）：l 住院期間發(fā)熱l 明顯的醫(yī)學(xué)合并癥或臨床不穩(wěn)定l 預(yù)計(jì)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少延長：100/mcl及7天l 肝功不全（轉(zhuǎn)氨酶正常值5倍）l 腎功不全（肌酐清除率30ml/分）l 未控制/進(jìn)展性腫瘤l 臨床表現(xiàn)為肺炎或其它復(fù)雜感染l 使用阿侖單抗l 3-4級粘膜炎l

12、mascc風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)小于21感染風(fēng)險(xiǎn)評估感染風(fēng)險(xiǎn)評估住院靜脈治療感染風(fēng)險(xiǎn)評估感染風(fēng)險(xiǎn)評估低危低危（無以上因子，并具有多數(shù)以下情況）：n 門診病人出現(xiàn)發(fā)熱n 無需要住院治療或密切觀察的相關(guān)急性合并疾病n 預(yù)計(jì)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間短（100/mcl7天）n 體能狀態(tài)良好（ecog 0-1）n 無肝功不全n 無腎功不全n mascc風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)21n住院 或n門診治療 或n家庭治療（設(shè)施良好的選擇性低危病人）特征特征 分值分值l 疾病負(fù)荷無或輕微癥狀5中度癥狀3l 無低血壓5l 無copd4l 實(shí)體瘤或血液腫瘤既往無真菌感染4l 無脫水3l 門診病人3l 年齡60歲2 mascc風(fēng)險(xiǎn)計(jì)分模型風(fēng)險(xiǎn)計(jì)分模型

13、klastersky j, et al. j clin oncol 2000; 18(16): 3038-51.粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的常見病原菌粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的常見病原菌 早期細(xì)菌為主 常見g+菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌草綠色鏈球菌和腸球菌 常見g-菌大腸桿菌類（如埃希氏大腸桿菌克雷伯菌屬、腸桿菌屬）和銅綠假單胞菌。 常見病毒單純皰疹病毒（hsv）呼吸道合胞病毒（rsv）副流感病毒和流感病毒a和b。 后期念珠菌屬、曲霉菌和其它絲狀真菌。 靜脈單藥治療（選擇其一）：靜脈單藥治療（選擇其一）： 亞胺培南亞胺培南/西司他?。ㄎ魉舅。?級）級） 美羅培南（美羅培南（1級）級） 哌拉西林哌拉西林

14、/他唑巴坦（他唑巴坦（1級）級） 頭孢吡肟（頭孢吡肟（1級）級） 頭孢他啶（頭孢他啶（2b級）級） nccn中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療nccn中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療靜脈抗生素聯(lián)合治療：靜脈抗生素聯(lián)合治療：k 氨基糖甙類抗假單胞菌青霉素（1級）-內(nèi)酰胺酶抑制劑（1級）k 氨基糖甙類廣譜頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他啶）k 環(huán)丙沙星抗假單胞菌青霉素（1級）k 不推薦常規(guī)使用萬古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素或奎奴普丁/達(dá)福普汀 imipenem monotherapy for fever and neutropenia in c

15、ancer patientsfreifeld ag, walsh t, marshall d, et al. j clin oncol. 1995 jan;13(1):165-76.a randomized, open-label, multicenter comparative study of the efficacy and safety of piperacillin-tazobactam and cefepime for the empirical treatment of febrile neutropenic episodes in patients with hematolog

16、ic malignancies clin infect dis. 2006 aug 15;43(4):447-59. epub 2006 jul 10.clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient.am j med. 1996 jun 24;100(6a):83s-89s 2010 idsa指南指南碳青酶烯類碳青酶烯類( (泰能、美平）泰能、美平）頭孢他啶頭孢他啶馬斯平馬斯平特治星特治

17、星? ?氨基糖甙類氨基糖甙類 + +碳青酶烯類碳青酶烯類( (泰能、美平）泰能、美平）頭孢他啶頭孢他啶馬斯平馬斯平特治星特治星? ? 萬古霉素萬古霉素 + + 氨基糖甙類氨基糖甙類 + +碳青酶烯類碳青酶烯類( (泰能、美平）泰能、美平）頭孢他啶頭孢他啶馬斯平馬斯平特治星特治星? ?抗細(xì)菌藥抗細(xì)菌藥 在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的隨機(jī)試驗(yàn)中，最近的薈萃分析顯示頭孢吡肟增加死亡率。 yahav d,et al. lanct infect dis 2007; 7(5): 338-348 哌拉西林/他唑巴坦可干擾半乳甘露聚糖檢測。 抗細(xì)菌藥抗細(xì)菌藥特殊部位評價(jià)特殊部位評價(jià)特殊部位評價(jià)特殊部位評價(jià)特殊部位評

18、價(jià)特殊部位評價(jià)經(jīng)驗(yàn)性治療后隨訪經(jīng)驗(yàn)性治療后隨訪u 特定部位檢查u 實(shí)驗(yàn)室檢測和培養(yǎng)： 復(fù)查血培養(yǎng)，記錄細(xì)菌血癥真菌血癥清除情況u 評價(jià)治療反應(yīng)和藥物毒性：發(fā)熱趨勢感染的癥狀和體征u 評價(jià)藥物毒性包括重要器官毒性（lft和腎功能檢測，至少每周2次）3-53-5天內(nèi)評價(jià)對經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng)天內(nèi)評價(jià)對經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng)有反應(yīng)有反應(yīng)發(fā)熱趨勢下降感染的癥狀和體征穩(wěn)定或改善病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定不改變初期經(jīng)驗(yàn)治療方案如果初期治療中已用萬古霉素，繼續(xù)治療療程初期抗生素至少用至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)500/mcl并繼續(xù)增加時(shí)感染部位及病原菌治療持續(xù)時(shí)間皮膚/軟組織7-14天血源感染（無并發(fā)癥）革蘭氏陰性菌10-14天革蘭氏陽性菌

19、7-14天金葡菌第一次血培養(yǎng)陰性后 2周酵母菌第一次血培養(yǎng)陰性后2周感染治療持續(xù)時(shí)間建議感染治療持續(xù)時(shí)間建議注：對具體病人而言可能需要修改。 感染治療持續(xù)時(shí)間建議（續(xù)）感染治療持續(xù)時(shí)間建議（續(xù)）感染部位及病原菌治療持續(xù)時(shí)間鼻竇炎14-21天細(xì)菌性肺炎10-21天真菌念珠菌血培養(yǎng)第一次陰性后最少2周霉菌（如曲霉菌）最少12周注：下列情況考慮拔除導(dǎo)管念珠菌，金葡菌，銅綠假單胞菌，棒狀桿菌，不動(dòng)桿菌和黃桿菌屬3-53-5天內(nèi)評價(jià)對經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng)天內(nèi)評價(jià)對經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)持續(xù)或間歇性發(fā)熱感染的癥狀和體征無改善血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定血培養(yǎng)持續(xù)陽性穩(wěn)定繼續(xù)目前的抗生素治療：不必要單純以中性粒細(xì)胞減少性

20、發(fā)熱為基礎(chǔ)來調(diào)整抗生素不穩(wěn)定廣譜覆蓋包括厭氧菌耐藥g-桿菌和耐藥g+菌考慮加g-csf或gm-csf（2b級）確保覆蓋念珠菌咨詢感染科專家 經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療4天仍發(fā)熱者，考慮具有抗霉菌活性的抗真菌治療。 對威脅生命的難治性細(xì)菌或真菌感染，考慮粒細(xì)胞輸注（2b級） 治療持續(xù)時(shí)間依賴于臨床過程中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況藥物毒性及感染科專家的意見3-53-5天內(nèi)評價(jià)對經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng)天內(nèi)評價(jià)對經(jīng)驗(yàn)治療的反應(yīng)抗真菌藥抗真菌藥抗真菌藥抗真菌藥抗真菌藥抗真菌藥治療有反應(yīng)的病人不明原因發(fā)熱的處理治療有反應(yīng)的病人不明原因發(fā)熱的處理中性粒細(xì)胞500/mcl中性粒細(xì)胞500/mcl停止治療繼續(xù)目前方案直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)或改為口服抗生素直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)（環(huán)丙沙星500mg q8h阿莫西林/克拉維酸鉀500mg q8h）或如果病人保持穩(wěn)定，考慮7-14天后停止抗生素（2b級）正確使用萬古霉素和其它抗正確使用萬古霉素和其它抗g+g+藥物藥物萬古霉素不應(yīng)在發(fā)熱和中性粒